DK2097096T3

DK2097096T3 - Modificerede koagulationsfaktorer med forlænget in vivo halveringstid

Info

Publication number: DK2097096T3
Application number: DK07857067.8T
Authority: DK
Inventors: Stefan Schulte; Thomas Weimer; Hubert Metzner
Original assignee: Csl Behring Gmbh
Priority date: 2006-12-22
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2017-09-11
Also published as: EP1935430A1; ES2637996T3

Claims

PATENTKRAY

1. Modificeret koagulationsfaktor, der ved en indre region mellem den N-terminale aminosyre og den C-terminale aminosyre i det primære translati-onspolypeptid i koagulationsfaktoren har en insertion af et halveringstidsforøgende polypeptid (HLEP), hvor koagulationsfaktoren er FVIII, og hvor inser-tionen af HLEP’et er inden for B-domænet af FVIII, og hvor HLEP’et er udvalgt blandt gruppen bestående af albuminfamiiieproteiner albumin, afamin, aifa-fetoprotein og vitamin D-bindingsprotein og dele af en immunoglobulin-konstant region af immunglobuliner.
2. Modificeret koagulationsfaktor ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den modificerede koagulationsfaktor har en forlænget funktionel halveringstid sammenlignet med den funktionelle halveringstid af koagulationsfaktoren manglende nævnte insertion,
3. Modificeret koagulationsfaktor ifølge krav 1 eller krav 2, kendetegnet ved, at den modificerede koagulationsfaktor har en forlænget halveringstid af koagulationsfaktorantigenet sammenlignet med halveringstiden for koagulationsfaktorantigenet manglende nævnte insertion.
4. Modificerede koagulationsfaktor ifølge krav 1 og 2, som har en funktionel halveringstid forøget med mindst 25% sammenlignet med den funktionelle halveringstid af nævnte koagulationsfaktor manglende nævnte insertion af et HLEP.
5. Modificerede koagulationsfaktor ifølge krav 3, som har en halveringstid af koagulationsfaktorantigenet forsøget med mindst 25% sammenlignet med den funktionelle halveringstid af nævnte koagulationsfaktor manglende insertion af et HLEP.
6. Modificeret koagulationsfaktor ifølge krav 1 til 5, hvor koagulationsfaktoren separeres fra HLEP’et under endogen aktivering in vivo ved proteolytisk spalt- ning.
7. Modificeret koagulationsfaktor ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den modificerede koagulationsfaktor har et forbedret in vivo-genvinding sammenlignet med in vivo-genvindingen af nævnte koagulationsfaktor manglende nævnte insertion.
8. Modificeret koagulationsfaktor ifølge krav 7, som har en in vivo-genvinding af koagulationsfaktoren forøget med mindst 10% sammenlignet med in vivo-genvinding af koagulationsfaktoren manglende nævnte insertion af et HLEP.
9. Modificeret koagulationsfaktor ifølge krav 1 til 8, som har forøget stabilitet i serumfrie dyrkningsmedier og/eller i animalsk proteinfrie dyrkningsmedier, sammenlignet med koagulationsfaktoren manglende nævnte insertion.
10. Modificeret koagulationsfaktor ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor mere end 75% af B-domænet er slettet eller erstattet af iinkerpepti-der.
11. Modificeret koaguiationsfaktor ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, som har mindst 10% af den biologiske aktivitet af koagulationsfaktoren manglende nævnte insertion.
12. Modificeret koagulationsfaktor ifølge krav 11, hvor det halveringstidsforøgende polypeptid er albumin eller et fragment deraf.
13. Modificeret koagulationsfaktor ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor B-domænet er blevet erstattet delvist eller fuldstændigt med humant albumin.
14. Polynukleotid eller en gruppe af polynukleotider, kodende for en modificeret koagulationsfaktor ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 13.
15. Plasmid eller vektor omfattende polynukleotidet ifølge krav 14, eiler en gruppe af plasmider eller vektorer, hvor nævnte gruppe omfattende gruppen af polynukleotider ifølge krav 14.
16. Plasmidet eiler vektoren eller gruppen af plasmider eller vektorer ifølge krav 15, hvor nævnte piasmidet(er) eller vektor(er) er (en) ekspressionsvek- tor(er).
17. Vektor eller gruppe af vektorer ifølge krav 16, der er (a) overføringsvek-tor(er) til anvendelse i human genterapi.
18. Værtscelle omfattende et polynukleotid eller en gruppe af polynukleotider ifølge krav 14 eller et plasmid eller en vektor eller en gruppe af plasmider eller vektorer ifølge et hvilket som helst af kravene 15 til 17.
19. Fremgangsmåde til fremstilling af en modificeret koagulationsfaktor omfattende: (a) dyrkning af værtsceller ifølge krav 18 under betingelser sådan at den modificerede koaguiationsfaktor udtrykkes; og (b) eventuelt genvinding af den modificerede koagulationsfaktor fra værtcelierne eller fra dyrkningsmediet.
20. Farmaceutisk sammensætning omfattende en modificeret koagulationsfaktor ifølge et hvilket som helst af kravene 1 ti! 13, et polynukleotid eller en gruppe af polynukleotider ifølge krav 14, eller et plasmid eller en vektor eller en gruppe af plasmider eller vektorer ifølge et hvilket som helst af kravene 15 til 17.
21. Anvendelse af en modificeret koagulationsfaktor ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 13, et polynukleotid eller en gruppe af polynukleotider ifølge krav 14, eller et plasmid eller en vektor eller en gruppe af plasmider eller vektorer ifølge et hvilket som helst af kravene 15 til 17, eller af en værtscelle ifølge krav 18 til fremstilling af et medikament til behandling eller forebyggelse af en blodkoaguiationsforstyrrelse.
22. Anvendelse ifølge krav 21, hvor blødkoagulationsforstyrrelsen er hæmofiii A.
23. Anvendelse ifølge krav 21 eller 22, hvor behandlingen omfatter human genterapi.
24. Fremgangsmåde til fremstilling af et modificeret FVIII med forøget funktionel halveringstid, omfattende indsættelse af et halveringstidsforøgende po-lypeptid inden for B-domænet af aminosyresekvensen af nævnte FVIII, hvor HLEP’et er udvalgt blandt gruppen bestående af albuminfamilieproteiner albumin, afamin, alfa-fetoprotein og vitamin D-bindingsproteinet, og dele af en immunoglobulin-konstant region af immunglobuliner.
25. Fremgangsmåde til forøgelse af den funktionelle halveringstid for FVIII, omfattende indsættelse af et halveringstidsforøgende polypeptid inden for B-domænet af nævnte FVIII, hvor HLEP’et er udvalgt blandt gruppen bestående af albuminfamilieproteiner albumin, afamin, alfa-fetoprotein og vitamin D-bindingsproteinet, og dele af en immunoglobulin-konstant region af immunglobuliner.
26. Fremgangsmåde til forøgelse af stabiliteten i serum- og animalsk proteinfrie dyrkningsmedier af FVIII, omfattende indsættelse af et halveringstidsforøgende polypeptid inden for B-domænet af aminosyresekvensen af FVIII, hvor HLEP er udvalgt blandt gruppen bestående af albuminfamilieproteiner albumin, afamin, alfa-fetoprotein og vitamin D-bindingsproteinet og dele af et immunoglobulin-konstant område af immunoglobuliner.
27. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 24 til 26, som omfatter erstatning af B-domænet af FVIII eller en del deraf med det halveringstidsforøgende polypeptid.