DK175808B1 - Ifosfamide mesna lyophilisate and process for its preparation - Google Patents
Ifosfamide mesna lyophilisate and process for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- DK175808B1 DK175808B1 DK129689A DK129689A DK175808B1 DK 175808 B1 DK175808 B1 DK 175808B1 DK 129689 A DK129689 A DK 129689A DK 129689 A DK129689 A DK 129689A DK 175808 B1 DK175808 B1 DK 175808B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ifosfamide
- mesna
- weight
- solution
- hexitol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 175808 B1 i i ! Det kemiske navn for det aktive ifosfamid er 3-(2-chlorethyl)-2-(chlorethylamino)-tetrahydro-2H-l, 3,2-oxazaphosphorin-2-oxid 5 I 2 2DK 175808 B1 i i! The chemical name for the active ifosfamide is 3- (2-chloroethyl) -2- (chloroethylamino) -tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide 5 I 2 2
Cl-ch2-ch2-nh n— —ch2 J \/ \ P ch2 /\ / o o-ch2 10 Ifosfamid hører ligesom cyclophosphamid til den kemiske gruppe af oxazaphosphoriner og anvendes terapeutisk til behandling af tumorsygdomme.If-phosphamide, like cyclophosphamide, belongs to the chemical group of oxazaphosphorins and is used therapeutically for the treatment of tumor diseases.
Det kemiske navn for uroprotektoren mesna er natrium-2-mercaptoethansulfonat 15The chemical name for the uroprotector mesna is sodium 2-mercaptoethanesulfonate 15
Na+{HS-CH2-CH2-S03}"Na + {HS-CH2-CH2-S03} "
Mesna beskytter f.eks. de urinudledende organer ved behandling af tumorsygdomme med ifosfamid, hvor 20 denne urobeskyttende virkning af mesna især ved samtidig og synkron indgivning er givet sammen med ifosfamid .Mesna protects e.g. the urine-releasing organs in the treatment of tumor diseases with ifosfamide, where this non-protective effect of the mesna, especially in concomitant and synchronous administration, is given together with ifosfamide.
Ifosfamid er et hvidt, krystallinsk pulver med et 0 smeltepunkt på 48-51 C med stærke hygroskopiske egen-25 skaber. Allerede før smeltepunktet begynder ifosfamid at sintre; det må derfor opbevares ved de lavest mulige temperaturer (stuetemperatur og derunder). Desuden skal kontakt med luftens fugtighed helst undgås.Ifosfamide is a white crystalline powder having a melting point of 48-51 ° C with strong hygroscopic properties. Even before the melting point, ifosfamide begins to sinter; it must therefore be stored at the lowest possible temperatures (room temperature and below). In addition, contact with the humidity of the air should preferably be avoided.
Ifosfamid opløses til ca. 10 vægt% i vand, men 30 er kun begrænset holdbar i vandig opløsning (maksimalt 0 0 3-4 timer ved 20-22 C eller 36 timer ved 4-6 C).Ifosfamide dissolves to approx. 10% by weight in water, but 30 is only limited durable in aqueous solution (maximum 0 0 3-4 hours at 20-22 C or 36 hours at 4-6 C).
Ifosfamid administreres udelukkende parenteralt. Injektionsflaskerne indeholder 200 til 5000 mg ifosamid i form af et sterilt krystallisat, der før anvendelse 35 opløses i vand til injektionsformål, således at en 4%’s koncentration ikke overskrides. Denne opløsning er eg-Ifosfamide is administered exclusively parenterally. The vials contain 200 to 5000 mg of ifosamide in the form of a sterile crystalline solution which, before use, is dissolved in water for injection, so that a 4% concentration is not exceeded. This solution is suitable
DK 175808 B1 IDK 175808 B1 I
net til intravenøs injektion. Til intravenøs korttids-net for intravenous injection. For intravenous short-term
infusion opløses ifosfamidopløsningen i 500 ml Ringer- Hinfusion, dissolve the ifosfamide solution in 500 ml of Ringer-H
opløsning eller tilsvarende infusionsvæsker. Infusions- Hsolution or similar infusion solutions. Infusion H
tiden andrager ca. 30 minutter, eventuelt 1-2 timer. Htime is approx. 30 minutes, possibly 1-2 hours. H
5 Ved 24-timers-infusion opløses ifosamidopløsningen H5 In 24-hour infusion, the ifosamide solution H is dissolved
f.eks. i ialt 3 liter 5% dextrose-kogsaltsopløsning. Heg. in a total of 3 liters of 5% dextrose boiling salt solution. H
Ifosfamid giver mange problemer ved fremstillin- HIfosfamide causes many problems in manufacturing H
gen og forarbejdningen. Ved fremstillingen af det ste- Hgene and processing. In the manufacture of the ste H
rilt krystalliserede ifosfamid fremkommer et produkt Hrilt crystallized ifosfamide, product H appears
10 med vekslende fysisk beskaffenhed. På grund af de for- H10 with varying physical characteristics. Because of the for- H
skellige flydeegenskaber nedsættes i høj grad dose- Hdifferent flow properties are greatly reduced dose- H
ringsnøj agtigheden ved påfyldning. Hring accuracy in filling. H
Forarbejdningen af ifosfamid vanskeliggøres yder- HThe processing of ifosfamide is extremely difficult- H
ligere på grund af dets hygroskopicitet og lave smelte- Heven more because of its hygroscopicity and low melting- H
15 punkt. Ved længere tids opbevaring sinter sterilkry- H15 point. For prolonged storage, sterile creep sinks- H
stallisatet og opløsningshastigheden mindskes. Med be-the stall and dissolution rate decrease. By means of
gyndende sintring af ifosfamid aftager også klaropløse- Hadvancing sintering of ifosfamide also decreases clear-solution H
ligheden og opløsningens pH-værdi ved samtidig gulfarv- Hthe similarity and the pH of the solution at the same yellow color H
ning; en terapeutisk anvendelse er dernæst generelt ik- Hup; Therapeutic use is then generally non-H
20 ke mere mulig. H20 more. H
Mesna er ligeledes et stof, der kun er stabilt HMesna is also a substance that is only stable H
og holdbart under særlige betingelser. Hand durable under special conditions. H
En kombinationsmulighed af ifosfamid og mesna, HA combination option of ifosfamide and mesna, H
hvilket er en stor fordel, hvad angår oplagring og Hwhich is a major advantage in terms of storage and H
25 praktisk håndtering, har hidtil ikke eksisteret. H25 practical handling, so far has not existed. H
Det er ved den foreliggende opfindelse tilsig- HIn the present invention it is intended to be H
tet at tilvejebringe ifosfamid og mesna i en form med Hto provide ifosfamide and mesna in a form with H
forbedrede egenskaber, såsom forbedret farmaceutisk Himproved properties such as improved pharmaceutical H
kvalitet, doseringsevne og opløseligehed, hvilken form Hquality, dosage ability and solubility, which form H
30 er letterede at anvende og som især er egnet til frem- I30 are easier to use and which are particularly suitable for use
stilling af injicerbare opløsninger. Hposition of injectable solutions. H
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil , HIt has now surprisingly been found that so far, H
kendte ulemper og besværligheder ved håndtering og op- Hknown disadvantages and difficulties in handling and up- H
lagring af ifosfamid og mesna kan overvindes ved anven- Hstorage of ifosfamide and mesna can be overcome by using H
35 delse af et bestemt ifosfamid-mesna-lyofilisat. Det er HFormation of a particular ifosfamide mesna lyophilisate. It is h
især overraskende, at det omhandlede lyofilisat udviser Hespecially surprising that the lyophilisate in question exhibits H
HH
DK 175808 B1 3 større termostabilitet af ifosfamid end de hidtil benyttede ifosfamid-tørpåfyldninger.DK 175808 B1 3 has greater thermostability of ifosfamide than the previously used ifosfamide dry fillings.
Tørpåfyldninger af ifosfamid mørkner ved 40 C allerede efter en opbevaringstid på 1 måned; efter 2 5 måneder er indholdet i flasken sintret og gulfarvet.Dry refills of ifosfamide darken at 40 C already after a storage period of 1 month; after 2 months the contents of the bottle are sintered and yellow in color.
Ved en opbevaringstemperatur på 55 C er det tørre, påfyldte ifosfamid allerede smeltet indenfor 4 dage.At a storage temperature of 55 ° C, the dry, filled ifosfamide has already melted within 4 days.
I modsætning hertil konstateres der for det ifølge opfindelsen fremstillede lyofilisat under oven-10 nævnte opbevaringsbetingelser ingen tydelig farvning eller ændring i ifosfamids konsistens. Der viser sig ligeledes ingen forandring hos mesna.In contrast, for the lyophilisate prepared according to the invention, under the above storage conditions, no clear staining or change in the consistency of ifosfamide is found. There is also no change in mesna.
Opløselighastigheden af ifosfamid-mesna-lyofili-satet i forhold til ifosfamid-tørpåfyldning er tydelig 15 øget. Medens lyofilisatet straks opløses ved tilsætning af opløsningsmiddel uafhængig af opbevaringstiden, må injektionsflasker med tørpåfyldning rystes kraftigt efter tilsætning af opløsningsmidlet i et H til 3 minutter. Hvis opløsningen ikke straks er fuldstændig, 20 og dette er tilfældet ved længere tids opbevaring af injektionsflaskerne, er det endog nødvendigt at lade opløsningen henstå nogle minutter. Anvendelsen af præparatet i klinikken vanskeliggøres derved.The solubility rate of the ifosfamide mesna-lyophilia set relative to ifosfamide dry refill is clearly increased. While the lyophilisate is immediately dissolved by solvent addition regardless of storage time, vials of dry filling must be shaken vigorously after addition of the solvent for one to three minutes. If the solution is not immediately complete, and this is the case for prolonged storage of the vials, it is even necessary to leave the solution for a few minutes. The use of the preparation in the clinic is thereby made more difficult.
Ifosfamid-mesna-lyofilisat udviser i modsætning 25 til sterilkrystallisatet også ved oplagring på flere år stadig optimale opløsningsegenskaber. Ifosfamid-tørpåfyldningen (det hedder det rene ifosfamid-krystallisat) er yderligere i forhelt ti lyofilisatet meget følsom overfor luftens fugtighed. Således smelter ifosfamid-30 tørpåfyldningen allerede ved en relativ luftfugtighed på mindre end 75%, medens lyofilisatet selv ved 100%'s relativ luftfugtighed ganske vist bliver fugtigt, men bevarer sin ydre form.Ifosfamide-mesna-lyophilisate, in contrast to the sterile crystallate, even with storage for several years, still exhibits optimal dissolution properties. In addition, the ifosfamide dry charge (called the pure ifosfamide crystallate) is extremely sensitive to the humidity of the air. Thus, ifosfamide-dry filling already melts at a relative humidity of less than 75%, while the lyophilizate, even at 100% relative humidity, becomes moist but retains its outer shape.
Ved påfyldning af sterilkrystallisatet er faren 35 for en partikulær eller mikrobiel forurening til stede i væsentlig større målestok end ved påfyldning af lyofilisatet.When filling the sterile crystallate, the danger of a particulate or microbial contamination is present on a substantially larger scale than when filling the lyophilisate.
I DK 175808 B1 II DK 175808 B1 I
I II I
Ved fremstilling af ifosfamid-mesna-lyofilisatetIn preparing the ifosfamide mesna lyophilisate
I sker sterilfiltreringen af opløsningen derimod først IIn contrast, the sterile filtration of the solution occurs first
I umiddelbart før påfyldning i injektionsflasker. Herved IImmediately before filling into vials. Hereby I
opnås en større mikrobiologisk sikkerhed i modsætning Igreater microbiological safety is achieved in contrast I
I 5 til påfyldning af sterilkrystallisatet. Også partikulæ- II 5 for filling the sterile crystallate. Also particulate- I
re forureringer, der hos tørpåfyldningen af og til gi-re impurities which, in the dry filling, sometimes
I ver anledning til påtale, kan med større sikkerhed und- HWith regard to prosecution, with greater certainty can und- H
I gås ved filtreringen af opløsningen. IYeast by filtration of the solution. IN
I Lyofiliseringen af ifosfamid sammen med mesna IIn Lyophilization of ifosfamide together with mesna I
I 10 fører imidlertid ikke kun til en produktforbedring, men IHowever, in 10 not only leads to a product improvement but I
H er også ved fremstillingen og praktisk anvendelse mere IH is also more I in manufacturing and practical application
I økonomisk end den adskilte fremstilling af sterilkry- IIn economical than the separate manufacture of sterile cryo- I
stallisat og mesna-injektionsopløsning. Istallisate and mesna injection solution. IN
I ydermere udviser den omhandlede kombination også IIn addition, the combination in question also exhibits I
I 15 ved anvendelsen en overraskende bedre virkning end den IIn use, a surprisingly better effect than I
hidtil anerkendte anvendelse af ifosfamid og mesna: Ihitherto recognized use of ifosfamide and mesna:
således sker der f.eks. ved den omhandlede kombination Ithus, e.g. by the present combination I
I ved intravenøs, kontinuerlig infusion (f.eks. med sam- II by intravenous continuous infusion (eg with co- I)
I mensætningen 5,0 g ifosfamid + 2,0 g mesna) en konti- IIn the composition 5.0 g ifosfamide + 2.0 g mesna) a conti- I
I 20 nuerlig urobeskyttelse, og det ved den samtidige kon- IIn 20 current unrest protection, and that by the concurrent con- I
tinuerlige renale eliminering af urotoxiske metabolit- Htinous renal elimination of urotoxic metabolite- H
I ter og mesna. Herved minimeres den uroprotektionsmind- HIn utes and mesna. This minimizes the uroprotection memory H
I skende virkning for en blæreudtømning. Det faste dosis- IIn effect for bladder emptying. The fixed dose I
I forhold mellem ifosfamid og mesna i lyofilisatet hin- IIn relation between ifosfamide and mesna in the lyophilisate, I
I 25 drer ved anvendelse som kontinuerlig, intravenøs infu- IFor use as a continuous intravenous infusion
I sion (f.eks. kontinuerlig infusion af 5 g ifosfamid + IIn sion (eg continuous infusion of 5 g ifosfamide + I)
2 g mesna i løbet af 6 timer eller 10 g ifosfamid + I2 g mesna over 6 hours or 10 g ifosfamide + I
I 4 g mesna i løbet af 24 timer) en utilstrækkelig uro- IIn 4 g mesna over 24 hours) an insufficient turmoil
I protektion, såsom den kan optræde ved gentagne bolus- IIn patronage, as may occur with repeated bolus I
I 30 injektioner af mesna eller ved en for lav infusionsdo- IIn 30 injections of the mesna or by a too low infusion dose
I sis. Anvendelsen af kombinationslyofilisatet som kort-I say. The use of the combination lyophilizate as
I tidsinfusion i løbet af fra 30 minutter til 2 timer i IIn time infusion over 30 minutes to 2 hours in I
I mængder på f.eks. 500 mg til 5 g ifosfamid sammen med IIn quantities of e.g. 500 mg to 5 g ifosfamide together with I
20% af ifosfamidmængden som mesna, garanterer en til- I20% of the amount of ifosfamide as mesna guarantees an additional I
35 strækkelig uroprotektion i de første 4 timer. Foretruk- I35 extensive uroprotection for the first 4 hours. Preferred I
I ne doseringen til anvendelse på mennesker er f.eks.: IFor example, the dosage for human use is: I
5 DK 175808 B1 0,5 g ifosfamid + 0,1 g mesna 1 g ifosfamid + 0,2 g mesna 2 g ifosfamid + 0,4 g mesna 5 g ifosfamid + 1,0 g mesna 5 5 g ifosfamid + 2,0 g mesna ! Det har vist sig, at den omhandlede fremgangsmå de under anvendelse af et hexitol, f.eks. mannitol, giver et forbedret ifosfamid-mesna-lyofilisat. F.eks. opnås ved iblanding af kogsalt, som det er sædvanligt ved 10 tørpåfyldningen af andre oxazaphosphoriner, opnås intet lyofilisat.5 DK 175808 B1 0.5 g ifosfamide + 0.1 g mesna 1 g ifosfamide + 0.2 g mesna 2 g ifosfamide + 0.4 g mesna 5 g ifosfamide + 1.0 g mesna 5 g ifosfamide + 2.0 g mesna! It has been found that the process of the present invention utilizes a hexitol, e.g. mannitol, provides an improved ifosfamide mesna lyophilisate. Eg. obtained by the addition of boiling salt, as is usual in the dry filling of other oxazaphosphorins, no lyophilisate is obtained.
Ifølge opfindelsen frysetørres f.eks. en vandig opløsning, der indeholder 1-13 vægt% ifosfamid og 0,05-13 vægt% mesna, samt som bindemiddel 0,1-17 vægtdele 15 hexitol, beregnet på basis af 1 vægtdel ifosfamid. En vandig opløsning indeholder fortrinsvis 5-12 vægt% ifosfamid og 0,5-12 vægt% mesna, især 8-10 vægt% ifosfamid og 0,8-10 vægt% mesna.According to the invention, e.g. an aqueous solution containing 1-13% by weight ifosfamide and 0.05-13% by weight mesna, as well as as binder 0.1-17 parts by weight of hexitol, calculated on the basis of 1 part by weight ifosfamide. An aqueous solution preferably contains 5-12% by weight ifosfamide and 0.5-12% by weight mesna, especially 8-10% by weight ifosfamide and 0.8-10% by weight mesna.
Man kan også anvende tilsvarende ethanol-vand-20 opløsninger af ifosfamid og mesna i stedet for en ren vandig opløsning (ethanolandelen i en sådan opløsning er op til 45% m/m1; 1 ) definition efter tysk Lægemiddelbog, 9. udg.: % masse i masse), f.eks. 1-20% ethanol. I sådanne tilfælde fjernes ethanolet først mest 25 muligt i vakuum, før resterende is sublimeres. Betingelserne for den først gennemførte ethanolfjernelse erAlternatively, ethanol-water-20 solutions of ifosfamide and mesna can be used instead of a pure aqueous solution (the ethanol content of such a solution is up to 45% m / m1; 1) definition according to German Medicines Book, 9th ed .:% mass in mass), e.g. 1-20% ethanol. In such cases, the ethanol is first removed as much as possible in vacuum before sublimating residual ice. The conditions for the first ethanol removal are
1 0*0 f.eks.: tryk 5-10 mbar, temperatur på -25 C til -5 C1 0 * 0 eg: pressure 5-10 mbar, temperature of -25 C to -5 C
stigende indenfor 10 timer, derefter øges indstillingspladens temperatur til 15 C. Disse betingelser afhænger 30 også mere detaljeret af de forskellige lagtykkelser af det til tørhed fremstillede materiale i injektionsflaskerne og kan varieres tilsvarende.increasing within 10 hours, then the setting plate temperature is increased to 15 C. These conditions also depend more in detail on the different layer thicknesses of the dry-prepared material in the vials and can be varied accordingly.
Mængden af hexitol i denne vandige eller vandig-ethanoliske opløsning udgør sædvanligvis 1-17, for-35 trinsvis 3-12, især 5-9 vægt%. Refererer man til hexi-tolmængden på basis af en vægtdel ifosfamid, er hexi-The amount of hexitol in this aqueous or aqueous ethanolic solution is usually 1-17, preferably 3-12, most preferably 5-9% by weight. When referring to the amount of hexi-tol on the basis of a part by weight ifosfamide,
I DK 175808 B1 II DK 175808 B1 I
I II I
I tolmængden 0,1-17, fortrinsvis 1-2,5. især 0,6-0,8 I vægtdele hexitol pr. 1 vægtdel ifosfamid. På basis afIn the toll amount 0.1-17, preferably 1-2.5. especially 0.6-0.8 in parts by weight of hexitol. 1 part by weight ifosfamide. On the basis of
1 vægtdel mesna udfør hexitolmængden f.eks. 0,1-17, I1 part by weight mesna performs the amount of hexitol e.g. 0.1-17, I
I fortrinsvis 1-6, især 3-4 vægtdele.Preferably 1-6, especially 3-4 parts by weight.
I 5 Som hexitol drejer det sig om: mannitol, gluci- II Like hexitol, these are: mannitol, gluci- I
I tol (sorbitol, såsom D-sorbitol), dulcitol, allitol, II tol (sorbitol, such as D-sorbitol), dulcitol, allitol, I
I altritol (f.eks. D- og L-altritol), iditol (f.eks. D- IIn altritol (eg D- and L-altritol), iditol (eg D-I
I og L-iditol), optiske aktive former heraf (D- eller II and L-iditol), their optically active forms (D- or I
L-former), samt tilsvarende racemater. Især anvendes IL shapes), as well as corresponding racemates. In particular, I
10 mannitol, såsom D-mannitol, L-mannitol, DL-mannitol og I10 mannitol, such as D-mannitol, L-mannitol, DL-mannitol and I
herfra fortrinsvis D-mannitol. Som hexitol kan også be- Ipreferably D-mannitol. As hexitol may also be employed
nyttes blandinger af nævnte hexitoler, f.eks. blandin- Imixtures of said hexitols, e.g. mixed I
I ger af mannitol og sorbitol og/eller dulcitol. HIn yeasts of mannitol and sorbitol and / or dulcitol. H
I Foruden hexitol kan der også tilføres andre, IIn addition to hexitol, others may also be added
I 15 sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer, f.eks. glycin,In conventional pharmaceutical excipients, e.g. glycine,
lactose, polyvinylpyrrolidon, glucose, fructose, albu- Ilactose, polyvinylpyrrolidone, glucose, fructose, elbow
min og tilsvarende bindemidler. Totalmængden af sådanne I stoffer i opløsningen, der er egnet til frysetørring, udgør f.eks. 0-16,8 vægtdele, beregnet på basis af - 20 1 vægtdel ifosfamid eller mesna. I det færdige lyofili-min and corresponding binders. The total amount of such I substances in the solution suitable for freeze drying, e.g. 0-16.8 parts by weight, calculated on the basis of - 20 1 parts by weight ifosfamide or mesna. In the completed lyophilia-
sat kan totalmængden af sådanne hjælpestoffer udgøre op Iset, the total amount of such excipients may be up to I
I til 16,8 vægtdele, beregnet på basis af 1 vægtdel he- II to 16.8 parts by weight calculated on the basis of 1 part by weight
I xitol. Mængden af sådanne hjælpemidler indrettes efter HIn xitol. The amount of such aids is arranged according to H
den forhåndenværende mængde hexitol og således, at to- Hthe available amount of hexitol and so that two- H
I 25 talmængden af hexitol og andre hjælpestoffer i det fær- IIn the number of hexitol and other excipients therein
I dige lyofilisat maksimalt ikke udgør mere en 17 vægtde- HIn lye lyophilizate, the maximum does not exceed 17 weight- H
I le, beregnet på basis af 1 del ifosfamid eller mesna. HIn le, calculated on the basis of 1 part ifosfamide or mesna. H
I Hvis der kun findes f.eks. 0,1 vægtdel hexitol i lyofi- II If there is only e.g. 0.1 part by weight of hexitol in lyophil
lisatet kan der således være op til 16,9 vægtdele af Ithus, up to 16.9 parts by weight of I may be added
I 30 andre hjælpestoffer; hvis der f.eks. findes 8,5 vægtde- IIn 30 other excipients; if e.g. there are 8.5 weight- I
I le hexitol, kan mængden af andre hjælpestoffer udgøre IIn le hexitol, the amount of other excipients may be I
I op til 8,5 vægtdele, beregnet på basis af 1 del ifosf- IUp to 8.5 parts by weight, calculated on the basis of 1 part ifosf-I
I amid eller mesna. IIn amide or mesna. IN
I Til fremstilling af den til frysetørring benyt- II For the preparation of it for freeze-drying I
35 tede opløsning anvendes ca. 70-80%, fortrinsvis 75% af I35 solution is used approx. 70-80%, preferably 75% of I
I den nødvendige vandmængde eller ethanoliske vandmængde, IIn the required volume of water or ethanolic amount of water, I
7 DK 175808 B1 og de tilsvarende mængder af ifosfamid, mesna og mannitol opløses alt efter omstændighederne under omrøring eller under konstant bevægelse efter hinanden (dvs. først ifosfamid, dernæst mesna og til sidst hexitol, 5 f.eks. mannitol). Det til fremstilling af opløsningen benyttede vand gennemblæses med en inert gas, f.eks. nitrogen, carbondioxid eller en ædelgas til fortrængning af oxygen, under fremstillingen af opløsningen tilledes den inerte gas også i opløsningen. Fortræng-10 ningen af oxygen er vigtig, da mesna nemt oxideres til disulfid. Efter fuldstændig opløsning påfyldes slutvo-lumenet og pH-værdien måles. Denne opløsnings pH-værdi skal f.eks. efter fortyndingen ligge på mellem 4 og 7.B1 and the corresponding amounts of ifosfamide, mesna and mannitol are dissolved according to the circumstances under stirring or under constant motion (i.e. first ifosfamide, then mesna and finally hexitol, eg mannitol). The water used to prepare the solution is purged with an inert gas, e.g. nitrogen, carbon dioxide or a noble gas for displacing oxygen, during the preparation of the solution, the inert gas is also fed into the solution. The displacement of oxygen is important as the mesna is easily oxidized to disulfide. After complete dissolution, the final volume is filled and the pH is measured. For example, the pH of this solution should be: after dilution are between 4 and 7.
Til pH-måling fremstilles fortrinsvis en 4%'s opløs-I 15 ning, beregnet på ifosfamid.For pH measurement, a 4% solution is preferably prepared on ifosfamide.
j Den således opnåede ifosfamid-mesna-opløsning ; steriliseres dernæst ved filtrering gennem et hertil egnet, kimtæt filter, som trykgas benyttes nitrogen. Opbevaringstiden indtil påfyldning i injektionsbehol-20 deren bør ikke overstige 3-4 timer inklusive opløsningsfremstillingstiden, såfremt det foregår ved stuetemperatur (18-22 C).The ifosfamide mesna solution thus obtained; is then sterilized by filtration through a suitable germ-tight filter for which nitrogen gas is used. The storage time until filling into the vial should not exceed 3-4 hours, including the solution-making time, if done at room temperature (18-22 C).
Hvis den efterfølgende frysetørring ikke straks er mulig, kan en sådan opløsning, eventuelt også efter 25 påfyldning i injektionsflasken, opbevares yderligere op til 36 timer ved lavere tempreaturer, f.eks. mellem i 0 0 0 0 I -5 C og +10 C, fortrinsvis fra +4 C til +6 C, før fry setørringen påbegyndes.If the subsequent freeze drying is not immediately possible, such a solution, possibly even after 25 filling in the vial, can be stored further up to 36 hours at lower temperatures, e.g. between 0 0 0 0 I -5 C and + 10 C, preferably from +4 C to +6 C, before freeze drying begins.
Til gennemførsel af den omhandlede fremgangsmå-30 de påfyldes den således opnåede ifosfamid-mesna-opløsning i en beholder til injektionspræparater, f.eks. ampuller eller andre glasbeholdere. Beholderne skal før og efter påfyldning udblæses med steril og partikelfri j inert gas (f.eks. nitrogen). Derpå tilsættes frysetør-35 ringsdråberne og der lyofiliseres. Til sterilisering benyttes sædvanlige kimtætte filtre, f.eks. sædvanligeFor carrying out the process according to the invention, the thus obtained ifosfamide mesna solution is charged into a container for injection preparations, e.g. ampoules or other glass containers. The containers must be exhausted before and after filling with sterile and particulate free inert gas (eg nitrogen). Then the freeze-drying drops are added and lyophilized. For sterilization, conventional germ-sealing filters are used, e.g. usual
I DK 175808 B1 II DK 175808 B1 I
I II I
I bakteriefiltre med en porestørrelse på ca. 0,2 pm. De HIn bacterial filters with a pore size of approx. 0.2 pm. The H
I benyttede glasbeholdere eller ampuller steriliseres HIn used glass containers or ampoules H is sterilized
I forud på sædvanlig måde. HIn advance in the usual way. H
I Det benyttede hexltol (fortrinsvis mannitol, HIn It used hexltol (preferably mannitol, H
I 5 især D-mannitol) skal svare til kravene i britisk HIn 5 especially D-mannitol) must meet the requirements of British H
I pharmakopé 1980. Det benyttede hexltol skal være pyro- HIn pharmacopoeia 1980. The hexltol used must be pyro-H
I genfrit (pyrogen er feberfrembringende endotoxiner, der HIn gene-free (pyrogen, fever-producing endotoxins that H
I dannes af bakterier). Det samme gælder for det benytte- HYou are formed by bacteria). The same goes for the use- H
I de ifosfamid og mesna. Fjernelsen eller ødelæggelsen af HIn the ifosfamide and mesna. The removal or destruction of H
I 10 pyrogen sker på sædvanlig måde (f.eks. behandles aktiv- HIn the pyrogen, it is done in the usual way (eg active H is treated
I stofopløsningen før sterilfiltreringen med aktivt kul). HIn the fabric solution before sterile activated charcoal filtration). H
I Det benyttede injektionsvand må ligeledes være sterilt HThe injection water used must also be sterile H
I og pyrogenfrit og svarer til kravene i tysk lægemid- HI and pyrogen-free and meet the requirements of German drug H
I delbog, 9. udgave, 1986. HIn Part Book, 9th Edition, 1986. H
I 15 Til injektionsformål anvendes hensigtsmæssigt , HI 15 For injection purposes, H, is used appropriately
I rørglas eller hætteglas af hydrolytisk klasse III HIn hydrolytic Class III H tube or vials
I (f.eks. 10 R, 30 R og 50 H). (Se i forbindelse hermed HI (e.g. 10 R, 30 R and 50 H). (See related to H
I tysk lægemiddelbog, 9. udgave, 1986, side 161-164 og HIn German Drug Book, 9th edition, 1986, pages 161-164 and H
I DIN-norm 58366, del 1 og del 5). Injektionsbeholdere HIn DIN standard 58366, part 1 and part 5). Injection containers H
I 20 samt de yderligere hjælpematerialer, såsom gummipropper HI and the additional auxiliary materials, such as rubber stoppers H
I og børdelkapiper svarer yderligere til kravene i DIN- HIn and bracket caps also comply with the requirements of DIN-H
I norm 58366, del 2 og del 3 samt 58367, del 1. HIn standard 58366, part 2 and part 3 as well as 58367, part 1. H
I Mængden af ifosfamid-mesna-opløsning, der fast- HIn the amount of ifosfamide mesna solution that solid- H
I sættes til lyofiliseringen, ligger for de enkelte be- HYou add to the lyophilization, lies for the individual be- H
I 25 holdere (ampuller) eller tilsvarende beholdere til in- HIn 25 containers (ampoules) or equivalent containers for in- H
I jektionspræparater, pr. beholder på f.eks. mellem HIn erection preparations, per. container of e.g. between H
I 1 og 500, fortrinsvis 1 og 250, især 2 og 50 ml. Behol- HIn 1 and 500, preferably 1 and 250, especially 2 and 50 ml. Behol- H
I deren tilpasses altid således, at det heri opbevarede HThe inside is always adjusted so that the H contained herein
I lyofilisat senere kan opløses i en større mængde væske. HIn lyophilizate can later dissolve in a larger amount of liquid. H
I 30 Beholderne skal således have et volumen, der er til- HThus, the containers must have a volume that is- H
strækkeligt til fremstilling af en brugsfærdig slutop- Hsufficient to produce a ready-to-use finish H
løsning, der har ca. 2-5, fortrinsvis 2-4, især 2-2,5 Hsolution that has approx. 2-5, preferably 2-4, especially 2-2.5 H
gange volumenet af den oprindeligt påfyldte lyofili- Htimes the volume of the initially filled lyophilia- H
satopløsning. Hsatopløsning. H
I 35 Som nævnt tidligere påfyldes hver ampul eller HI 35 As mentioned earlier, each ampoule or H is filled
I hver glasbeholder fortrinsvis med en enkelt dosis af HIn each glass container preferably with a single dose of H
- -- - i DK 175808 B1 9 ifosfamid og mesna, hvorved ifosfamidmængden udgør fra 100 mg til 10 g, fortrinsvis 200 mg til 5 g pr. glasbeholder, mesnamængden udgør 10 mg til 10 g, fortrinsvis 20 mg til 5 g. Derefter frysetørres opløsningen i 5 denne glasbeholder eller ampul på sædvanlig måde. Det er også muligt at lyofilisere større mængder ifosfamid-mesna, dvs. et tilsvarende større opløsningsvolumen af ifosfamid-mesna-opløsningen i en tilsvarende større beholder, og derpå inddeling eller færdigpakning af det 10 således opnåede lyofilisat i tilsvarende mindre doseringer.- - - in DK 175808 B1 9 ifosfamide and mesna, whereby the amount of ifosfamide is from 100 mg to 10 g, preferably 200 mg to 5 g per day. The glass amount is 10 mg to 10 g, preferably 20 mg to 5 g. The solution in this glass container or ampoule is then lyophilized in the usual manner. It is also possible to lyophilize larger amounts of ifosfamide mesna, ie. a correspondingly larger volume of solution of the ifosfamide-mesna solution in a correspondingly larger container, and then dividing or prepackaging the lyophilisate thus obtained into correspondingly smaller dosages.
Lyofiliseringen i sig selv gennemføres således, at ampullerne eller glasbeholderne eller andre beholdere, der indeholder ifosfamid-mesna-opløsningen, 15 straks anbringes på en henstillingsplade eller i bakker på en henstillingsplade i et frysetørringskammer.The lyophilization itself is carried out so that the vials or glass containers or other containers containing the ifosfamide mesna solution are immediately placed on a dispensing plate or in trays on a dispensing plate in a freeze-drying chamber.
Efter lukning af kammeret afkøles ampullerne eller be- 0 holderne til temperaturer under 0 C, således at vandet udfryses fuldstændigt. F.eks. sænkes temperaturen til 0 0 0 0 20 mellem -70 C og 0 C, fortrinsvis mellem -70 C og -5 C, især -50*C og -30°C, eller fra -45“c til -35°C. Så snart opløsningen er fuldstændig frysetørret, evakueres frysetørringskammeret lidt efter lidt og der begyndes med tørringen. Her fjernes først det ikke-adsorptive 25 bundne opløsningsmiddel og nærmere bestemt ved temperaturer fra -30°C til + 40°C, fortrinsvis fra 0°C til 0 'o 0 +30 C, især fra +10 C til +20 C, hvorved der indstilles et tryk på fra 10"3 til 6, fortrinsvis fra 10-2 til 2, især fra 10-1 til 1 mbar. For de ovennævnte angivne 30 temperaturer eller temperaturområder drejer det sig om henstillingspladens temperatur. Processen styres således, at den over pladetemperaturen tilførte varme forbruges fuldstændig som sublimationsvarme, og den frysetørrede ifosfamid-mesna-holdige opløsningstemperatur 35 forbliver omkring dets eutektiske temperatur. Henstillingspladens ønskede temperatur kan f.eks. programme-After closing the chamber, the vials or containers are cooled to temperatures below 0 ° C so that the water is completely frozen. Eg. the temperature is lowered to 0 0 0 0 20 between -70 ° C and 0 ° C, preferably between -70 ° C and -5 ° C, especially -50 ° C and -30 ° C, or from -45 ° C to -35 ° C. As soon as the solution is completely freeze-dried, the freeze-drying chamber is evacuated gradually and the drying begins. Here, the non-adsorptive bound solvent is first removed and more specifically at temperatures from -30 ° C to + 40 ° C, preferably from 0 ° C to 0 ° 0 + 30 C, especially from + 10 C to + 20 C, thereby setting a pressure of from 10 "3 to 6, preferably from 10-2 to 2, especially from 10-1 to 1 mbar. For the above-mentioned 30 temperatures or temperature ranges, the temperature of the guide plate is about. The process is controlled so that the heat supplied above the plate temperature is completely consumed as sublimation heat and the freeze-dried ifosfamide-mesna-containing solution temperature 35 remains around its eutectic temperature.
I DK 175808 B1 II DK 175808 B1 I
I II I
I res ved hjælp af programdisketter eller computer. Tiden HIn res using program disks or computer. Time H
I for fjernelse af dette ikke-absorptive bundne oplas- ITo remove this non-absorbent bonded solvent
I ningsmiddel afhænger af den enkelte beholders størrelse ILubricant depends on the size of the individual container I
I og ligger f.eks. mellem ca. Θ-50 timer ved en henstil- HIn and lies e.g. between approx. Θ-50 hours at a recommend- H
HH
5 lingspladetemperatur på +15 C og et tryk på 0,8 mbar.5 plate temperature of +15 C and a pressure of 0.8 mbar.
I F.eks. benyttes i denne sammenhæng de i eksemplet an- IFor example, in used in this context are those used in the example
I givne tider. HIn given times. H
I Den totale fjernelse af det ikke-adsorptivt HI The total removal of the non-adsorptive H
I bundne vand viser sig som følger: ikke-adsorptivt bun-In bound water, as follows: non-adsorptive bottom
I 10 det vand foreligger som is. Gennem den således nævnte IIn the water there is ice. Through the so-called I
I trykstigningsmåling konstateres, hvorvidt der stadig er IThe pressure rise measurement determines whether there is still I
I vand i lyofilisatet. I forbindelse hermed er der til- IIn water in the lyophilisate. In connection with this, there are-
I sluttet en ventil mellem tørkammeret og kondensator- IYou connected a valve between the drying chamber and the capacitor- I
I rummet, hvortil også vakuumpumpen er sluttet. Tilstede- IIn the room, to which also the vacuum pump is connected. Present- I
I 15 værende is kan således hurtig sublimeres og bevirke en HThus, in ice, 15 can be rapidly sublimated and cause an H
I trykstigning i tørkammeret. Ved trykstigningsmålingen HIn pressure rise in the dry chamber. In the pressure rise measurement H
I må trykket i kammeret højst øges med 1 mbar efter 15 HYou must not increase the pressure in the chamber by 1 mbar after 15 H
I minutter fra udgangsværdien, f.eks. 0,8 mbar. En større . IIn minutes from the initial value, e.g. 0.8 mbar. A bigger one. IN
I stigning betyder, at hovedtørring ikke er afsluttet. IIncreasing means that head drying is not completed. IN
I 20 Det resterende adsorptivt bundne, tilsteedværen- II The remaining adsorptively bound, present-I
I de opløsningsmiddel fjernes dernæst via en eftertør- IThe solvents are then removed via a post-drying agent
ring. Denne udgør f.eks. 3-12 timer ved et vakuum på ' Iring. This constitutes e.g. 3-12 hours in a vacuum of 'I
I 10_1-10-4 mbar, især 3-4 timer ved et vakuum på 10-3- IFor 10_1-10-4 mbar, especially 3-4 hours at a vacuum of 10-3-1
I 10~4 mbar. IIn 10 ~ 4 mbar. IN
I 25 Lyofiliseringsprocessen er slut, når restfugtig- HIn the lyophilization process is over when residual moisture H
I heden (bestemmes efter K. Fischer) ligger under 1%, IIn the heath (determined by K. Fischer) is less than 1%, I
fortrinsvis under 0,5%. Eftertørringen sker især til Ipreferably below 0.5%. The post-drying is mainly done to I
I fjernelse ad adsorptivt bundet vand ved temperaturer IIn adsorptively bound water removal at temperatures I
I mellem 0 og 40°C, fortrinsvis fra 10 til 35°C, især IAt between 0 and 40 ° C, preferably from 10 to 35 ° C, especially I
I 30 20 til 30°C og ved et tryk mellem 10-4 og 10_1, for- IAt 20 to 30 ° C and at a pressure between 10-4 and 10_1, I
I trinsvis 10-3 og 10-2, især 10-3 og 5 x 10“3 mbar, IIn steps 10-3 and 10-2, especially 10-3 and 5 x 10 "3 mbar, I
hvor eftertørringen f.eks. tager fra 2-36, fortrinsvis Iwhere the post-drying e.g. takes from 2-36, preferably I
6-24, især 3-12 timer. I6-24, especially 3-12 hours. IN
I Efter afslutning af frysetørringen lukkes behol- IAfter closing the freeze drying, the container is closed
35 derne. Den omhandlede fremgangsmåde gennemføres i samt- I35 there. The process of the present invention is carried out in all of them
I lige trin under aseptiske betingelser. IIn equal steps under aseptic conditions. IN
11 DK 175808 B111 DK 175808 B1
Lukningen af injektionsflaskerne sker f.eks. under gennemluftning af frysetørringskammeret under normaltryk under tilførsel af en tør, inert gas (f.eks. nitrogen) med særlige frysetørringsgummipropper, der er 5 behandlet med silicone til formindskelse af slitage og forbedring, hvad angår glideevne.The injection vials are closed, e.g. under aeration of the freeze-drying chamber under normal pressure, with the supply of a dry, inert gas (e.g., nitrogen) with special freeze-drying rubber stoppers treated with silicone to reduce wear and improve slip performance.
Med undtagelse af indfrysning og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gennemføres alle operationer under inert gasatmosfære (f.eks. nitrogén, carbondi- 10 oxid, ædelgasser).Except for freezing and removing the solvent in vacuo, all operations are carried out under an inert gas atmosphere (e.g., nitrogen, carbon dioxide, noble gases).
jj
Eksempel 1Example 1
Til frysetørring benyttes følgende opløsning: 15 Mesna 20 mg I fosfamid 100 mg D-mannitol 70 mgThe following solution is used for freeze drying: 15 Mesna 20 mg In phosphamide 100 mg D-mannitol 70 mg
Injektionsvand ad 1 ml 20 Denne opløsnings massefylde er 1,061 g/ml ved +20*C.Injection water at 1 ml 20 Density of this solution is 1.061 g / ml at + 20 ° C.
De fastsatte opløsningsmængder retter sig efter den til enhver tid værende påfyldings- og frysetørringskapacitet.The dissolved amounts determined are based on the filling and freeze-drying capacity available at all times.
25 Alle fremgangsmådetrin gennemførtes under frem stillingen på påfyldningen af opløsningen under nitrogen eller nitrogengennemluftning.All process steps were carried out during the preparation of the filling of the solution under nitrogen or nitrogen aeration.
Fremstilling af opløsningen: 30Preparation of the solution: 30
Der anvendes ca. 80% injektionsvandmængde, og de tilsvarende mængder mesna, ifosfamid og mannitol opløses i vandet i rækkefølge under stadig omrøring og nitrogengennemluftning. Efter fuldstændig opløsning op-35 fyldes til slutvolumenet og pH-værdien måles.Approx. 80% injection water volume and the corresponding amounts of mesna, ifosfamide and mannitol are dissolved in the water in succession while still stirring and nitrogen aeration. After complete dissolution, make up to the final volume and measure the pH.
Den færlige opløsning steriliseres ved filtrering gennem et hertil egnet, kimtæt filter (f.eks.The final solution is sterilized by filtration through a suitable germ-tight filter (e.g.
I DK 175808 B1 II DK 175808 B1 I
I 12 II 12 I
Sartorius SM 11107 eller SM 11307, 0,2 um porestørrel- ISartorius SM 11107 or SM 11307, 0.2 µm pore size
I se, Pall filter NRP (porestørrelse 0,2 pm) og opbeva- ISee, Pall filter NRP (pore size 0.2 µm) and store
res under undgåelse af partikulær og bakteriel konta- Iis avoided by particulate and bacterial contamination
I minering indtil påfyldning. Som trykgas ved filtrering IIn mincing until filling. As pressure gas by filtration I
I 5 benyttes nitrogen. En opbevaring ved stuetemperatur IIn nitrogen 5 is used. A storage at room temperature I
I (20-22*0 må inklusive tiden til opløsningsfremstilling II (20-22 * 0) including the time for solution preparation I
ikke overskride 3-4 timer. Ved ikke øjeblikkelig efter-do not exceed 3-4 hours. Do not know immediately after-
I følgende frysetørring kan opløsningen opbevares yder- IIn the following freeze-drying, the solution can be stored externally
IIN
ligere 36 timer ved +4 C til +6 C.even 36 hours at +4 C to +6 C.
I 10 Til sterilfiltrering kan yderligere anvendes II 10 For sterile filtration I may further be used
sædvanlige forfiltre (f.eks. Sartorius SM 13400 eller Iusual prefilters (eg Sartorius SM 13400 or I
I Pall LPA) til beskyttelse af sterilfilteret. IIn Pall LPA) to protect the sterile filter. IN
I Rensning af injektionsflaskerne: ICleaning the vials:
I II I
Injektionsflaskerne gennemskylles med deminera- IThe vials are flushed with demineral I
I liseret varmt og koldt vand og gennemblæses med luft. IIn leased hot and cold water and purged with air. IN
I Samtlige rensningsmedier filtreres svævestoffrit. IAll cleaning media is filtered free of nitrogen. IN
For at hindre genkontaminering med partikler fra ITo prevent re-contamination with particles from I
20 luften tørres og steriliseres flaskerne med varmluft IThe air is dried and the bottles are heated with hot air I
I (diskontinuerligt ved 180°C/2 timer). II (discontinuously at 180 ° C / 2 hours). IN
I Rensning af gummipropperne, med hvilke injek- II Cleaning the rubber stoppers with which I-
I tionsflaskerne lukkes, sker under anvendelse af demine- IThe bottles are closed, using demin I
raliseret vand og f.eks. et rensningsmiddel, bestående Irealized water and e.g. a cleaning agent comprising I
I 25 af ikke-ionogene tensider og phosphorsyreester i van- IIn 25 of nonionic surfactants and phosphoric acid esters in water I
I dig opløsning. IIn you resolution. IN
I De rensede propper vaskes trævle- og fnugfrie IWash the cleaned plugs with non-lint and lint-free I
uder anvendelse af demineraliseret vand eller filtreret Iwithout the use of demineralized water or filtered I
I demineraliseret vand. De således rensede propper ste- IIn demineralized water. The plugs thus purified I
30 riliseres dernæst ved hjælp af damp. I30 is then recharged by steam. IN
I De således rensede og steriliserede injektions-In the thus purified and sterilized injection
flasker påfyldes nu antiseptisk med ifosfamid-mesna-op- Ibottles are now filled antiseptically with ifosfamide-mesna-op-I
I løsningen og forsynes med gummipropperne, idet behol- IIn the solution and provided with the rubber plugs, keeping the container I
I deren udblæses med nitrogen før og efter påfyldningen. INitrogen is exhausted with nitrogen before and after filling. IN
13 DK 175808 B1 Påfyldnlngsmængder:_ I fosfamid Mesna Påfyldningsmængde Anvendelsesvolumen1 200 mg 40 mg 2 ml 5 ml 500 mg 100 mg 5 ml 12,5 ml 5 1 g 0,2 g 10 ml 25 ml 2 g 0,4 g 20 ml 50 ml 5 g 1,0 g 50 ml 125 ml 5 g_2,0 g 50 ml_125 ml_ 'til senere, fortynding af lyofilisatet 10 Påfyldningsvolumenerne må ikke overskride følgende grænser:_____ Påfyldnings- Grænseværdier for Gennemsnitsgræn- volumen de enkelte påfyld- seværdier for på- 15 ningsvolumener fyldningsvolume- _net _ 2 ml 1,9 - 2,1 ml 1,95 - 2,05 ml 5 ml 4,8-5,2 ml 4,9-5,1 ml 10 ml 9,7 - 10,3 ml 9,85 - 10,15 ml 20 20 ml 19,4 - 20,6 ml 19,7 - 20,3 ml 50 ml_ 48,5 - 51,5 ml_49,25 - 50,75 ml Påfyldningsvolumenerne kontrolleres statistisk, idet påfyldningsvolumenet ved hvert opåfyldningssted 25 skal måles en gang i det mindste hvert 30. minut.13 DK 175808 B1 Load volumes: - In phosphamide Mesna Load volume Application volume1 200 mg 40 mg 2 ml 5 ml 500 mg 100 mg 5 ml 12.5 ml 5 1 g 0.2 g 10 ml 25 ml 2 g 0.4 g 20 ml 50 ml 5 g 1.0 g 50 ml 125 ml 5 g_2.0 g 50 ml_125 ml_ 'for later, diluting the lyophilizate 10 The filling volumes must not exceed the following limits: _____ Filling Limit values for Average limit volume The individual filling points for filling 2 volumes 1.9 - 2.1 ml 1.95 - 2.05 ml 5 ml 4.8-5.2 ml 4.9-5.1 ml 10 ml 9.7 - 10, 3 ml 9.85 - 10.15 ml 20 20 ml 19.4 - 20.6 ml 19.7 - 20.3 ml 50 ml_ 48.5 - 51.5 ml_49.25 - 50.75 ml The loading volumes are checked statistically, the filling volume at each filling point 25 having to be measured once at least every 30 minutes.
De påfyldte injektionsflasker nedfryses så hur- O .The pre-filled vials are then frozen freeze- O.
tigt som muligt til -40 C.as close as possible to -40 C.
Betingelserne for frysetørring er forskellig for de enkelte størrelser af injektionsflasker. Der gælder . 30 f.eks. følgende værdier: 0The conditions for freeze-drying are different for the individual sizes of vials. That applies. E.g. the following values: 0
Hovedtørringstid ved en pladetemperatur på +15 C og 0,6 mbar: ca. 8-10 timer for beholdere med 200 mg ifosfamid + 40 mg mesnaMain drying time at a plate temperature of +15 C and 0.6 mbar: approx. 8-10 hours for containers with 200 mg ifosfamide + 40 mg mesna
I DK 175808 B1 II DK 175808 B1 I
14 I14 I
ca. 12 - 15 timer for beholdere med 500 mg ifosfamid + Ica. 12 - 15 hours for containers with 500 mg ifosfamide + I
100 mg mesna I100 mg mesna I
ca. 13 - 16 timer for beholdere med 1000 mg ifosfamid + Ica. 13 - 16 hours for containers with 1000 mg ifosfamide + I
200 mg mesna I200 mg mesna I
! 5 ca. 25 - 32 timer for beholdere med 2000 mg ifosfamid + I! 5 approx. 25 - 32 hours for containers with 2000 mg ifosfamide + I
I 400 mg mesna IIn the 400 mg mesna I
I ca. 44 - 50 timer for beholdere med 5000 mg ifosfamid + IFor approx. 44 - 50 hours for containers with 5000 mg ifosfamide + I
I 1000 mg mesna IIn 1000 mg of mesna I
10 Eftertørringstiden er ca. 3-4 timer under va- IThe post-drying time is approx. 3-4 hours below va- I
kuum på 5 x 10 mbar, ved en pladetemperatur på -»-25 C.vacuum of 5 x 10 mbar, at a plate temperature of - »- 25 C.
Restfugtigheden (bestemt efter K. Fischer) skal IThe residual moisture (determined by K. Fischer) must be:
I ligge under 0,5%. IYou are below 0.5%. IN
Efter afslutning af frysetørringen lukkes in- IAfter the freeze drying is complete, I-
I 15 jektionsflaskerne. IIn the 15 jars. IN
I Til sikring af gummipropperne påsættes børdel- II To secure the rubber plugs, apply bristles- I
kapper som fastbukkes. De færdige injektionsflasker Isheaths that are bent. The finished vials I
I kontrolleres for mekaniske defekter (revner, fejlagtig ICheck for mechanical defects (cracks, failure I
I lukning osv.). IIn closing etc.). IN
I 20 II 20 I
Eksempel 2 IExample 2 I
Til frysetørring anvendes følgende opløsning: IThe following solution is used for freeze drying:
Mesna 100 mg IMesna 100 mg I
25 Ifosfamid 100 mg IIfosfamide 100 mg I
D-mannitol 70 mg ID-mannitol 70 mg I
Injektionsvand ad 1 ml IInjection water in 1 ml I
Denne opløsnings massefylde er 1,101 g/ml ved IThe density of this solution is 1.101 g / ml at 1
30 +20 C. Den fastsatte opløsningsmængde retter sig efter30 + 20 C. The amount of dissolved solution adheres to
I påfyldnings- og frysetørringskapaciteten. IIn the filling and freeze-drying capacity. IN
I ^ Alle fremgangsmådetrin ved fremstillingen af IAll process steps in the preparation of I
I opløsningen og påfyldningen gennemføres under nitrogen IIn the solution and the filling is carried out under nitrogen I
I eller nitrogengennemblæsning. IIn or nitrogen blow-through. IN
I / BI / B
15 DK 175808 B115 DK 175808 B1
Fremstilling af opløsningen:Preparation of the solution:
Der anvendes ca. 80% injektionsvandmængde og de tilsvarende mængder mesna, ifosfamid og mannitol oplø-* 5 ses i vandet i rækkefølge under stadig omrøring og ni- trogengennemblæsning. Efter fuldstændig opløsning påfyldes til slutvolumenet og pH-vædien måles.Approx. 80% injection water volume and the corresponding amounts of mesna, ifosfamide and mannitol are dissolved in the water in succession while still stirring and nitrogen blasting. After complete dissolution, make up to the final volume and measure the pH.
Den færdige opløsning steriliseres ved filtrering gennem et hertil egnet, kimtæt filter {f.eks. 0,2 10 pm porestørrelse) og under undgåelse af partikulær og bakteriel kontamination indtil påfyldning. Som trykgas benyttes ved filtreringen nitrogen. En opbevaring vedThe final solution is sterilized by filtration through a suitable germ-tight filter {e.g. 0.2 10 µm pore size) and avoiding particulate and bacterial contamination until filling. Nitrogen is used as pressure gas for filtration. A storage by
AA
stuetemperatur (20-22 C) må ikke overstige 3-4 timer inklusive tiden til opløsningsfremstillingen. Ved ikke 15 straks derefter følgende frysetørring kan opløsningen 0 o opbevares yderligere 36 timer ved +4 C til +6 C.room temperature (20-22 C) must not exceed 3-4 hours including the time for the solution preparation. If the following freeze drying is not performed immediately, the solution 0 o can be stored for an additional 36 hours at +4 C to +6 C.
Til sterilfiltrering kan yderligere anvendes sædvanligt forfiltre (f.eks. Sartorius SM 13400 eller Pall LPA) til beskyttelse af sterilfilteret.For sterile filtration, customary pre-filters (e.g., Sartorius SM 13400 or Pall LPA) can further be used to protect the sterile filter.
2020
Rensning af injektionsflaskerne:Cleaning the vials:
Injektionsflaskerne gennemskylles med varmt og koldt demineraliseret vand og gennemblæses med luft.The vials are flushed with hot and cold demineralized water and purged with air.
25 Alle rensningsmidler er via filtrering befriet for svævestoffer.25 All cleaning agents are filtered free of sulfur.
Til undgåelse af rekontamination med partikler . fra luften tørres og steriliseres flaskerne ved hjælp 0 af varmluft (diskontinuerlig ved 180 C/2 timer).To avoid contamination with particles. from the air, the bottles are dried and sterilized using 0 of hot air (discontinuous at 180 C / 2 hours).
30 Rensningen af gummipropperne, med hvilke injek tionsflaskerne lukkes, sker under anvendelse af demineraliseret vand og f.eks. et rensningsmiddel, bestående af ikke-ionogene tensider og phosphorsyreester i vandig opløsning.The cleaning of the rubber stoppers with which the injection vials are closed is done using demineralized water and e.g. a cleaning agent consisting of nonionic surfactants and phosphoric acid esters in aqueous solution.
35 De rensede propper skylles trævl- og fnugfrie under anvendelse af demineraliseret vand eller filtreret, demineraliseret vand.35 The cleaned plugs are rinsed turbidity and lint-free using demineralized water or filtered demineralized water.
!____! ____
H DK 175808 B1 IH DK 175808 B1 I
16 I16 I
De således rensede propper steriliseres dernæst IThe plugs thus purified are then sterilized
ved hjælp af damp. Iusing steam. IN
H De således og steriliserede injektionsflasker IH The thus and sterilized vials I
opfyldes dernæst aseptisk med ifosfamid-mesna-opløsnin- Iis then aseptically fulfilled with ifosfamide-mesna solution-I
5 gen og forsynes med gummipropperne, idet beholderen ud- I5 and provided with the rubber plugs, the container being removed
blæses med nitrogen før og efter påfyldningen. Iis blown with nitrogen before and after filling. IN
Påfyldnlnqsmængder:_ IRefills:
Isfosfamid Mesna Påfyldnings- Anvendelsesvolumen' IIce Phosphamide Mesna Filling Application Volume 'I
10 _mængde__ I10 _ Quantity__ I
200 mg 200 mg 2 ml 5 ml I200 mg 200 mg 2 ml 5 ml I
500 mg 500 mg 5 ml 12,5 ml I500 mg 500 mg 5 ml 12.5 ml I
I 1 g 1 g 10 ml 25 ml II 1 g 1 g 10 ml 25 ml I
I 2 g 2 g 20 ml 50 ml II 2 g 2 g 20 ml 50 ml I
15 5 g_5__g_50 ml_125 ml_ I15 5 g_5__g_50 ml_125 ml_ I
‘til den senere fortynding af lyofilisatet IFor the later dilution of the lyophilizate I
Påfyldningsvolumenerne må ikke overskride følgende IThe filling volumes must not exceed the following I
I grænser:_ IIn limits: _ I
I 20 Påfyldnings- Grænseværdier for Gennemsnitsgræn- II 20 Filling Limit Values for Average Limit I
I volumen de enkelte påfyld- seværdier for på- IBy volume, the individual filling points for I
ningsvolumener fyldningsvolume- Ifill volumes fill volume I
_;_net_ I_; _ not_ I
I 2 ml 1,9 - 2,1 ml 1,95 - 2,05 ml II 2 ml 1.9 - 2.1 ml 1.95 - 2.05 ml I
25 5 ml 4,8 - 5,2 ml 4,9 - 5,1 ml I5 ml 4.8 - 5.2 ml 4.9 - 5.1 ml I
I 10 ml 9,7 - 10,3 ml 9,85 - 10,15 ml II 10 ml 9.7 - 10.3 ml 9.85 - 10.15 ml I
I 20 ml 19,4 - 20,6 ml 19,7 - 20,3 ml II 20 ml 19.4 - 20.6 ml 19.7 - 20.3 ml I
I 50 ml_48,5 - 51,5 ml_49,25 - 50,75 ml II 50 ml_48.5 - 51.5 ml_49.25 - 50.75 ml I
I 30 Påfyldningsvolumenerne overvåges statistisk, II The filling volumes are statistically monitored, I
I idet påfyldningsvolumenet ved hvert påfyldningssted IIn that the filling volume at each filling point I
I skal måles en gang i det mindste hvert 30. minut. IYou should measure once at least every 30 minutes. IN
I De påfyldte injektionsflasker indfryses så IThe pre-filled vials are then frozen
IIN
hurtigt som muligt til -40 C. Ias quickly as possible to -40 C. I
I 35 Betingelserne for' frysetørringen er forskellig II 35 The conditions for freeze drying differ
I for de enkelte størrelser af injektionsflasker. Der IIn for the individual sizes of vials. There you
17 DK 175808 B1 gælder f.eks. følgende værdier: o17 DK 175808 B1 applies e.g. the following values: o
Hcvcdtcrringstiden ved en pla'^etornpor^t-iir r>A +15 c oa 0,6 mbar: ca. 8 - 10 timer for beholdere med 200 mg ifosfamid + s i 5 200 mg mesna ca. 12 - 15 timer for beholdere med 500 mg ifosfamid + * 500 mg mesna ca. 13 - 16 timer for beholdere med l g ifosfamid + 1 g mesna 10 ca. 25 - 32 timer for beholdere med 2 g ifosfamid + 2 g mesna ca. 44 - 50 timer for beholdere med 5 g ifosfamid + 5 g mesna 15 Eftertørringstiden er ca. 3-4 timer under vakuum Å. 0The heating cycle time at a plate etorpor ^ t -irir> A +15 c or 0.6 mbar: approx. 8-10 hours for containers with 200 mg ifosfamide + s in 5 200 mg mesna approx. 12 - 15 hours for containers with 500 mg ifosfamide + * 500 mg mesna approx. 13-16 hours for containers with 1 g ifosfamide + 1 g mesna 10 approx. 25 - 32 hours for containers with 2 g ifosfamide + 2 g mesna approx. 44 - 50 hours for containers with 5 g ifosfamide + 5 g mesna 15 The post-drying time is approx. 3-4 hours under vacuum Å. 0
på 5 IQ-* mbar ved en pladetemperatur på +25 C. Rest- Iof 5 IQ- * mbar at a plate temperature of +25 C. Remain- I
fugtigheden {efter K. Fischer) skal ligge under 0,5%.the humidity (after K. Fischer) should be below 0.5%.
Efter endt frysetørring lukkes injektionsflaskerne.After the freeze drying, the vials are closed.
Til sikring af gummipropperne påsættes og fast-20 bukkes børdelkapper. De færdige injektionsflasker kontrolleres for mekaniske defekter (revner, fejlagtig lukning osv.).To secure the rubber plugs, brush caps are attached and fastened. The completed vials are checked for mechanical defects (cracks, incorrect closure, etc.).
««
Claims (6)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3809337 | 1988-03-19 | ||
DE3809337 | 1988-03-19 | ||
DE3907079 | 1989-03-04 | ||
DE19893907079 DE3907079A1 (en) | 1988-03-19 | 1989-03-04 | Ifosfamide/mesna lyophilisate and process for its production |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK129689D0 DK129689D0 (en) | 1989-03-17 |
DK129689A DK129689A (en) | 1989-09-20 |
DK175808B1 true DK175808B1 (en) | 2005-03-07 |
Family
ID=25866169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK129689A DK175808B1 (en) | 1988-03-19 | 1989-03-17 | Ifosfamide mesna lyophilisate and process for its preparation |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3907079A1 (en) |
DK (1) | DK175808B1 (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10346134A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Baxter Healthcare Sa | Storage-stable, concentrated or supersaturated aqueous preparations containing the cytostatic agent ifosfamide, obtained using mercatoethanesulfonate-sodium as solubilizer |
US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
AR072777A1 (en) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | SOLID FORMS OF BENDAMUSTINE CHLORHYDRATE |
-
1989
- 1989-03-04 DE DE19893907079 patent/DE3907079A1/en not_active Withdrawn
- 1989-03-17 DK DK129689A patent/DK175808B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK129689A (en) | 1989-09-20 |
DE3907079A1 (en) | 1989-09-28 |
DK129689D0 (en) | 1989-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4959215A (en) | Ifosfamide-mesna lyophilizate and process for its preparation | |
US11498959B2 (en) | Anti-CGRP antibody formulation | |
JPS6191131A (en) | Method and composition for preventing adsorption of pharmaceutical | |
US5204335A (en) | Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation | |
CZ298581B6 (en) | Pharmaceutically stable oxaliplatin preparation for parenteral administration | |
DK169308B1 (en) | Lyophilized preparation, process for preparing an ifosfamide lyophilizate preparation and the ifosfamide lyophilizate preparation obtained by the method | |
JPS61103825A (en) | Bromokryptin-containing ophthalmic material | |
DK175808B1 (en) | Ifosfamide mesna lyophilisate and process for its preparation | |
EP1058547B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing the phospholipase inhibitor sodium 3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-phenylmethyl)-1h-indol-4-yl]oxy]acetate | |
JPS6351338A (en) | Novel administration form of alpha-interferon | |
US5972912A (en) | Method for lyophilizing ifosfamide | |
RU2666148C1 (en) | Method for preparing water-soluble lyophilized salt form bis(2-thio-4,6-dioxo-1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidin-5-yl)-(4-nitrophenyl)methane | |
KR20180041814A (en) | A method for preparation of organic solvent-free lyophilized cyclophosphamide | |
CN117320727A (en) | Low adsorption glibenclamide preparation and method | |
US20050234052A1 (en) | Treatment for ocular infections | |
JP2023535037A (en) | Suxamethonium composition and its pre-filled syringe | |
JPH02502165A (en) | Microcrystalline matrix for the administration of beneficial agents | |
MXPA00008596A (en) | Pharmaceutical compositions containing the phospholipase inhibitor sodium [[3-(2-amino-1, 2-dioxoethyl)- 2-ethyl-1-phenylmethyl) -1h-indol-4-yl]oxy]acetate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |