DK2121687T3 - Tricykliske aminderivater som proteintyrosinkinaseinhibitorer - Google Patents

Claims (15)

1. Forbindelse med formlen (I):

(I) hvor Xi er carbon; X2 og X3 hver uafhængigt er udvalgt fra carbon eller nitrogen, således at mindst én af X1-X3 repræsenterer nitrogen; X4 repræsenterer CR3 eller nitrogen; X5 repræsenterer CR6, nitrogen eller C=0; under forudsætning af, at ikke mere end tre af X1-X5 repræsenterer nitrogen; repræsenterer en enkelt eller dobbelt binding, således at mindst én binding inden for det 5-leddede ringsystem er en dobbelt binding; R3 repræsenterer hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, Ci-e-alkoxy, C3-6-cycloalkyl, C3-6-cycloalkenyl, cyan, haloCi-6-alkyl, haloCi-6-alkoxy eller =0; A repræsenterer en phenyl- eller pyridinylgruppe, der eventuelt kan være substitueret af én eller flere (f.eks. 1, 2 eller 3) Ra-grupper; B repræsenterer en -V-carbocyklisk gruppe eller en -W-heterocyclylgruppe, hvor de carbocykliske og heterocyklylgruppeme eventuelt kan være substitueret af én eller flere (f.eks. 1, 2 eller 3) Ra-grupper; R2 repræsenterer en aryl- eller heterocyclylgruppe, hvor aryl- og heterocyclylgruppeme eventuelt kan være substitueret af én eller flere Rb-grupper; R6 repræsenterer halogen, hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, -C=N, C3-8-cycloalkyl, C3-8-cycloalkenyl, -NHS02RW, -CH=N-ORw, en aryl eller heterocyclylgruppe hvor C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, aryl- og heterocyclylgruppeme eventuelt kan være substitueret af én eller flere Rb-grupper; Re, Rf og Rw uafhængigt repræsenterer hydrogen eller Ci-6-alkyl; Ra repræsenterer halogen, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-cycloalkyl, C3-8-cycloalkenyl, -0RX, -(CH2)n-0-Ci-6-alkyl, -0-(CH2)n-0Rx, haloCi-6-alkyl, haloCi.e-alkoxy, Ci-6-alkanol, =0, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -S02-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)S- NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxS02-Ry, -(CH2)s-NH-S02-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)S-NRxC02Ry, -0-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-0Rz eller -(CH2)s-S02NRxRy-grupper; Rx, Ry og Rz uafhængigt repræsenterer hydrogen, Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2-6-alkynyl, Ci-6-alkanol, hydroxy, Ci-6-alkoxy, haloCi-6-alkyl, -CO-(CH2)n-Ci-6-alkoxy, C3-8-cycloalkyl eller C3-8-cycloalkenyl; R1 og Rb uafhængigt repræsenterer en Ra-gruppe eller en -Y-carbocyclyl eller -Z- heterocyclylgruppe, hvor carbocyclyl- og heterocyclylgruppeme eventuelt kan være substitueret af én eller flere (f.eks. 1,2 eller 3) Ra-grupper; V og W uafhængigt repræsenterer en binding eller en -(CReRf)n-gruppe; Y og Z uafhængigt repræsenterer en binding, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NRx-(CH2)n-, -(CH2)n-NRX-, -CONRx-, -NRxCO-, -S02NRx-, -NRxS02-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy- -0-(CH2)s-, -(CH2)s-0-, - S-, -SO- eller -(CH2)s-S02-; n repræsenterer et heltal fra 1 -4; s og t uafhængigt repræsenterer et heltal fra 0-4; q repræsenterer et heltal fra 0-2; eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller solvat deraf.

2. Forbindelse som defineret ifølge krav 1, hvor xi er carbon; X2 og X3 hver uafhængigt er udvalgt fra carbon eller nitrogen, således at mindst én af X1-X3 repræsenterer nitrogen; X4 repræsenterer CR3 eller nitrogen; X5 repræsenterer CH eller C=0; under forudsætning af, at ikke mere end tre af X1-X5 repræsenterer nitrogen; repræsenterer en enkelt eller dobbelt binding; R3 repræsenterer hydrogen eller =0; A repræsenterer en phenyl- eller pyridinylgruppe, der eventuelt kan være substitueret af én eller flere (f.eks. 1, 2 eller 3) Ra-grupper; B repræsenterer en aromatisk eller ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe; R2 repræsenterer en aryl- eller heterocyclylgruppe eventuelt substitueret af én eller flere Rb-grupper; Ra repræsenterer halogen, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-8-cycloalkyl, C3-8-cycloalkenyl, -ORx, -0-(CH2)n-0Rx, haloCi-6-alkyl, haloCi-6-alkoxy, Ci-6-alkanol, =0, =S, nitro, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -S02-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxS02-Ry, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxC02Ry, -0-(CH2)s-CRxRy-(CH2)r0Rz eller -(CH2)S-S02NRxRy-grupper; Rx, Ry og Rz uafhængigt repræsenterer hydrogen, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, Ci-6-alkanol, hydroxy, Ci-6-alkoxy, haloCi-6-alkyl, -CO-(CH2)n-Ci-6-alkoxy, C3-8-cycloalkyl eller C3-g-cycloalkenyl; R1 og Rb uafhængigt repræsenterer en Ra-gruppe eller en -Y-aryl eller -Z-heterocyclylgruppe, hvor aryl-og heterocyclylgruppeme eventuelt kan være substitueret af én eller flere (f.eks. 1, 2 eller 3) Ra- grupper; Y og Z uafhængigt repræsenterer en binding, -CO-, -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -0-(CH2)s- eller -NH-(CH2)„-; n uafhængigt repræsenterer et heltal fra 1-4; s og t uafhængigt repræsenterer et heltal fra 0-4; q repræsenterer et heltal fra 0-2; aryl repræsenterer en carbocyklisk ring; heterocyclyl repræsenterer en heterocyklisk ring.

3. Forbindelse som defineret ifølge krav 1 eller krav 2, hvor A repræsenterer en phenylgruppe eventuelt substitueret af én eller flere Ra-grupper.

4. Forbindelse som defineret ifølge et hvilket som helst af kravene 1 eller 3, hvor B repræsenterer en -W-heterocyclylgruppe, hvor heterocyclylgruppen er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyclylgruppe.

5. Forbindelse som defineret ifølge krav 4, hvor W repræsenterer en binding.

6. Forbindelse som defineret ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor q repræsenterer 0.

7. Forbindelse som defineret ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor R2 repræsenterer en 5-leddet heterocyclylgruppe eventuelt substitueret af én eller flere Ra-grupper.

8. Forbindelse som defineret ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, hvor R2 repræsenterer phenyl eventuelt substitueret af et halogen, -(CRxRy)s-COORz eller -Z-heterocyclylgruppe, hvor heterocyclylgruppen eventuelt kan være substitueret af én eller flere Ra-grupper udvalgt fra Ci-6-alkyl eller -(CRxRy)s-COORz-grupper eller, hvor R2repræsenterer morpholinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, piperidinyl, benzodioxolyl eller pyrimidinyl eventuelt substitueret af én eller flere Rb-grupper udvalgt fra Ci-6-alkyl, -(CH2)s-NRxRy, -CORx, -(CRxRy)s-COORz eller -S02-Rx.

9. Forbindelse som defineret ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, hvor R2 repræsenterer en phenylgruppe eventuelt substitueret af én eller flere Rb grupper udvalgt fra halogen, Ci-6-alkanol, -(CH2)s-NRxRy, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy eller -(CH2)s-NRxS02-Ry eller hvor R2 repræsenterer morpholinyl, piperazinyl, pyridyl, thienyl, pyrazinyl, benzothienyl, furanyl eller pyrimidinyl eventuelt substitueret af én eller flere =0, Ci-6-alkyl, -(CH2)s-NRxRy, -ORx, -CORx eller Ci_ 6-alkanolgrupper.

10. Forbindelse som defineret i et hvilket som helst af de foregående krav, hvor X1-X5 er som defineret af de følgende ringsystemer:

11. Forbindelse som defineret ifølge krav 1, hvor forbindelsen er en forbindelse

med formlen (Id), hvor r repræsenterer et heltal lfa 0 til 3.

12. Forbindelse som defineret ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, der er en forbindelse udvalgt fra {3-[7-(4-Fluor-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}-pyrazin-2- yl-amin (Eksempel 1), {3-[7-(3-Morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}- [1,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 2), (5-Methyl-[l,3,4]thiadiazol-2-yl)-{3-[7-(3-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-imidazo[l,2- a]pyridin-3-yl]-phenyl}-amin (Eksempel 3), (3-{7-[4-(4-Methyl-piperazin-l-ylmethyl)-phenyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}- phenyl)-(3H-[l,2,3]triazol-4-yl)-aminformiatsalt (Eksempel 4), {3-[7-(4-Fluor-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}-phenyl-aminformiatsalt (Eksempel 5), {3-[7-(4-Fluor-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}-pyridin-4-yl-aminformiatsalt (Eksempel 6), {3-[7-(4-Fluor-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}-[l,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 7), {3-[7-(3-Morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}-phenyl-amin (Eksempel 8), (3 - { 7- [3 -(4-Methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-phenyl] -imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl} - pheny 1)- [1.3.4] thiadiazol-2-yl-aminfonniatsalt (Eksempel 9), {3-[6-(4-Fhior-phenyl)-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl}-[l,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 10), 5-{3-[3-([l,3,4]Thiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-6-yl}-pyridin- 2-ylaminhydrochloridsalt (Eksempel 11), {3-[6-(4-Fluor-phenyl)-pyrazol[l,5-a]pyridin-3-yl]-phenyl}-[l,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 12), {3-[3-(3-Benzylamino-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl]-phenyl}-eddikesyre (Eksempel 13), {3-[7-(l-Methyl-lH-pyrazol-4-yl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}- [1.3.4] thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 14), [3-(6-Pyrimidin-4-yl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-3-yl)-phenyl]-[l,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 15), {3-[6-(l-Methyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-3-yl]-phenyl}- [1.3.4] thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 16), [3-(6-Pyridin-4-yl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-3-yl)-phenyl]-[l,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 17), [3-(6-Pyrazin-2-yl-pyrazol[l,5-a]pyrimidin-3-yl)-plienyl]-[l,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 18), [3-(7-Morpholin-4-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-phenyl]-[l,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 19), [3-(7-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-phenyl]-[l,3,4]thiadiazol-2-yl-aminformiat (Eksempel 20), {3-[7-(4-Ethanesulfbnyl-piperazin-l-yl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}- [1.3.4] thiadiazol-2-yl-aminhydrochlorid (Eksempel 21), Morpholin-4-yl-(3-{3-[3-([l,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-imidazo[l,2-a]pyridin- 7-yl}-phenyl)-methanonhydrochlorid (Eksempel 22), [3-(7-Piperidin-l-yl-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-phenyl]-[l,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 24), {5-[6-(4-Fluor-phenyl)-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-3-yl]-pyridiii-3-yl} -[1,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 25), N-Methyl-2-(3-{3-[3-([l,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7- yl}-phenyl)-acetamidhydrochlorid (Eksempel 26), N*3*- {3-[7-(4-Fluor-phenyl)-imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl} -1 H-[l ,2,4]triazol-3,5-diamin (Eksempel 27), 4-(3-{3-[3-([l,3,4]Thiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl}-benzyl)- piperazin-2-on-formiat (Eksempel 28), {3-[7-(4-Fluor-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}-[l,3,4]oxadiazol-2-yl-amin (Eksempel 29), N-Methyl-3-{3-[3-([l,3,4]thiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl}-benzamidhydrochlorid (Eksempel 30), {2-[6-(4-Fluor-phenyl)-pyrazol[l ,5-a]pyrimidin-3-yl]-pyridin-4-yl} -[1,3,4]thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 31), {3-[7-(3 -Amino-phenyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-3 -yl] -phenyl} -[1,3,4]thiadiazol-2-yl- aminhydrochlorid (Eksempel 32), (3-{7-[2-(Tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridin-4-yl]-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl}- phenyl)- [1.3.4] thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 33), {3-[7-(4-Fluor-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}-(l-methyl-lH-imidazol- 2-yl)-aminhydrochlorid (Eksempel 34), (3-{3-[3-([l,3,4]Thiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl}-phenyl)-methanol (Eksempel 35), 4- {3-[3-([l,3,4]Thiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl}- piperazin-1-carboxylsyreethylester (Eksempel 36), 5- {3-[3-([l,3,4]Thiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl}-pyridin-2-ylaminhydrochlorid (Eksempel 37), l-(4-{3-[3-([l,3,4]Thiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl}- piperazin-l-yl)-ethanon (Eksempel 38), {3-[7-(4-Fluor-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}-[l,2,4]thiadiazol-5-yl-amin (Eksempel 39), N-(3-{3-[3-([l,3,4]rniiadiazol-2-ylamino)-phenyl]-imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl}- benzyl)-methansulfonamid (Eksempel 40), Benzyl-{3-[7-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}-amin (Eksempel 42), {3-[7-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)-imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]-phenyl}- [1.3.4] thiadiazol-2-yl-amin (Eksempel 43).

13. Farmaceutisk sammensætning, der omfatter en forbindelse med formlen (I) som defineret ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 12.

14. Forbindelse som defineret ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 12 til terapeutisk anvendelse.

15. Anvendelse af en forbindelse som defineret ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 12 til fremstilling af et medikament til forebyggende behandling og/eller behandling af cancer.