DK162861B

DK162861B - Apparatus for measuring the coagulation time of a blood sample

Info

Publication number: DK162861B
Application number: DK168890A
Authority: DK
Inventors: Thomas Munk Plum
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1988-01-14
Filing date: 1990-07-13
Publication date: 1991-12-16
Also published as: RU2051383C1; NO903145D0; ATE101277T1; DK15788D0; NO179345B; DK168890D0; DK168890A; NO903145L; DK162861C; NO179345C

Description

iin

DK 162861 BDK 162861 B

Opfindelsen angår et apparat til måling af en blodprøve, og omfatter transparente kapillarelementer til optagelse af blodet, samt et i et hus monteret fotometer med måleceller til optisk detektering af lysgennemtrængeligheden 5 af prøven i kapillarelementet, hvilket fotometer er tilsluttet en regneenhed til bestemmelse af prøvens koagulationstid.The invention relates to an apparatus for measuring a blood sample and comprises transparent capillary elements for recording the blood, as well as a photometer with measuring cells mounted in a housing for optical detection of the light permeability 5 of the sample in the capillary element, which photometer is connected to a calculating unit for determining the coagulation time of the sample. .

Apparater af denne art anvendes især af bløderpatienter til måling af blodets koagulationsevne og dermed til bestemmelse af, om der er behov for injicering af et 10 faktor VIII præparat for at undgå blødninger.In particular, devices of this kind are used by bleeding patients to measure blood coagulation capacity and thus to determine whether an injection of a factor VIII preparation is needed to avoid bleeding.

Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 120.715 kendes udstyr af denne art. Kapillarelementet består her af en målecelle i form af en aflang kanal for enden af en holder.Equipment of this kind is known from EP Publication No. 120,715. The capillary element here consists of a measuring cell in the form of an oblong channel at the end of a holder.

Blod suges op i kanalen, og målecellen kan herefter indsættes 15 i et måleapparat med en lysgiver og et fotometer. Fotometeret måler den lysmængde, som efter udsendelsen passerer målecellens transparente side, og som efter refleksion i blodet og målecellens bagside atter passerer gennem den transparente side.Blood is drawn into the duct and the measuring cell can then be inserted into a measuring device with a light emitter and a photometer. The photometer measures the amount of light that passes through the translucent side of the measuring cell after transmission and, after reflection in the blood and the back of the measuring cell, passes through the transparent side again.

20 Denne målecelle giver imidlertid ikke et nøjagtigt måleresultat, da det er baseret på refleksion. Dette medfører en så stor måleunøjagtighed, at det ikke er egnet til måling af blodets koagulationsevne. Hertil kommer, at det er vanskeligt at producere en sådan målecelle, da kapillarelementet 25 er opbygget af mindst to dele, som skal samles til dannelse af et element.20 However, this measurement cell does not give an accurate measurement result as it is based on reflection. This causes such a large measurement inaccuracy that it is not suitable for measuring the clotting ability of the blood. In addition, it is difficult to produce such a measuring cell, since the capillary element 25 is made up of at least two parts which must be assembled to form an element.

Fra svensk fremlæggelsesskrift nr. 404.260 kendes et apparat, som kan måle med større nøjagtighed, da dette anvender en lysstråle og lysdetekterende elementer, som er 30 placeret i en vinkel i forhold til lysets indfaldsretning i prøven.Swedish Patent Specification No. 404,260 discloses an apparatus which can measure with greater accuracy, as it uses a light beam and light detecting elements which are positioned at an angle to the direction of incident light in the sample.

Dette apparat kræver imidlertid en nøje afstemt placering af disse målemidler i forhold til blodprøven, og i praksis betyder dette, at blodet skal opbevares i en kar-35 lignende beholder under målingen. Da der minimun skal være blod nok til at dække lysdetektorerne, kræves der en anselig mængde. Dette er en alvorlig ulempe for brugeren, da en så stor blodmængde i praksis kun kan fremskaffes ved hjælp af enHowever, this apparatus requires a carefully tuned placement of these measuring agents relative to the blood sample, and in practice this means that the blood must be stored in a vessel-like container during the measurement. Since there must be enough blood to cover the light detectors, a considerable amount is required. This is a serious disadvantage for the user, since such a large amount of blood can in practice only be obtained with the help of a

DK 162861 BDK 162861 B

2 sugepumpe og kanyle. Dette apparat er derfor ikke velegnet til såkaldt hjemmebrug, hvor brugeren selv skal kunne udtage den til en måling nødvendige blodprøve.2 suction pump and needle. This device is therefore not suitable for so-called home use, where the user must be able to take the blood sample necessary for a measurement.

I Werner, M: Microtechniques for the Clinical 5 Laboratory (John Wiley, New York 1976) omtales det på side 58, at man til prøver på mindre end 100 μΐ har benyttet kapillarrør, der var lukket med plane vinduer i begge ender. Problemer, blandt andet med at eliminere luftbobler fra kapillaret og med at sikre korrekt anbringelse af dette i 10 lysvejen, gør imidlertid, at denne metode kun egner sig for specialister. På side 59 i samme bog beskrives en målecelle, der kan anvendes til måling på prøver med et rumfang på mindre end 200 ni. Håndtering, såsom fyldning og rensning af det her anvendte kapillarrør, sker bedst under et mikroskop 15 med moderat forstørrelse. Ved målingen anbringes prøven i et kapillarrør med en indvendig diameter på 100 μιη og belyses i kapillarets længderetning ved hjælp af en optisk fiber, der skydes ind i kapillarets ene ende. Via en optisk fiber, der skydes ind i kapillarets anden ende, ledes det transmitterede 20 lys til en fotodetektor. Da de optiske fibre kommer i direkte berøring med prøverae, er det formentlig nødvendigt at rengøre dem mellem hver måling. Dels af denne grund og dels på grund af den noget komplicerede mekaniske funktion i det nødvendige apparatur, egner heller ikke denne metode sig til 25 enkel og hurtig måling udenfor laboratorieregie.In Werner, M: Microtechniques for the Clinical 5 Laboratory (John Wiley, New York 1976), page 58 mentions that capillary tubes closed with flat windows at both ends were used for samples of less than 100 μΐ. Problems, among other things, in eliminating air bubbles from the capillary and in ensuring the correct placement of these in the 10 light pathway, mean that this method is only suitable for specialists. Page 59 of the same book describes a measuring cell that can be used for measuring samples with a volume of less than 200 µm. Handling, such as filling and cleaning the capillary tube used here, is best done under a microscope 15 of moderate magnification. In measuring, the sample is placed in a capillary tube with an internal diameter of 100 μιη and illuminated in the longitudinal direction of the capillary by means of an optical fiber which is inserted into one end of the capillary. Via an optical fiber pushed into the other end of the capillary, the transmitted light is directed to a photodetector. As the optical fibers come into direct contact with the sample tube, it is probably necessary to clean them between each measurement. Partly for this reason and partly because of the somewhat complicated mechanical function of the necessary apparatus, this method is also not suitable for 25 simple and rapid measurement outside the laboratory array.

Det er opfindelsens formål at afhjælpe disse mangler og ulemper ved de kendte apparater, og dette opnås ved hjælp af et apparat, hvor hvert kapillarelement består af et glaseller plastrør, der er monteret på et i forhold til foto-30 meteret selvstændigt bæreelement.It is the object of the invention to overcome these shortcomings and disadvantages of the known apparatus, and this is achieved by means of an apparatus in which each capillary element consists of a glass or plastic tube mounted on a self-supporting member relative to the photometer.

En betydelig forbedring af målenøjagtigheden opnås herved, da man kan gennemlyse blodet i røret på tværs af dette. Dette reducerer måleunøjagtigheden, da røret kan fremstilles nøjagtigt dimensioneret og af et homogent materi-35 ale. Dette gør det velegnet til brug ved måling af blodets koagulationsevne.A considerable improvement in the measurement accuracy is thereby achieved, since the blood in the tube can be transected across this. This reduces the measurement inaccuracy as the tube can be manufactured accurately sized and of homogeneous material. This makes it suitable for use in measuring blood clotting ability.

Til fyldning af en rørlængde på f.eks. 30 mm behøves mindre end 1 mikroliter blod. I praksis vil en bloddråbe, 3For filling a pipe length of e.g. 30 mm less than 1 microlitre of blood is needed. In practice, a drop of blood, 3

DK 162861 BDK 162861 B

f.eks. fremkaldt ved et stik i en finger, kunne fylde flere rør, hvilket giver mulighed for at fylde f.eks. et præpareret og et ikke-præpareret rør fra en og samme bloddråbe.eg. caused by a plug in a finger, could fill several tubes, allowing for filling e.g. a prepared and unprepared tube from one and the same drop of blood.

Herved bliver det bekvemt at anvende apparatet, idet 5 det er enkelt og hurtigt at udtage og optage en bloddråbe i rørene til brug ved målingen. Kun kapillarelementet (kapillarelementerne) kommer i berøring med blodprøven.This makes it convenient to use the apparatus, as it is simple and quick to withdraw and record a drop of blood in the tubes for use in the measurement. Only the capillary (capillary) elements come into contact with the blood sample.

Ved at montere rørene på et selvstændigt bæreelement f.eks. i form af et pladestykke, kan prøven let håndteres og 10 fyldes, hvorefter den kan placeres i måleapparatet.By mounting the pipes on a standalone supporting element e.g. in the form of a plate, the sample can be easily handled and filled and then placed in the measuring apparatus.

Ved, som beskrevet i krav 2, at udforme åbninger i bæreelementet ud for rørene, vil lyspassagen gennem blodet let kunne sikres ved, at lysgivere og detektorer placeres på hver side af åbningerne i bærelementet.As described in claim 2, forming apertures in the support element adjacent to the tubes, the light passage through the blood can easily be ensured by placing light sensors and detectors on each side of the apertures in the support element.

15 Ved, som beskrevet i krav 3, at lade den ene ende af rørene rage et stykke uden for selve pladestykket, vil man let kunne placere rørenderne i bloddråben.By, as described in claim 3, allowing one end of the tubes to protrude a little outside the plate itself, it is easy to place the tube ends in the drop of blood.

Ved, som beskrevet i krav 4, at lade rørenderne ligge tæt op mod hinanden, vil man samtidig kunne fylde flere 20 rør fra en enkelt bloddråbe.By, as described in claim 4, leaving the tube ends close to one another, at the same time, several 20 tubes from a single drop of blood will be filled.

Ved, som beskrevet i krav 5, at lade rørene være placeret i vifteform, vil man kunne gennemlyse flere rør på en gang i apparatet uden fare for, at målingerne bliver påvirket af hindanden.By, as described in claim 5, leaving the pipes in fan form, it will be possible to illuminate several pipes at once in the apparatus without the danger of the measurements being affected by the obstacle.

25 Ved, som beskrevet i krav 6, at forsyne bæreelemen tet med en forlængelse på hver side omkring rørenderne, vil man dels kunne holde elementet mellem to fingre, og dels kunne benytte forlængelserne som støtte f.eks. mod fingerhuden under blodoptagelsen.By, as described in claim 6, providing the support element with an extension on each side around the pipe ends, one will be able to hold the element between two fingers and partly to use the extensions as support e.g. against the finger skin during blood draw.

30 Endelig er det hensigtsmæssigt, som beskrevet i krav 7, at kunne indskyde elementet direkte i en spalte i måleapparatet, idet rørets placering i forhold til fotoelementet da altid vil være sikret.Finally, as described in claim 7, it is convenient to insert the element directly into a slot in the measuring apparatus, since the position of the tube relative to the photo element will then always be ensured.

Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere be-35 skrevet under henvisning til tegningen, hvorThe invention will be described in the following with reference to the drawing, in which

Fig. 1. viser en perspektivisk afbildning af et apparat med indskudt bæreelement,FIG. 1. shows a perspective view of an apparatus with interposed support element,

DK 162861 BDK 162861 B

44

Fig. 2. viser en snittegning af et apparat set i retningen II-II på fig. i,FIG. 2 is a sectional view of an apparatus seen in the direction II-II of FIG. in,

Fig. 3 viser bæreelementet set fra siden under 5 '> fyldningen af rørene fra en finger,FIG. 3 shows the support element seen from the side below 5 '> the filling of the tubes from a finger,

Fig. 4 viser bæreelementet set fra den modsatte side, 10 Fig. 5 viser et blokdiagram af måleudstyret i apparatet,FIG. 4 shows the support member as seen from the opposite side; FIG. 5 shows a block diagram of the measuring equipment in the apparatus,

Fig. 6 viser et diagram over gennemskinneligheden D i normalt blod som funktion af 15 tiden t, ogFIG. 6 shows a diagram of the translucency D in normal blood as a function of time t, and

Fig. 7 viser et tilsvarende diagram for en bløderpatients blod.FIG. 7 shows a corresponding diagram for a bleeding patient's blood.

20 I fig. 1 er vist et eksempel på en foretrukken udførelsesform for et apparat ifølge opfindelsen.In FIG. 1 is an example of a preferred embodiment of an apparatus according to the invention.

Selve måleapparatet er som helhed betegnet med 1.The measuring instrument itself is generally denoted by 1.

Det omfatter et hus 3 med et display 4 på den ene side.It comprises a housing 3 with a display 4 on one side.

I den ene ende af huset 3 er der en spalteåbning 5, 25 hvori et bæreelement med kapillarrør, der som helhed er vist i figur 2, kan indskydes, som vist i fig. 1.At one end of the housing 3 there is a slit opening 5, 25 in which a capillary tube carrier member, shown as a whole in FIG. 2, can be inserted as shown in FIG. First

Som vist i fig. 2, er der i den ene del af huset 3 i forhold til spalteåbningen 5 monteret en eller flere lysgivere 7,9, fortrinsvis i form af lysdioder, samt i den anden 30 del af huset i forhold til spalteåbningen lysmålere, fortrinsvis i form af fotodioder 8,10.As shown in FIG. 2, one or more light emitters 7,9, preferably in the form of LEDs, are mounted in one part of the housing 3, preferably in the form of LEDs, and in the other part of the housing relative to the gap opening, light meters, preferably in the form of photodiodes. 8.10.

I apparatet er der endvidere indbygget en ikke vist regneenhed, som er forbundet som illustreret ved det i fig. 5 viste blokdiagram.In addition, a calculator unit (not shown), which is connected as illustrated by the device shown in FIG. 5.

35 I dette diagram er selve apparatet betegnet med blokken 22, som er forbundet med en analog/digital konverter 23, som omsætter signalet fra fotodioderne 8,10 til tal, som indlæses i en mikroprocessor 24. Denne er indrettet til atIn this diagram, the apparatus itself is designated by the block 22, which is connected to an analog / digital converter 23, which converts the signal from the photodiodes 8,10 to numbers which are loaded into a microprocessor 24. This is arranged to

DK 162861 BDK 162861 B

5 analysere signalet fra målingen og afgive impulser til et display 25 på apparatet, som i fig. 1 er benævnt 4.5, analyzing the signal from the measurement and transmitting pulses to a display 25 on the apparatus, as in FIG. 1 is referred to as 4.

Ved at afbilde signalet fra dette fotometer som funktion af tiden, fås et diagram, som vist i fig. 6 og 7.By plotting the signal from this photometer as a function of time, a diagram as shown in FIG. 6 and 7.

5 Blod med en normal koagulationsevne vil efter et stykke tid, i eksemplet i fig. 6 ca. 5 min., udvise en markant formindsket lysgennemtrængelighed på grund af blodets koagulation.5 Blood with a normal clotting ability will, after a while, in the example of FIG. 6 approx. 5 min., Exhibit a markedly diminished light permeability due to blood coagulation.

Med blod fra en bløderpatient vil der, som vist i 10 fig. 7, ikke fremkomme en sådan markant formindskelse.With blood from a bleeding patient, as shown in FIG. 7, no such significant decrease.

Lysgennemtrængeligheden i blod kan derfor anvendes til bestemmelse af koagulationstiden, og dermed til indiker ing af behovet for injicering af et faktor VIII præparat.Therefore, the light permeability in blood can be used to determine the coagulation time, and thus to indicate the need for an injection of a factor VIII preparation.

Når en blodprøve således placeres i et kapillar-15 element mellem lysgiverne 7,9 og fotodioderne 8,10 i et apparat 1, vil man på displayet 4 kunne aflæse det tidsrum, som det tager, inden blodet begynder at koagulere, og som svarer til det på kurven viste vendepunkt i fig. 6.Thus, when a blood sample is placed in a capillary element between the light emitters 7,9 and the photodiodes 8,10 in an apparatus 1, it will be possible to read on the display 4 the time it takes before the blood begins to coagulate and corresponds to the turning point shown in the curve in fig. 6th

Kapillarelementet ifølge opfindelsen omfatter som 20 vist i fig. 3 og 4 et bærestykke 6, som fortrinsvis er fremstillet af lysuigennemtrængeligt plastic. Det er udformet som en plade, der, som vist, er affaset ved sin ene ende, så den danner en kile 13 for at lette indføringen i spalten 5 i apparatet.The capillary element according to the invention comprises, as shown in FIG. 3 and 4 is a support piece 6 which is preferably made of light impervious plastic. It is formed as a plate which, as shown, is bevelled at one end to form a wedge 13 to facilitate insertion into the slot 5 of the apparatus.

25 Ved pladens modsatte ende er der et par forlængelser i form af ben 14, som på ydersiden er let konkave og forsynet med små takker for at lette håndteringen under betjeningen.25 At the opposite end of the plate there are a few extensions in the form of legs 14, which on the outside are slightly concave and provided with small pins to facilitate handling during operation.

Endvidere er der på såvel pladens overside som underside et par riller eller styrespor 11, 12 for at lette 30 styringen af pladen under indskydningen i apparatet.Furthermore, on both the top and bottom of the plate there are a pair of grooves or guide grooves 11, 12 to facilitate the control of the plate during insertion into the apparatus.

Endelig er der på den ene side udformet to fordybninger, som er placeret i indbyrdes vinkel, og hvori et glaseller plastkapillarrør 16,17 kan fastgøres f.eks. ved limning. I hver fordybning er der endvidere en gennemgående 35 åbning 18, 19 et passende sted.Finally, on one side, two recesses are formed which are at an angle to each other and in which a glass or plastic capillary tube 16,17 can be secured e.g. by gluing. Furthermore, in each recess, a through opening 18, 19 has a suitable location.

Åbningerne 18, 19 skal være placeret netop ud for lysdioderne og fotodioderne, når bæreelementet 2 er indskudt i apparatet, som vist i fig. 2.The openings 18, 19 must be located just off the LEDs and photodiodes when the carrier element 2 is inserted into the apparatus, as shown in FIG. 2nd

DK 162861 BDK 162861 B

66

Kappilarrørene 16,17 rager et stykke uden for pladekanten 15, og tillige et lille stykke uden for enderne af benene 14, som vist i fig. 3 og 4.The capillary tubes 16,17 extend a little outside the plate edge 15, and also a little outside the ends of the legs 14, as shown in FIG. 3 and 4.

Som rør er glas velegnet, da dets elektronegative 5 egenskaber sikrer et ensartet begyndelsestidspunkt for blodstørkningen. Endvidere vil en indvendig diameter på omkring 0,2 mm være tilstrækkelig til, at et pålideligt måleresultat kan sikres. Ved en længde på glasset på ca. 30 mm, vil dets rumindhold være omkring 1 mikroliter. Det har stor betydning, 10 at der ikke kræves mere blod, idet man derved kan foretage en blodprøve på basis af en enkelt bloddråbe.As a tube, glass is suitable as its electronegative properties ensure a uniform starting time for blood clotting. Furthermore, an inside diameter of about 0.2 mm will be sufficient to ensure a reliable measurement result. At a glass length of approx. 30 mm, its volume content will be about 1 microliter. It is of great importance that no more blood be required, as a result of which a blood test can be performed on the basis of a single drop of blood.

Som vist i fig. 3, kan blodprøven tages fra en dråbe 21 på en finger 20, som først er stukket f.eks. ved hjælp af en lancet, som ikke er vist. Når bloddråben er dannet, føres 15 et bæreelement 2, fastholdt ved hjælp af to fingre mod benene 14, ned til anlæg mod fingeren således, at rørenderne 16,17 neddyppes i blodet. Herefter optages blod i rørene 16, 17 i en sådan mængde, at det fylder rørene ud for åbningerne 18, 19.As shown in FIG. 3, the blood sample may be taken from a drop 21 on a finger 20 which is first inserted e.g. using a lancet, which is not shown. Once the blood drop is formed, a support member 2, held by two fingers against the legs 14, is brought down to abut the finger so that the tube ends 16,17 are immersed in the blood. Thereafter, blood is drawn into the tubes 16, 17 in such an amount as to fill the tubes next to the openings 18, 19.

20 Herefter føres bæreeelementet 2 hen til måleap paratet, hvor det indføres i åbningen 5.20 The carrier element 2 is then passed to the measuring apparatus where it is inserted into the opening 5.

Efter indføringen starter måleproceduren, og efter kort tids forløb registrerer måleapparatet tidspunktet for størkningens påbegyndelse og udviser det på displayet 4. På 25 denne enkle måde kan patienterne selv måle deres blod og afgøre, om der er behov for en injicering.After the introduction, the measurement procedure starts, and after a short period of time, the measuring device records the time of the onset of solidification and displays it on the display 4. In this simple way, the patients can themselves measure their blood and decide whether an injection is needed.

I de tilfælde, hvor brugeren har vanskeligt ved at håndtere det relativt lille bæreelement 2, kan det være en fordel at indsætte elementet i måleapparatet inden blodprøven 30 udtages, og derefter føre apparatet og dermed bæreeelmentet med rørene ned på bloddråben. Bæreelementet kan på denne måde nemt håndteres og kontrolleres medens blodprøven foretages.In cases where the user has difficulty in handling the relatively small support element 2, it may be advantageous to insert the element into the measuring device before the blood sample 30 is taken, and then to carry the apparatus and thus the support element with the tubes down to the blood drop. In this way, the carrier can be easily handled and checked while the blood test is being performed.

Efter målingen kan bæreelementet med blodprøven fjernes og bortkastes, idet bæreelementet er et engangspro-35 dukt for at forenkle betjeningen og samtidig sikre den størst mulige hygiejne.After the measurement, the carrier with the blood sample can be removed and discarded, the carrier being a disposable product to simplify operation while ensuring the highest possible hygiene.

Et af rørene 16,17 kan være forsynet med en indvendig belægning af et stof, f.eks. et faktor VIII præparat,One of the tubes 16,17 may be provided with an inner coating of a substance, e.g. a factor VIII preparation,

DK 162861 BDK 162861 B

7 hvis koncentration ønskes målt i blodet og sammenlignet med det blod, som optages i det andet rør. Dette andet rør er ikke forsynet med en indvendig belægning, og er derfor et tørt rør, som vil rumme patientens eget blod. Herved kan en 5 patient samtidig bestemme sit blods faktor VIII koncentration.7 whose concentration is desired to be measured in the blood and compared to the blood taken in the second tube. This second tube is not provided with an inner coating and is therefore a dry tube which will hold the patient's own blood. Hereby a patient can simultaneously determine the factor VIII concentration of his blood.

I det foregående er alene omtalt udvisningen af måleresultatet i form af en tidsrelateret angivelse, men det ligger inden for opfindelsens rammer at anvende andre til-10 svarende parametre til bestemmelse af faktorer, som har betydning for analyseresultatet.The foregoing only discloses the display of the measurement result in the form of a time-related indication, but it is within the scope of the invention to use other corresponding parameters for determining factors that are of significance to the analysis result.

Claims

An apparatus for measuring a blood sample, comprising 5 transparent capillary elements in the form of glass or plastic tubes for recording the blood, and a photometer mounted in a housing with measuring cells for optical detection of the light permeability of the sample in the capillary element, and connected to a calculator for determining the coagulation time of the sample, characterized in that the tubes (16, 17) are mounted on a support element independent of the photometer.

Apparatus according to claim 1, characterized in that an opening (18, 19) is formed in the support element (6) next to each 15 tubes (16, 17).

Apparatus according to claim 1 or claim 2, characterized in that the inlet ends of the tubes (16, 17) extend a distance outside the side edge (15) of the element (6). 20

Apparatus according to claim 3, characterized in that the inlet ends are close to each other.

Apparatus according to any one of claims 1 to 25, characterized in that the tubes (16, 17) are arranged in fan form.

Apparatus according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the supporting element (6) is provided with a 30 pair of finger grips in the form of legs (14) protruding from the side edge (15) of the element (6). each side of the tubes (16, 17).

Apparatus according to any of claims 1 to 6, characterized in that the supporting element (2) can be inserted into an opening (5) in the housing (3) of the photo element (1).