DK162998B - Fremgangsmaade til fremstilling af riboflavin - Google Patents

Description

DK 162998B

i

Opfindelsen angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af riboflavin (I; vitamin B2) ved kondensation af en 4,5-dimethyl-N-(D)-ribityl-2-phenylazoanilin (II) med barbitursyre (III) i nærværelse af et surt kondensa-5 tionsmiddel i et organisk opløsningsmiddel:

Rib 1 H R.lb NH 0 1 0 1,^0 VM syre ,0 * V— X 0 0 IX XII 1 15 Rib = ribityl X = H; p- eller o-substituent, såsom -Cl, -NC^ eller -CH3*

Dette sidste skridt i riboflavinsyntesen er kendt fra 20 flere publikationer, hvis man ser bort fra forbedringen ifølge opfindelsen. Første gang beskrev man omsætningen fra II med III til I i J. Am. Chem. Soc. 69 (1947), S.

1487 f. Som reaktionsmedium anførte man i denne publikation især en blanding af iseddike og dioxan. Da man ved 25 denne fremgangsmåde må anvende det relativt dyre opløsningsmiddel dioxan i store mængder, og da der desuden foreligger betænkelighed mod dioxan på grund af den sundhedsmæssige virkning, er denne fremgangsmåde ikke velegnet til riboflavinfremstilling i teknisk målestok.

30

En udførlig undersøgelse om velegnetheden af forskellige organiske syrer som katalysatorer til omsætningen af II med III blev beskrevet af Berezowski et al i J. Gen.

Chem. USSR 31 (1961), side 3444 f. Som opløsningsmiddel 35 anvendte man kogende butanol. De herved opnåede udbytter på maximalt ca. 70% er ikke tilfredsstillende ved en fremgangsmåde i teknisk målestok, især når det drejer sig

DK 162998 B

2 om det sidste reaktionstrin i en flertrinsmetode, og i betragtning af, at disse udbytter også kun blev opnået under anvendelse af større overskud af III.

5 I henhold til CP-PS 127 303 omsættes II med III i nærværelse af iseddike i butanol eller dioxan. De opnåede udbytter andrager maximalt 78%.

Fra JA-OS 7737/1963 kender man omsætningen mellem II og 10 III i en blanding af alkanoler med Kp = 80 til 120 °C og iseddike i nærvær af A^O^ eller renset diatoméjord. Udbytterne andrager 67-69% af den teoretiske værdi.

Det er en ulempe ved omsætningen mellem II og III i alka-15 noler, at der som bireaktion sker en delvis forestring af alkanolerne med eddikesyren, hvorved der på den ene side udover det reaktionsbetingede kondensationsvand når vand ind i reaktionsblandingen, som forstyrrer den yderligere kondensation af II med III, og hvorved på den anden side 20 en omstændelig regenerering af opløsningsmidlet er nødvendig. Desuden forårsager de fysiske egenskaber ved op-løsningsmiddel-katalysatorsystemet samt reaktions- og krystallisationsbetingelserne ved syntesen, at riboflavi-net opnås med en dårligere renhed.

25

Fra JA-OS 10151 (1968) kender man yderligere en fremgangsmåde til kondensation af II med III i en blanding af et opløsningsmiddel som eddikesyreethylester og nitrobenzen eller en nitreret alkan. Udbyttet er 82-84%. Det er 30 ved denne fremgangsmåde en ulempe, at rum-tid-udbytterne er for lave, og at der skal anvendes nitrobenzen og lignende, der har et meget højt damptryk og er yderst giftigt.

35 Fra CS-PS 195 229 kender man en fremgangsmåde til fremstilling af I ud fra II og III i en blanding af xylen, en C^-Cg-alkanol, iseddike og eddikesyreestere. Udbytterne

DK 162998 B

3 andrager 86-87,4% af I, hvis renhed ikke er nærmere defineret. Ulemper ved denne fremgangsmåde er den omstændelige oparbejdning af den anvendte opløsningsmiddelblanding, mindre tilfredsstillende rum-tid-udbytter og van-5 skeligheder ved frafiltrering af produktet, fordi I fælder ud i relativt små, vanskeligt filtrerbare krystaller fra denne blanding. Herudover er processen energikrævende i forhold til fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

10 Desuden kender man fra JA-OS 3575/1957 en fremgangsmåde til fremstilling af I ved omsætning af II med III i en blanding af et organisk opløsningsmiddel og iseddike med et surt salt som SnC^, ZnC^, FeC^, AlCl^ eller BiCl^ som katalysator. Man opnår udbytter af I på over 80% af 15 den teoretiske værdi. Det er en ulempe ved denne fremgangsmåde, at de angivne gode udbytter kun opnås, når man arbejder med et barbi tur syreoverskud på 75 til 110%, at det fremkomne riboflavin i hvert tilfælde må underkastes en med udbyttetab forbundet efterrensning ved hjælp af en 20 eller flere omkrystallisationer. Regenereringen af opløsningsmidlet og metalsaltene er herudover tids- og omkostningskrævende .

Det er således opfindelsens formål at tilvejebringe et 25 opløsningsmiddel, hvori den syrekatalyserede kondensation af II og III forløber med gode udbytter samt med gode rum-tids-udbytter, hvoraf I desuden udkrystalliserer med en så høj renhed som muligt, og som yderligere kan genanvendes så ofte som muligt og/eller som kan regenereres 30 på en så enkel måde som muligt.

Det har nu overraskende vist sig, at man ved anvendelse af visse alifatiske diol- eller triolderivater som opløsningsmidler i vidt omfang kan eliminere de ulemper, der 35 knytter sig til den kendte teknik, og at I herved opnås i udmærkede udbytter og i en meget ren krystallinsk form.

DK 162998 B

4

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er af den i indledningen til krav 1 angivne art, er således ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.

5 Fremgangsmåden kan gennemføres med særlig stor fordel, når man gennemfører omsætningen i ethylenglycoldiacetat eller i 1-methoxy-2-propanol eller i en blanding af disse opløsningsmidler.

10 Ved anvendelse af opløsningsmidlerne med formlen IV opnår man næsten kvantitative udbytter af I. Renheden af I ligger altid på mindst 94%, men for det meste over 95%.

Det var overraskende, at man opnåede høje udbytter og 15 renhed ved dannelsen af riboflavin, når man anvendte en alkoxy-alkanol, såsom 1-methoxy-2-propanol, som opløsningsmiddel for omsætningen. Ved dette reaktionsforløb viser det sig, at en blanding af f.eks. methoxypropanol og iseddike, Versaticsyre®, propionsyre eller pivalinsyre 20 som surt kondensationsmiddel næppe udviser nogen tendens til forestring, således at der kun opstår ringe tab af opløsningsmiddel og syre, og at kravet om en kostbar regenerering dermed er bortfaldet.

25 Helt uventet opnås en forøgelse af renheden til over 96% ved at gennemføre fremgangsmåden ifølge opfindelsen i en blanding af acetaterne, alkoxyalkanolacetaterne og alkoxyalkanolerne med formlen IV i nærværelse af syrekatalysatorerne .

30

Udgangsforbindelserne II samt fremstillingen deraf er kendt. I almindelighed vil man anvende den billigste forbindelse i denne række, nemlig phenylazoderivatet. Men principielt er også forbindelser, i hvilke ortho- og især 35 para-stillingen af azophenylgruppen er substitueret med substituenter som methyl, chlor eller nitrogruppen, velegnede. Udgangsforbindelserne skal ikke renses specielt,

DK 162998 B

5 men de kan anvendes som råprodukter. Udbytteangivelserne referere i så fald til den mængde II, der foreligger i udgangsmaterialet.

5 Som inerte organiske fortyndings- eller opløsningsmidler med den almene formel IV er ifølge opfindelsen især acetaterne af polyvalente alifatiske alkoholer, såsom ethylenglycoldiacetat, butan-1,4-diol-diacetat eller gly-ceroltriacetat samt alkoxyalkanolacetater, såsom 2-10 ethoxy-ethylacetat, og endog alkoxyalkanoler, såsom 1-methoxy-2-propanol, velegnede. Med ganske særlig fordel anvender man ethylenglycoldiacetat eller l-methoxy-2-propanol eller en blanding af disse to opløsningsmidler. Mængden af opløsningsmiddel andrager i almindelighed ca.

15 2 til 12 liter per kg II.

Som sure kondensationsmidler kommer i princippet alle hidtil i litteraturen til denne omsætning beskrevne syrer, fortrinsvis svage organiske syrer, såsom iseddike, 20 propionsyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, trimethyl- eddikesyre (pivalinsyre), 2,2-dimethylbutansyre, 2,2-di-me thyl-pent ansyre og 1-methyl-cyclopentancarboxylsyre i betragtning.

25 Den særligt billige iseddike og de kommercielt tilgængelige blandinger af syntetiske syrer, der i det væsentlige indeholder mættede, tertiære carboxylsyrer, fremfor alt den såkaldte Versatic®-10-syre, en syntetisk C^Q-car-boxylsyre fra Shell Chemie samt lignende produkter fra 30 firmaet Esso, der under navnet "Neo-syrer" kan fås på markedet, er i teknisk henseende af særlig betydning.

Blandt disse skal her f.eks. anføres "Neopentansyre", der som hovedbestanddel indeholder trimethyleddikesyre, og "Neodecansyre", der hvad angår sammensætningen formodes 35 at være af lignende art som Versatic-10-syren.

DK 162998 B

6 Mængden af carboxylsyre andrager fortrinsvis 0,5.til 6 mol per mol II, hvilket f.eks. for iseddike svarer til ca. 0,83 til 1 kg per kg II og for Versatic®-lO-syre svarer til 2,36 til 2,85 kg per kg II.

5

Det er en særlig fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at .man også ved anvendelse af ækvimolære mængder af II og III opnår tydeligt større udbytter end hidtil.

Disse udbytter andrager ca. 85%, men de lader sig også 10 endog forøges til langt over 90%, når man anvender III i et overskud på indtil 0,3 molær, større overskud forstyrrer ikke, men frembringer dog ingen mærkbare udbyttestigninger.

15 Reaktionstemperaturerne ligger ved 80-120 °C. Fortrinsvis arbejder man ved temperaturer over 100 °C, altså ved ca.

100 til 115 °C samt i et tilsvarende højtkogende opløsningsmiddel. Ved 100 °C andrager reaktionstiden ca. 5 til 15 timer.

20

Ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnår man på fordelagtig måde riboflavin ud fra II og III i meget ren form samt i udmærkede udbytter.

25 EKSEMPEL 1 til 9

En blanding af i hvert tilfælde 40 g 4,5-dimethyl-N-(D)-ribityl-2-phenylazoanilin (87% hvad angår den nødvendige 2-phenylazoisomere; svarende til 0,0966 mol), 16 g (0,125 30 mol) barbitursyre og den i den følgende tabel angivne mængde af syrer og opløsningsmidler opvarmes i et tidsrum svarende til den angivne reaktionstid til den angivne reaktionstemperatur. Derpå afkølede man reaktionsblandingen til 60 °C, og det udfældede bundfald blev først 35 frasuget, og derpå vasket med methanol, 60 °C varmt vand og påny med methanol, og der blev tørret ved 80-90 °C i tørreskab. I tabellen er de opnåede udbytter og renheder

DK 162998 B

7 angivet. De procentiske udbytter refererer derved til anvendt 100% 4,5-dimethyl-N-(D)-ribityl-2-phenylazoanilin og 100% riboflavin.

5 10 15 20 25 30 35

S DK 162998 B

I-1

11 h CM

+1 O NO On -P 0 On A - - - On

>, -p λ ·> NO CM A CO

JO A O CO ON GO

X) SS ON ON

X <—>

. CM

_C t-l <J- rH ON

c 1—>·>·*«· - ιΛ

0 5= A NO A <t ON

OC .—> ON On ON ON On ω

Jj ON . ON CO <(· ON rH

-P f—' ~ >v O A CM A CM <t

JO 1— A A A A A A

“O ZJ

A O

• rH CM

o.1—1 i a o i co o

SCJOrHrH CO CM CM

0 □ rH rH i—! rH rH i—I

1— 1 1 i—I rH

o • Η i—i

-P X CO CO O CO A O

1 '—: I—li—Il—Il—! I—i έ g).

0 0 0 O 0 0 jj jj jc -h ø •Η ·Η ·Η -P P ·Η Ή

XXX CO X X

ø >—i xoxcoxo ra m co x co x o

PrHØCMØAØCM p 1 On 0 CM 0 rH

co ω øo co ø LO —' -Η ·Η ·Η 0= rH ·Η ·Η

i—. A

rHOOO O O X O

E CO CO O CM CO CJ O

CM rH CM rH CM I rH

o z: 1 o CM I A XXX CJ -CJ -cj ω a +

σ> x A A

C CJ O CM Ο X X CJ CJ O CJ rH

•H c£ < CJ <C CJ CJ < CJ <£ « < E

C-Htllll I l<lll 00COOOOOX OX OIOOO o S X I I il IO IO IOI II o

HX CM CM CM CM CMI A CM I A CM I CM CM CM rH

Q.-HXX XX XXX XXX XXX XX

O E CJ -CJ CJ -CJ CJ -CJ -CJ CJ -CJ -O CJ -CJ -CJ CJ - CJ

_I

Ld CO CD ·

<C _v p i—I CM A A NO

I— Ld C

|—I

9 DK 162998 B

O) [-1

Jj o ΙΛ ND C'N

4-> ω >·, +J ιΛ vO 03 XI ON CO «3 "O S? Z3 >—'

. 00 KN O

jz - - ~ C i—i \0 \0 -o

(Do? ON ON CN

01 *—* ω _p CO Γ**·* f—1 4j * >»«—I lA CNJ <f X) c* [*N ^ ^ "Ό

ID

m m

# r-H r*H

Q.1-1 O I I

£ CJ CM O O

(Do ·—I 1—1 1—1

I— i_i «“Η »"H

~o

•H > 1 C3 O O

+j x: —i >-h —i I I—* jc o: (D I 03 c x: η o --1 T3 Η Ό

(D '—1 Ό CL 0 "O

f-ir-HQ) o O Ci O 0 C3

^ E CD i—I U >. CM CD CM

CO i—i -pH Q- CD

1-1 fP^

p-t X C3 O

E CJ O O O

1_1 i KN CM CM

C3 X I O

CM I Ι*Ν XXX CJ -O -CJ I

CD +

CD

C CJ O f'N o o -|_> ·Η «C «t I-1 X ^ ^

CD C I-Η I I E CJ I I

CD CDØOO O X OCMO

4-1 s X I I O I O I I

p_i pHX CM N N CM i fCN CM CM CM

O Ο,-ΗΧΧΉ XXX XXX

Cl- C3 E CJ -CJ CJ -CJ -CJ CJ-CJ-CJ

_l

UJ

CQ CD ·

< J D~- CO ON

I— U C

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af riboflavin med for-5 mel I Ribityl yVT^0 aA*Vh o ved kondensation af et 4,5-dimethyl-N-(D)-ribityl-2-phe-nylazoanilin med formel II • Ribityl

15 NH hvori X betyder H, -Cl, -NO2 eller -CH^ i o- eller p-20 stilling, med barbitursyre med formel III « ' o m VNH

25 T i nærværelse af et surt kondensationsmiddel i et organisk opløsningsmiddel, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i et alifatisk diol- eller triol-30 derivat med den almene formel IV P^-CH-O-R3 (CH2)n CH-O-R4 (IV), 35 '2 DK 162998B hvori R1 er H eller CHQ, 2 ^ R er H eller CHg- eller, i det tilfælde hvor n er 0, også

5 CH3-C0-0-CH2-, R3 er CH3-, C2H5- eller CH3-C0-, R^ er CHg-CO-, eller H, når R3 betyder CH3~ eller C2H5~' og n er 0 eller 2, 10 og med et kogepunkt på 80-180 °C, eller i en blanding deraf, som opløsningsmiddel, idet reaktionstemperaturen er 80-120 °C.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at man gennemfører omsætningen i ethylenglycoldiace- tat eller i en blanding, der indeholder ethylenglycol-diacetat, som opløsningsmiddel.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at man gennemfører omsætningen i l-methoxy-2-propa- nol eller i en blanding, der indeholder l-methoxy-2-pro-panol, som opløsningsmiddel. 25 30 35