DK170207B1 - 2-(Difluormethoxy)-1,1,1,2-tetrafluorethan til anvendelse som inhalationsanæstetikum bestemt til blanding med oxygen, anæstesi-fremkaldende præparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i DK 170207 B1

Den foreliggende opfindelse angår 2-(difluormethoxy)--1,1,1,2-tetrafluorethan til anvendelse som inhalationsanæstetikum bestemt til blanding med oxygen, et anæstesi-fremkaldende præparat og en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

5 Opfindelsen angår specielt et flygtigt, flydende anæstetikum, der anvendes til at fremkalde og opretholde anæstesi.

Flygtige, flydende anæstesipræparater er kendte og omfatter halothan, trichlorethylen og etherderivater, herunder enfluran, fluroxen, aethoxyfluran og isofluran.

10 De ovennævnte inhalationsanæstetika løser mange af de begrænsninger, som var uløseligt forbundet med tidligere midler, såsom chloroform og ether. Disse anæstesipræparater virker hurtigt, har minimal eller ingen toksicitet og er ikke-brændbare. Til trods for dette betydelige fremskridt 15 har de stadig den begrænsning, som udgøres af den hurtighed, hvormed opvågning fra anæstesi sker. Selv om opvågningen sker hurtigt, sker den ikke så hurtigt, som man kunne ønske, især hos patienter, der skal hjem den dag, hvor indgrebet foregår (ambulant kirurgi).

20 2-(Difluormethoxy)-l,l,l,2-tetrafluorethan, dvs.

CHF2OCHFCF3, omtales i eksempel 21 i US patentskrift nr. 3.897.502, som angår fremgangsmåder til fremstilling af fluorerede ethere til fremstilling af pastaer og dispersioner af fluor-holdige olefiner og vokser til overtræk, og som 25 affedtningsmidler. Desuden anføres det i patentskriftet, at nogle af de poly-fluor-holdige produkter, der kan fremstilles ved de fremgangsmåder, der er omtalt i patentskriftet, er midler til fremkaldelse af anæstesi hos anæstesi-modtagelige pattedyr med luftvejrtrækning.

30 Det har nu vist sig, at 2-(difluormethoxy)-l,l,l,2- -tetrafluorethan er et efffektivt inhalationsanæstetikum og giver uventet hurtig indslumring og opvågning, er resistent over for nedbrydning, udviser ringe eller ingen toksicitet og er forholdsvis sikkert at anvende.

35 Opfindelsen angår således 2-(difluormethoxy) -1,1,1,2- -tetrafluorethan til anvendelse som inhalationsanæstetikum DK 170207 B1 2 bestemt til blanding med oxygen.

Opfindelsen angår også et anæstesi-fremkaldende middel, der er ejendommeligt ved, at det omfatter en gasformig blanding af oxygen og en til fremkaldelse af anæstesi virksom 5 mængde 2- (difluormethoxy) -1,1,1,2-tetrafluorethan med formlen

F Γ F

II 1

F— C - c — 0 — C— F

i i i

10 F Η H

Den her omhandlede forbindelse er effektiv til anvendelse som et inhalationsanæstetikum i blandinger, der kan indåndes, og som indeholder livsnødvendige koncentrationer af oxygen, med eller uden andre inhalationsanæstetika, såsom 15 kvælstofforilte (dinitrogenoxid). Indgiften af forbindelsen kan ske ved en hvilken som helst af de kendte metoder til indgift af almene inhalationsanæstetika, f.eks. ved hjælp af åbne drop- eller halvlukkede systemer.

Den effektive mængde, der skal anvendes af den her 20 omhandlede forbindelse, afhænger af det anæstesiniveau, hvortil pattedyret skal bringes, den hastighed, hvormed anæstesien skal fremkaldes, og det tidsrum, i hvilket anæstesien skal opretholdes. Der kan ofte anvendes mindre rumfangsprocentindhold af forbindelsen i oxygen. Den mængde, 25 der anvendes, skal være tilstrækkelig til at give en signifikant anæstesivirkning, men ikke så stor, at der fremkommer uacceptable skadelige bivirkninger. Der kan således ofte anvendes ca. 1-8 rumfangsprocent af forbindelsen. Ca.

3-7 rumfangsprocent foretrækkes. Den mængde anæstetikum, 30 der skal anvendes, kan reguleres, idet man begynder med en lille mængde af forbindelsen og gradvis forøger mængden, i indtil det ønskede anæstesiniveauu er nået. Ved derpå at overvåge pattedyrets fysiske reaktioner, således som det er & sædvanligt, kan anæstesiens varighed og dybde let reguleres.

35 Forbindelsen CHF2OCHFCF3 kan fremstilles ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i US patentskrift nr.

DK 170207 B1 3 3.897.502.

Forbindelsen 2-(difluormethoxy)-1,1,1,2-tetrafluor-ethan er normalt en klar, farveløs væske med en svag, ikke--stikkende lugt. Den har følgende fysiske data: kogepunkt 5 23,5*C, molekylvægt 168 og damptryk (skønnet) 660 mm Hg ved 20*C. Forbindelsen er ikke-brændbar og stabil over for natronkalk.

Præparatet ifølge opfindelsen omfatter en gasformig blanding af oxygen og forbindelsen CHF2OCHFCF3.

10 Opfindelsen vil i det følgende blive belyst ved hjælp af eksempler.

Eksempel 1 15 Fremstilling af CHF2OCHFCF3 12,9 g isofluran (FORANE®-isofluran, der forhandles af Anaquest Division af BOC, Inc., Madison, Wisconsin) kombineres med 5,5 g kaliumfluorid og 20 ml diethylglycol, og 20 blandingen opvarmes under omrøring i 10 timer i en trykbeholder af glas ved 195°C. Den opvarmede blanding vaskes med isvand, og det organiske lag underkastes gaschromato-grafi, der viser tilstedeværelsen af forbindelsen CHF2OCHFCF3 (udbytte 29%).

25

Eksempel 2

Fremstilling af CHF2OCHFCF3 30 171 g isofluran kombineres med 116 g kaliumfluorid uden opløsningsmiddel, og den opnåede blanding opvarmes i en autoklav ved 28’C ved ca. 35 kg/cm2 (ca. 3.448 kPa) i 18 timer og får derefter lov at køle af. Den afkølede blanding underkastes gaschromatografi, der viser tilstedeværelsen af 35 68% af forbindelsen CHF2OCHFCF3 og 30% uomsat isofluran.

Behandling af denne forbindelse med overskud af bromtrifluo-rid ved 15°C i en glasbeholder, efterfulgt af vask med for DK 170207 B1 4 tyndet natriumhydroxidopløsning og tørring, giver 50 g 98% rent produkt (udbytte 30%).

r

Eksempel 3 5

Fremstilling af CHF2OCHFCF3 15,5 g isofluran anbringes i en 3-halset kolbereaktionsbeholder udstyret med termometer og omrøringsstang.

10 Der tilsættes 2 ml BrF3 i løbet af 2,5 timer, idet temperaturen holdes på ca. 14-18eC. Reaktionsproduktet henstår derpå natten over ved omgivelsernes temperatur. Reaktionsproduktet behandles med 5%'s natriumhydroxidopløsning, og det opnåede organiske lag fraskilles (9,0 g) og underkastes 15 derpå gaschromatografi, hvorved fås 8,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse (udbytte 62%).

Eksempel 4 20 Bestemmelse af CHF20CHFCF3's opløselighed

Bestemmelse af CHF20CHFCF3's blod/gas- og saltvand/-gas-fordelingskoefficienter foretages ved hjælp af Lerman et al.·s metode (Age and Solubility of Volatile Anesthetic 25 in Blood", Anesthesiology £1, 139-143 (1984)). Der tages en veneblodprøve på 30 ml fra hver af 11 patienter, ASA fysisk tilstand I-III (4 kvindelige og 7 mandlige) i alderen fra 25 til 76 år. Hver prøve deles i to. Hver 15 ml blodprøve eller 0,9%'s saltvand anbringes i en 50 ml sprøjte og bringes 30 i ligevægt ved tonometri med 20 ml 1,6-2,6% af forbindelsen CHF20CHFCF3 i 90 minutter i vandbad ved 37*C. Sprøjterne > rystes kraftigt hvert 15. minut. Koncentrationen af forbindelsen i gasfasen over hver prøve bestemmes ved gaschroma- λ tograf i ved hjælp af en 30 m lang åben rørformet kvartsap-35 parturhårrørs-(0,53 mm indvendig diameter)-kolonne dækket med et 1,5 mikron tykt lag af methylsiliconeolie (J&W Scien-tifice DB-1). En nitrogenbærestrøm på 6 ml/min. rettes gennem DK 170207 B1 5 kolonnen med en "make-up"-nitrogenstrøm på 40 ml/min. afgivet til detektoren. En flammeioniseringsdetektor ved 200*C tilføres hydrogen med 40 ml/min. og luft med 280 ml/min. Prøver injiceres med en 0,05 ml gasprøveløkke.

5 En alikvot mængde på 10,069 ml af blodet eller salt vandet, der er bragt i ligevægt, overføres anaerobt til en 581 ml kolbe, hvorfra en del af luften er evakueret, så at der opstår et negativt tryk, for at trække den alikvote mængde blod eller saltvand ind i kolben. Hver kolbe anbringes 10 i et 37°C varmt vandbad og rystes hvert 15. minut i de følgende 90 minutter. Når denne procedure er afsluttet, bestemmes forbindelseskoncentrationen i gasfasen i kolben ved gaschromatografi. Blod/gas-fordelingskoefficienten (lambda) bestemmes ved hjælp af følgende ligning: 15 cs(vf/vs)

Lambda = -

Cf ~ Cs 20 hvor Cs er forbindelsens koncentration i gasfasen i den 30 ml sprøjte, der anvendes til tonometri, Cf er forbindelsens koncentration i gasfasen i kolben, Vf er kolbens rumfang, og Vs er rumfanget af den alikvote mængde blod eller saltvand .

25 Der fås dobbeltbestemmelser af fordelingskoefficienten for hver patient. Gennemsnittet udregnes af de to værdier for hver patient, og gennemsnitstallet antages at repræsentere fordelingskoefficienten for den pågældende patients blod.

30 Blod/gas-fordelingskoefficienten er 0,424 ± 0,024.

Saltvand/gas-fordelingskoefficienten er i gennemsnit 0,225 ± 0,002.

Bestemmelser af olie/gas-fordelingskoefficienten fås for forbindelsen ved hjælp af den metode, der er beskrevet 35 af Y. Tanifuji, "Some Characteristics of an Exceptionally Potent Inhaled Anesthetic: thiomethoxyflurane", Anesth.

Analg. j>6, 387-390 (1977). Der sættes 0,15 ml flydende DK 170207 B1 6 CHF2OCHFCF3 til 100 ml ren olivenjomfruolie, og der blandes omhyggeligt. 12 ml af denne blanding bringes i ligevægt ved tonometri med 20 ml luft i 15 timer i en 50 ml sprøjte an-bragt i et 37*C varmt vandbad.

5 Gas og olie rystes kraftigt én gang i timen i tono- metriens sidste fire timer. Forbindelsens koncentration i gasfasen over olivenolien bestemmes derpå ved gaschromato-grafi. En alikvot mængde (10,069 ml) af blandingen i ligevægt anbringes i en 581 ml kolbe, og kolben lukkes med en Teflon®-10 -prop gennemboret af en nål, hvortil der fastgøres en énvej sstophane. Kolben anbringes i vandbad ved 37°C. Kolben rystes kraftigt én gang i timen i 6 timer. Efter 6 timers forløb bestemmes forbindelsens koncentration i gassen over blandingen i kolben ved gaschromatografi. Der anvendes den 15 samme almene ligning, som blev brugt ovenfor til at beregne blod/gas-fordelingskoefficienten, til at beregne olie/gas--fordelingskoefficienten.

Olie/gas-fordelingskoefficenten er 18,7 ± 1,1.

20 Eksempel 5

Prøve for anæstetiske egenskaber 8 specifikt patogenfrie 2,5 måneder gamle Sprague--Dawley hanrotter, der vejer 381 ± 18 g, holdes hver for 25 sig i plexiglas-cylindere (kammer) med en indvendig diameter på 6,25 cm og en længde på 29 cm. Denne diameter tillader rotten at krybe ind i kammeret, men hindrer den i at vende sig.

Kamrenes ender tillukkes med gummipropper. Proppen i 30 kammerets "hovedende" gennemskæres af tre katetre: ét til udtagning af prøver, ét til injektion af forbindelsen * CHF2OCHFCF3 og ét til tilførsel af oxygen. Der føres oxygen til kammeret i en bypass-strøm ved en hastighed på 500-600 * ml pr. minut. Kammerets hovedende indeholder ligeledes en 35 carbondioxid-absorber fyldt med 50-55 g frisk natronkalk, der fås i handelen (Sodasorb®).

DK 170207 B1 7

Proppen i kammerets "hale”-ende gennemskæres af et kateter, et hul til halen og et hul, hvorigennem der føres en lille rectal temperatursonde. Kateteret anvendes til at skylle oxygen gennem røret, før injektionen af det anæste-5 tiske præparat påbegyndes, eller til at trække gassen ud med, når der indføres oxygen for at sænke forbindelsens koncentration.

En rectalsonde anbringes og fastholdes i hver af rotterne. Halen føres ud gennem hullet i proppen og gøres 10 fast. Efter at rotten er anbragt i kammeret, ledes en oxygenstrøm med 3-3,4 liter/minut gennem kammeret i 15 minutter. Derpå lukkes kammeret med undtagelse af åbningen i kammerets hovedende til oxygen-bypassstrømmen.

En gasformig blanding af præparatet fremstilles ved 15 at sætte 0,2-0,25 ml af den flydende forbindelse CHF2OCHFCF3 til 20 ml oxygen i en 100 ml glassprøjte lukket med en stophane. Denne blanding anvendes til at afgive forbindelsen til kammeret. Der foretages hurtigt anæstesi ved injektion af i alt 50-75 ml af denne blanding.

20 Injektion af blandingen af forbindelsen og oxygen giver hurtigt anæstesi. I reglen sker opvågningen forholdsvis hurtigt. Hvert dyr begynder at bevæge sig i løbet af 1-2 minutter, efter at kammeret er evakueret. Alle overlever og synes at befinde sig godt 24 timer efter anæstesien.

Claims (4)

1. 2. Anæstesi-fremkaldende præparat, kendete g- . net ved, at det omfatter en gasformig blanding af oxygen og en til fremkaldelse af anæstesi virksom mængde 2-(difluor-methoxy)-1,1,1,2-tetrafluorethan.
2. 3. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet 10 ved, at den virksomme mængde af forbindelsen 2-(difluor- methoxy)-1,1,1,2-tetrafluorethan er fra ca. 1 til 8 rumfangsprocent.
3. 4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den virksomme mængde af forbindelsen 2-(difluor- 15 methoxy)-1,1,1,2-tetrafluorethan er fra ca. 3 til ca. 7 rumfangsprocent.
4. 5. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge ethvert af kravene 2-4, kendetegnet ved, at oxygen blandes med 2-(difluormethoxy) -1,1,1,2-tetrafluor- 20 ethan. i *