DK160914B - Smertestillende laegemiddel til parenteral eller sublingual anvendelse - Google Patents

Description

DK 160914 B

Den foreliggende opfindelse angår et smertestillende lægemiddel til parenteral eller sublingual anvendelse. Opfindelsen angår mere præcist smertestillende lægemidler indeholdende buprenorphin og naltrexon.

5

Det er ved kliniske afprøvninger vist, at buprenorphin, en i fagkredse anvendt ubeskyttet betegnelse for N-cyclo-propylmethyl-7a-[1-(S)-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endoethano-6,7,8,14-tetrahydronororipavin), er et 10 kraftigt antagonist-analgetikum, der er fri for de psyko-tomimetiske virkninger, som er fundet ved andre antago-nist-analgetika. Buprenorphin afhjælper på effektiv måde moderate til svære smerter i doser på 0,1 mg eller mere, indgivet enten parenteralt eller sublingualt. Det opti-15 male terapeutiske område for enkeltdosis er 0,3 mg -0,6 mg ved injektion og 0,1 mg - 0,4 mg for tabletter til sublingual brug.

Ved afprøvninger på dyr og mennesker har det vist sig, at · 20 buprenorphin besidder såvel agonist (morphin-lignende) som (morphin) antagonistegenskaber. Man er imidlertid fra direkte afhængighedsundersøgelser hos dyr og mennesker kommet til den slutning, at buprenorphin ikke fremkalder signifikant fysisk afhængighed, og at potentialet for 25 fremkaldelse af psykologisk afhængighed er lavt, således som de indikeres ved selv-indgivningsundersøgelser på dyr og ved målingen af euphorigine virkninger hos mennesker i efter-afhængighedsstadiet.

30 Man har hos mennesker påvist agonist og narkotiske antagonistkarakteristika for buprenorphin i personer, som var afhængige af opiat-forbindelser. Ved en undersøgelse i Hong Kong fremkaldte burenorphin i et dosisområde fra 6 -16 mg abstinens hos opiat-afhængige individer, som blev 35 underkastet behandling for afgiftning. På den anden side kunne man i en undersøgelse, som omfattede individer, der var stabiliseret på en forholdsvis lav daglig dosis af 2

DK 160914 B

oralt indgivet methadon, hvor buprenorphin i sublingual form indgives i stedet for methadon med kun et lavt niveau af utilpashed, I denne situation opførte buprenorphin sig som en opiatagonist med lav iboende aktivi- 5 tet.

* .

Denne begrænsede evne for buprenorphin til at substituere for opiaterne og dets på lavt niveau værende opiatlignende euphorigeniske virkning gør buprenorphin accep-10 tabel til visse opiatmisbrugere, især når deres foretrukne opiater ikke er tilgængelige, og dette har ført til nogen illegal anvendelse af lægemidlet. Som det vil blive omtalt nærmere i det følgende, frembyder lægemidlerne ifølge den foreliggende opfindelse midler til at for-15 stærke de abstinens-fremkaldende egenskaber af buprenor phin og på denne måde de frastødende karakteristika uden at kompromittere dets analgetiske virkning.

Man har udviklet præparater, som beskytter de til oral 20 anvendelse bestemte præparater af visse opiumforbindelser fra parenteral misbrug ved inkorporering af det narkotiske analgetikum naloxon (naloxon, der kemisk kendes som l-N-allyl-14-hydroxy-nordihydro-morphinon). Disse præparater er baseret på den lave perorale biologiske til-25 gængelighed (ca. 1 %) af naloxon i sammenligning med tilgængeligheden for opioiderne, f.eks. methadon (ca. 50 %) og pentazocin (ca. 30 %). Man kan således indføre en forholdsvis stor mængde naloxon i præparater til peroral anvendelse indeholdende disse centrale analgetika uden at 30 kompromittere deres analgetiske virkning. Dersom man opløser præparater af opioid og naloxon i vand og injicerer dem, er naloxonen aktiv og viser sin narkotiske antagonist aktivitet. Det blokerer således den euphorigeniske aktivitet af opioidet og eliminerer udviklingen af psyko-35 logisk afhængighed. Inhibering af opiat-virkningerne af naloxon forhindrer ligeledes udviklingen af fysisk afhængighed. I US patentskrift nr. 3 773 955, Pachter og

DK 160914 B

3

Gordon, beskrives kombinationen til peroral brug af nalo-xon og et antal opiater, især methadon.

Man kender ligeledes eksempler, i hvilke naloxon er ble-5 vet inkorporeret i præparater til peroral brug indeholdende opioider primært til forhindring af peroralt misbrug. Kombinationen af tilidin og naloxon udgør et sådant eksempel. Tilidin, som virker gennem en metabolit, er mere kraftigt, når det indgives peroralt, end når det 10 indgives parenteralt. Som følge heraf kan den afhængige person ikke opnå nogen fordel ved selv at indgive tilidin ved injektion, og som sådan har det iagttagede misbrug af tilidin været gennem peroral indgift. Et produkt indeholdende naloxon blev indført for at beskytte tilidin 15 over for dette misbrug.

I US patentskrift nr. 4 457 933 (udstedt 3. juli 1984, Pachter og Gordon) beskrives beskyttelsen med naloxon af orale doseringsformer af forskellige opioider over for 20 såvel peroral som parenteral misbrug. I dette patent omtales inkorporering af 1 - 3 mg naloxon i en enhedsdosis til peroral brug på 2 mg buprenorphin.

Der er så vidt vides ikke nogen henvisning i den viden-25 skabelige litteratur eller i patentlitteraturen til inkorporering af naltrexon (naltrexon er kemisk kendt som l-N-cyclopropylmethyl-14-hydroxynordihydromorphinon) i formuleringer af opioider til beskyttelse imod misbrug ved opiatafhængige personer.

30

Det har nu vist sig, at der foreligger et begrænset område af indbyrdes forhold mellem buprenorphin og naltrexon, for hvilke ved injektion den analgetiske virkning svarer til virkningen af buprenorphin alene, medens de 35 abstinensfremkaldende virkninger hos patienter, som er afhængige af opiater, er ækvivalent til virkningen af naltrexon alene. Dette er en overraskende opdagelse,

DK 160914B

4 eftersom agonist-antagonist-interaktionen, når opiaterne, såsom morphin, methadon og oxycodon, blandes med en opiat-antagonist, reducerer den analgetiske virkning af agonisten og på komplementær måde reducerer den opiat-5 inhiberende virkning af antagonisten.

i

Endvidere har det vist sig, at den biologiske tilgængelighed af naltrexon ved indgift sublingualt er ca. 18 %.

Den sublinguale biologiske tilgængelighed af buprenorphin 10 (ca. 50 %) er imidlertid større end for naltrexon, og da det er påvist, at naltrexon ved parenteral indgift har kunnet kombineres med buprenorphin i et begrænset område af indbyrdes doseringsforhold, med fuld biologisk tilgængelighed, og da man, uden at det influerer på den 15 analgetiske virkning, har været i stand til at udstrække de opnåede resultater til et ækvivalent begrænset område af indbyrdes doseringsforhold for sublingual og kind-indgift, har man kunnet opnå beskyttelse imod parenteralt misbrug.

20

Ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes et smertestillende lægemiddel til parenteral eller sublingual anvendelse i enhedsdoseringsform, hvilket middel er ejendommeligt ved, at det indeholder en aktiv dosis af 25 buprenorphin og en tilstrækkelig stor mængde naltrexon til at virke frastødende på narkotika-afhængige ved parenteral indgift, men utilstrækkelig til at modvirke bu-prenorphinens analgetiske virkning, hvorved indholdet af buprenorphin i den parenterale form er fra ca. 0,3 mg til 30 ca. 0,6 mg, og indholdet i den sublinguale form fra ca. 0.1 mg til ca. 0,4 mg, og ved at vægtforholdene mellem naltrexon og buprenorphin i den parenterale form er fra 1:12 til 1:3 og i den sublinguale form fra 1:4 til 1:1.

Det skal forstås, at anvendelsen af udtrykkene buprenorphin og naltrexon omfatter ikke alene de pågældende ba- 35

DK 160914 B

5 ser, men også deres farmaceutisk acceptable salte. Særligt foretrukne salte er hydrochlorideme.

Man vil forstå, at det påkrævede forhold mellem naltrexon 5 og buprenorphin er afhængigt af den valgte indgivelsesvej . Den parenterale enhedsdosering indeholder fortrinsvis naltrexon og buprenorphin i et indbyrdes vægtforhold på ca. 1:6 og den sublinguale form i et vægtforhold på ca. 1:2.

10

Disse forhold er bekræftet ved det i det efterfølgende beskrevne forsøg med henvisning til tegningen, som viser et diagram over den maksimalt opnåelige effekt ved forskellig forbehandlingstid og koncentration af naltrexon.

15

Ved den såkaldt rottehaletrykprøve (Green, Young, Br. J. Pharmac. Chemother., 6, 572 (1957)) måltes den maksimale antinociceptive virkning (EDgg) med buprenorphin ved en dosis på 0,03 mg/kg ved subcutan indgift (s.c.). Denne 20 dosis blev udvalgt til bedømmelsen af influeringen af den samtidige indgift af naltrexon på buprenorphinens antinociceptive virkning. Inkorporering af naltrexon i en dosis på 0,005 mg/kg sammen med dosis af buprenorphin førte ikke til nogen signifikant antagonisme (se diagrammet).

25 En forøgelse af naltrexonindholdet til 0,01 og 0,02 mg/kg fremkaldte signifikant antagonisme af den antinociceptive virkning af buprenorphin i 30 minutter og ved disse indbyrdes forhold blev tendensen opretholdt igennem 60 minutter.

30 „

Evnen til at fremkalde abstinens hos morphinafhængige rotter blev bedømt, idet man anvendte en metode, som er beskrevet af Teiger D.G., J. Pharmac. exp. Ther. 190, 408 (1974).

I tabel 1 er der vist den gennemsnitlige opførselspointtildeling, som blev fremkaldt ved intravenøs indgift af 35 6

DK 160914 B

påvirknings-lægemidlet efter 48 timer med infusion af 100 mg/kg/24 timer af morphin.

5 TABEL 1 Λ Påvirknings- Dosis Gennemsnitsopførsel lægemiddel mg/kg _i points_ 10 Saltvand 0,03 5,0

Buprenorphin 0,03 10,0

Naltrexon 0,005 28,3

Naltrexon 0,015 35,0 15 Buprenorphin) 0,03 ) 22,5 + Naltrexon ) 0,005

Buprenorphin) 0,03 20 ) 40,8 + Naltrexon ) 0,015

Buprenorphin (0,03 mg/kg) fremkaldte kun meget svage tegn 25 på afbrydelsessymptomer, hvilket er indikeret ved den lave gennemsnitsværdi for opførslen. Naltrexon ved en ADo-dosis på 0,005 mg/kg fremkaldte ved rottens haletryksafprøvning hurtige og intense abstinenseffekter, som blev opretholdt, når man kombinerede med buprenorphin i et 30 forhold på 1:6 foreslået for parenteral anvendelse og i et forhold på 1:2 foreslået for sublingual anvendelse.

Fortrinsvis anvendes lægemidlet i enhedsdoseringsformer, dvs. i fysisk adskilte enheder indeholdende passende 35 mængder af henholdsvis buprenorphin og naltrexon sammen med farmaceutisk acceptable strækmidler og/eller bærestoffer. Sådanne enhedsdoseringsformer til parenteral

DK 160914 B

7 indgift anvendes bekvemt i form af ampuller og til sublingual indgift i form af tabletter.

Lægemidler beregnet til parenteral indgift indeholder en 5 isotonisk opløsning af buprenorphin og af naltrexon i sterilt vand. Opløsningen gøres hensigtsmæssigt isotonisk under anvendelse af dextrose, og den steriliseres ved autoklavering eller ved filtrering gennem et membranfil ter.

10 Lægemidler i form af sublinguale tabletter indeholder opløselige strækmidler, såsom lactose, mannitol, dextrose, saccharose eller blandinger deraf. De kan ligeledes indeholde midler til granulering og til tablethenfald, såsom 15 stivelse, bindemidler, såsom povidon eller hydroxypropyl-methylcellulose og smøremidler, såsom magnesiumstearat.

Lægemidlerne i enhedsdoseringsform til parenteral indgift indeholder fra ca. 0,3 til ca. 0,6 mg buprenorphin sammen 20 med en sådan mængde naltrexon, at vægtforholdet mellem naltrexon og buprenorphin er inden for området 1:12 til 1:3, fortrinsvis på 1:6, plus endvidere et farmaceutisk acceptabelt bærestof.

25 Lægemidlerne i form af en sublingual tablet indeholder fra ca. 0,1 til ca. 0,4 mg buprenorphin sammen med en sådan mængde naltrexon, at vægtforholdet mellem naltrexon og buprenorphin er inden for området 1:4 til 1:1, fortrinsvis 1:2, samt endvidere mindst ét farmaceutisk ac-30 ceptabelt bærestof eller strækmiddel.

Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler: 35

DK 160914 B

8 EKSEMPEL 1

En parenteral formulering med følgende sammensætning: 5 Buprenorphin, HC1 0,324 mg/ml

Naltrexon, HC1 0,054 mg/ml

Vandfri dextrose 50,0 mg/ml

Saltsyre til pH 4,0

Vand til injektion til 1,0 ml 10 blev fremstillet ved, at man opløste dextrose, buprenorphin hydrochlorid og naltrexon hydrochlorid i denne rækkefølge under omrøring i ca. 95 % af portionens rumfang af vand til injektionsbrug. Surhedsgraden af opløs-15 ningen blev reguleret til pH 4,0 ved tilsætning af 0,1 M saltsyre, og opløsningen blev fyldt op til fuldt rumfang med vand til injektionsbrug. Opløsningen blev filtreret gennem et 0,22 am membran-filter og overført til steriliserede glasampuller på henholdsvis 1 ml eller 2 ml inde-20 holdende henholdsvis 1 ml eller 2 ml af opløsningen indeholdende henholsvis 0,3 eller 0,6 mg buprenorphin-base. Ampullerne blev forseglet, og produktet blev steriliseret ved autoklavering.

25 EKSEMPEL 2

Man varierede den i eksempel 1 anførte formulering ved at anvende 0,028 mg/ml naltrexon hydrochlorid i stedet for 0,054 mg/ml.

30 EKSEMPEL 3

Man varierede den i eksempel 1 anførte formulering ved at anvende 0,0108 mg/ml natrexon hydrochlorid i stedet for 35 0,054 mg/ml.

DK 160914 B

9 EKSEMPEL 4

Man fremstillede en sublingual tabletformulering med følgende sammensætning: 5 mg/tablet

Buprenorphin, HC1 0,216

Naltrexon, HC1 0,108 10 Lactose 31,026

Mannitol 18,0

Majsstivelse 9,0

Povidon 1,2

Magnesiumstearat 0,45 15 - 60,0 ved, at man sigtede samlige materialer med undtagelse af magnesiumstearat gennem en 750 um sigte og sammenblandede 20 materialerne. De sammenblandede pulvere blev derpå underkastet en vandig granulerings-fremgangsmåde og tørret ved 50 °C. De derved opnåede granulater blev tvunget gennem en 750 um sigte og blandet med magnesiumstearat (som forud var sigtet gennem en 500 um sigte). Tabletgranula-25 terne blev slået til tabletter til dannelse af tabletter med en diameter på 5,56 mm og en vægt på 60 mg.

EKSEMPEL 5 30 Man varierede den i eksempel 4 beskrevne formulering ved at anvende 0,054 mg/tablet af naltrexon hydrochlorid og 31,080 mg/tablet lactose.

EKSEMPEL 6 35

Man varierede den i eksempel 4 angivne formulering ved at anvende 0,216 mg/tablet naltrexon hydrochlorid og

DK 160914B

10 30,918 mg/tablet lactose.

EKSEMPEL 7 5 Man varierede den i eksempel 4 anførte formulering ved at i anvende 0,108 mg/tablet buprenorphin hydrochlorid, 0,054 ' mg/tablet naltrexon hydrochlorid og 31,188 mg/tablet lactose.

10 15 20 25 30 35

Claims (3)

1. Smertestillende lægemiddel på parenteral eller sublin- 5 gual enhedsdoseringsform, kendetegnet ved, at det indeholder en aktiv dosis af buprenorphin og en tilstrækkelig stor mængde naltrexon til at virke frastødende på narkotika-afhængige ved parenteral indgift, men utilstrækkelig til at modvirke buprenorphinens analgetiske 10 virkning, hvorved indholdet af buprenorphin i den paren-terale form er ca. 0,3 - ca. 0,6 mg, og indholdet i den sublinguale form er ca. 0,1 - ca. 0,4 mg, og ved at vægtforholdene mellem naltrexon og buprenorphin i den paren-terale form er 1:12 - 1:3 og i den sublinguale form er 15 1:4 - 1:1.

2. Smertestillende lægemiddel ifølge krav 1 i parenteral enhedsdoseringsform, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem naltrexon og buprenorphin er 1:6. 20

3. Smertestillende lægemiddel ifølge krav 1 i sublingual enhedsdosisform, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem naltrexon og buprenorphin er 1:2. 25 30 35