DK146763B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede 4-(1,2-diphenylethyl)piperazinderivater - Google Patents

Description

(19) DANMARK (®)

§<12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 146763 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 3802/76 (51) lnt.CI.3: C 07 D 295/08 (22) Indleveringsdag: 24 aug 1976 (41) Aim. tilgængelig: 25 feb 1978 (44) Fremlagt: 27 dec 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet:- (71) Ansøger: ‘DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO. LTD.; Osaka-shi, JP.

(72) Opfinder: Haruki ‘Nishlmura; JP, Hitoshi *Uno; JP, Kagayakl ’Natsuka; JP, Norlaki ’Shlmokawa; JP,

Masanao ’Shimizu; JP, Hideo ’Nakamura; JP.

(74) Fuldmægtig; Plougmann & Vingtoft Patentbureau (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-sub-stituerede 4—(1,2-dipheny lethyl)piperazinderi- vater

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmaceutisk aktive 1-substituerede

4-(1,2-diphenylethyl)piperazinderivater med den almene formel I

O

® \—ch-ch-e/ Vr i o \=/ 2 \_/ (O x S ox

<D

T“ * o 2 U6763 hvor X betegner hydrogen, methyl eller alkanoyl med 2-5 car-bonatomer, og R betegner allyl, 3-hydroxyisoamyl, 3-methyl-2-bu-tenyl, 3-methyl-3-butenyl, propyl, usubstitueret monocycloalkyl med 6-8 carbonatomer, 2-chlorphenyl eller phenyl, som er substitueret med hydroxy eller methoxy, med det forbehold, at når X betegner methyl, betegner R 3-methyl-2-butenyl, 3-methyl-3-bute-nyl eller 2-methoxyphenyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

De ner omnanaxeae foroindelser har et asymmetrisk carbonaLom i molekylet, og der kan derfor optræde optiske isomere. Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af alle disse optisk aktive isomere og racemiske forbindelser deraf.

Der kendes nogle forbindelser, som har en struktur, der er analog med de her omhandlede forbindelsers struktur. F.eks. beskrives det i japansk patentpublikation nr. 6304/1972 (Chem. Abstr., bind 77,

5521, 1972), at forbindelserne med formlen X

/Γλ T t \ <t\)-CH2-CH-K^_ Ν’-R ’ x Ύ' hvor R' betegner hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, alkenyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl eller N-dialkylaminoalkyl, og Y og Y' har ens eller forskellig betydning og hver betegner hydrogen eller halogen, har en ikke nærmere angivet fremragende farmakologisk aktivitet.

Desuden beskrives i japansk patentpublikation nr. 188/1974 (Chem. Abstr., bind 81, 37579, 1974) en optisk opspaltning af dl-1-(1,2-diphenylethyl)-4-cyclohexylpiperazin med formlen XI

3 146763

O

<^ch2-ch-/>^ XI

som et eksempel på en forbindelse med den ovenstående formel X. Det beskrives også i The Japanese Journal of Pharmacology, supplementsbind til bind 22, side 88 (27. april 1972), at forbindelsen XI har en morphinlignende analgetisk aktivitet, og dens (S)-optiske isomer viser 20 - 35 gange stærkere analgetisk aktivitet end dens (R)-optiske isomer.

Endvidere beskrives i J. Med. Chem., bind 18, side 1240 (1975) dl-1-(3-methyl-2-butenyl)- og dl-l-cyclooctyl-4-(1,2-diphenylethyl)-piperazin og lignende forbindelser, der er andre forbindelser med formlen X, og det beskrives på dette litteratursted, at nogle forbindelser, som indeholder en cyclohexyl-, cycloheptyl- eller cyclo-octylgruppe, har en udtalt analgetisk aktivitet.

Det beskrives i USA-patentskrift nr. 3,957,788, at forbindelserne med formlen XII

_

γ··-^λ_0Η2-0Η-1^_^N-ft" XII

hvor Y" betegner hydroxy, methoxy, methyl eller trifluormethyl, og R" betegner en usubstitueret monocycloalkylgruppe med 6-8 carbonatomer eller 2-methoxyphenyl, med det forbehold, at når Y" betegner hydroxy, betegner R" cyclohexyl, og når Y" betegner trifluormethyl, betegner R" 2-methoxyphenyl, har farmakologisk aktivitet såsom analgetisk, antitussiv og antiinflammatorisk aktivitet .

Ved omfattende undersøgelser har det nu vist sig, at når en hydroxy-, methoxy- eller alkanoyloxygruppe indføres i 3-stillingen i den phenylgruppe, der er bundet i ethylgruppens 2-stilling i visse 1-substituerede 4-(1,2-diphenylethyl)piperazinderivater, udviser forbindelserne bemærkelsesværdig fremragende analgetisk aktivitet, og 4 146763 det har vist sig, at de hidtil ukendte piperazinderivater med den almene formel I og farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf udviser kraftigere analgetisk aktivitet end de ovenfor anførte kendte forbindelser. &—Isomere af disse forbindelser er særlig foretrukne, idet de ikke har morphinlignende fysisk "dependence-liability" . Endvidere udviser nogle af de ί,-isomere også en narkotisk antagonistisk aktivitet. Eksempler på sådanne er Jl-isomere af forbindelser med den almene formel I, hvor R betegner 3-methyl- 2-butenyl eller allyl, eller hvor X betegner hydrogen, og R betegner cyclohexyl. De her omhandlede forbindelser er således anvendelige som et analgetisk middel.

Særlig egnede forbindelser af de her omhandlede forbindelser er følgende: (3-methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pipe-razin, i-1“i 3-methyl-2-butehyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]pipera-zin, l-cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin, og farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.

De her omhandlede forbindelsers aktiviteter belyses ved følgende forsøg: 1) Analgetisk aktivitet: i) D'Amour-Smith's metode (jævnfør F.E.D'Amour og D.L.Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., bind 72, side 74, 1941).

Termisk smerte induceres ved at rette varmestråler mod den med sort blæk sværtede hale af hanmus af stammen ddN, hvilke mus vejer 9 - 12 g, under anvendelse af D1 Amour-Smith's modificerede apparatur. Den analgetiske ED5Q-værdi (mg/kg) beregnes ud fra det antal dyr, som positivt viser en respons-forlængeIse på mere end 100% sammenlignet med de foregående værdier.

ii) Haffner-metoden (jævnfør F.Haffner, Deut. Med. Wochschr., bind 55, side 731, 1929).

5 146763

Mekanisk smerte induceres ved at presse halen hos hanrotter af Wistar-stammen og med en vægt på 90 - 110 g under anvendelse af Haffner's modificerede apparatur. Den analgetiske EDc„-værdi (mg/kg) beregnes ud fra det antal dyr, som positivt viser en smertetærskel på 40 mm eller derover (normalværdien er ca. 20 mm).

iii) Phenylquinonmetoden (jævnfør E.Siegmund, R.Cadmus og G.Lu,

Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., bind 95, side 729, 1957).

Kemisk smerte induceres ved intraperitoneal injektion af 0,1 ml/ 10 g legemsvægt af 0,03% phenylquinon i 5%'s vandigt ethanol til hunmus med en vægt på 18 - 22 g og af stammen ddN. Medikamenterne indgives 30 minutter før doseringen med phenylquinon.

Forsøgsresultaterne er anført i nedenstående tabel I - III.

Tabel I.

Forsøgs- Analgetisk aktivitet ED5Q-værdi (mg/kg) forbin- D'Amour-Smith-metode Phenylquinonmetode delse x (subcutant) (peroralt) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0,40 0,20 2 25,1 13,6 3 0,038 0,28 4 8,64 3,62 5 1,87 6 ca. 0,5 7 14,0 0,94 8 ca. 40 18,8 9 1,57 5,99 146763 6

Sammenligningsforbindelse A >160 (inaktiv) B Έ70 ^100 (toxisk dosis) C >160 D 12/7 ca. 26 K 2,39 4,20

Forsøgsforbindelserne er følgende: 1: dJt-l- (3-rMethyl-2-buteny 1) -4- [2- (3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl] -piperazin. 2HC1 2: )1-1-(3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1

3: d£-l-(3-Methy1-3-buteny1)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1. 1/2 E^O

4: dJl-1-Ally 1-4- [ 2- (3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl] piperazin.

2HC1. C2H5OH

5: d£-l-Propyl-4-(2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin.

2HC1. 1/2 Η,Ο

6: dA-1-(3-Hydroxyisoamyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1. 1 1/2 E^O

7: d£-l-(3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1 8: λ—1—(3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1

9: d£-l-(3-Methyl-3-butenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1. 1/2 I^O

A: d2--l-Ally 1-4- (1,2-diphenylethyl) piperazin. 2HC1 (beskrevet i Chem. Abstr., bind 77, 5521, 1972) 7 146763 B: di.-1-Isobuty 1-4-(1,2-diphenylethyl) piperazin. 2HC1 (beskrevet i Chem. Abstr., bind 77, 5521, 1972) C: d£-l-Allyl-4-[2-(3-chlorphenyl)-l~phenylethyl]piperazin. 2HC1 D: dJl-1- (3-Methyl-2-butenyl)-4-(1,2-diphenylethyl)piperazin. 2HC1 (beskrevet i J. Med. Chem., bind 18, side 1240, 1975) E: Morphin-hydrochlorid

Tabel II.

Forsøgsfor- Analgetisk aktivitet ED-g-værdi (mg/kg) bindelse D'Amour-Smith-metode (subcutant) 10 0,065 11 0,028 12 ca. 0,07 13 0,47 14 uopløselig [ca. 2,1 (intraperitonealt)] 15 ca. 0,8 16 ca. 16,0 17 1,41 18 1,40

Sammenlignings- forbindelse F >160 G 15,4 H uopløselig [>80 (intraperitonealt)] I 2 30 E 2,39 K Sammenligningsforbindelsen E er som defineret i tabel I, og de andre sammenligningsforbindelser og forsøgsforbindelser er: 10: d£-l-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1. 1/2 H20 8 146763 11: d-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1. 1/2 H20 12: d£-l-(2-Hydroxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HBr 13: d£-l-(3-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1 14: d£-l-(3-Hydroxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1 15: d£-l-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1 16: £-1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1. 1/2 H20

17: d£-l-(2-Chlorphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. HC1. 1/2 E^O

18: d£-l-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1. 1/2 H20 F: d£-l-Phenyl-4-(1,2-diphenylethyl)piperazin. 2HC1 (beskrevet i Chem. Abstr., bind 77, 5521, 1972) G: d£-l-(2-Methoxyphenyl)-4-(1,2-diphenylethyl)piperazin. 2HC1.

1/2 H20 (beskrevet i Chem. Abstr., bind 77, 5521, 1972) H: d£-l-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-chlorphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1 I: d£-l-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin. 2HC1.H20 (beskrevet i USA-patentskrift nr. 3,957,788) 9 146763

Tabel III.

Forsøgsfor- Analgetisk aktivitet ED5Q-værdi (mg/kg) (subcutant) bindeIse K D'Amour-Smith-metode Haffner-metode 19 0,14 0,06 20 0,056 21 3,12 0,26 22 0,11 <0,04 23 0,18

Tabel III fortsat.

24 0,21

Sammenlignings- forbindelse J 3,09 0,73 K 1,92 0,73 L 50,7 M =160 N 3,45 0 13,1 6'95 p >160 E 2,39 1,17 K Forbindelsen E er som defineret i tabel I, og de øvrige sammenligningsforbindelser og forsøgsforbindelser er: 19: d£-l-Cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pipera-zin. 2HBr 20: d-l-Cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pipera-zin. 2HC1 21: £-l-Cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pipera-zin. 2HC1 146763 10 22: d£-l-Cycloheptyl-4- [2-(3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl] piperazin. 2HBr 23: d£-l-Cyclooctyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pipe-razin. 2HBr 24: dÆ,-1-Cyclohexyl-4- [1-pheny 1-2- (3-propionyloxyphenyl) ethyl] -piperazin. 2HC1 J: d£-l-Cyclohexyl-4-(l,2-diphenylethyl)piperazin. 2HC1 (beskrevet i Chem. Abstr., bind 77, 5521, 1972) K: d-l-Cyclohexyl-4-(l,2-diphenylethyl)piperazin. 2HC1 (beskrevet i Chem. Abstr., bind 81, 37579, 1974) L: S,-l-Cyclohexyl-4-(l,2-diphenylethyl) piperazin. 2HC1 (beskrevet i Chem. Abstr., bind 81, 37579, 1974) M: d5.-l-Cyclohexyl-4- [2-(3-chlorphenyl) -1-phenylethyl] piperazin.

2HC1 N: dil- l-Cyclooctyl-4- (1,2-diphenylethyl) piperazin. 2HC1 (beskrevet i J. Med. Chem., bind 18, side 1240, 1975) 0: d&-1-Cyclohexyl-4-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin.

2HBr (beskrevet i USA-patentskrift nr. 3,957,788) P: d&-l-Cyclooctyl-4-[2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin.

2HC1 (beskrevet i USA-patentskrift nr. 3,957,788)

Det fremgår klart af dataene i tabellerne I, II og III, at dl-isomererne af de her omhandlede forbindelser udviser fremragende analgetisk aktivitet af samme størrelsesorden eller større end aktiviteten hos morphin og langt større end aktiviteten hos dl-isomererne af de kendte analoge forbindelser. Desuden udviser d-eller 1-isomerer af de her omhandlede forbindelser langt større analgetisk aktivitet end aktiviteten hos d- eller 1-isomererne af de kendte forbindelser.

2) Narkotisk antagonist-aktivitet (jævnfør L.S. Harris og A.K.

Pierson, J. Pharmacol. Exp. Ther., bind 143, side 141, 1964): 146763 11

Antagonist-aktiviteten af forbindelsen nr. 2 undersøges ved dens evne til at blokere den typiske forsinkede respons-tid på en termisk stimulering vist på hanmus af stammen ddN og med en vægt på 9 - 12 g behandlet med morfin-hydrochlorid.

Den ovenfor beskrevne D'Amour-Smith-metode anvendes med en 15 sekunders cut-off tid. Graduerede doser af forbindelsen nr. 2 administreres subcutant til mus 15 minutter før subcutaninjektion af morfin-hydrochlorid (5 mg/kg). De valgte standarddoser af morfin--hydrochlorid svarer til doser, som fremkalder analgesi hos 80 -100% af ikke i forvejen med medicin behandlede dyr. Når respons--tiden målt 30 minutter efter injektion af morfin-hydrochloridet er mindre end 10 sekunder, bedømmes den antagonistiske effekt til at være signifikant.

Den 50%'s antagonistdosis (ED^q) beregnes ud fra de effektive værdier efter Litchfield-Wilcoxon-metode. Aktiviteten af forbindelsen nr. 2 er anført i tabel IV sammen med aktiviteten af pentazo-cin, et ikke-narkotisk analgetikum.

Tabel IV.

Fors øgs forbindelse* Antagonistaktivitet EDj-g-værdi (mg/kg, subcutant) 2 3,54

Sammenligningsforbindelse

Pentazocin 3,79 * Forbindelsen nr. 2 er som defineret i forbindelse med tabel I.

3) Tilbøjelighed til fysisk afhængighed:

Substitutionsforsøg på morfinafhængige rotter (jævnfør O.J. Lo-renzetti og L.F. Sancilio, Arch. int. Pharmacodyn., bind 183, side 391, 1970; S. Nurimoto, Japan. J. Pharmacol., bind 23, side 401, 1973; og H. Nakamura et al., Folia Pharmacol. Japonica, bind 71, side 105P, 1975).

146763 12

Hanrotter af Wistar-stammen med en vægt på 200 - 250 g fik mor-fin-hydrochlorid subcutant 2 gange daglig. Den indledende dosis på 20 mg/kg forøges en gang ugentligt med 20 mg/kg, indtil der er opnået en vedholdende værdi på 100 mg/kg x 2/dag. Til dyrene blev givet tb subcutane eller orale administrationer af en forsøgsforbindelse i stedet for morfin-hydrochlorid. iÆ»stinens-symptomerne blev bestemt, og den procentvise reduktion af hvert abstinens-symptom blev beregnet ud fra værdierne for forsøgsforbindelsen og kontrolgruppen med opløsningsmiddel.

Resultaterne viste, at forbindelserne 2, 8, 16 og 21.

ikke viste undertrykkelse af abstinens-symptomerne, det vil sige den morfinlignende fysiske afhængighed.

Forbindelserne med formlen I og de farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf skal anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen sammen med et organisk eller uorganisk, fast eller flydende farmaceutisk adju-vans, der er egnet til oral eller parenteral administration. De farmaceutiske præparater kan, f.eks., være pulvere, tabletter, suppositorier eller kapsler eller i flydende form som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Når forbindelserne administreres som væsker, kan sædvanlige flydende bærestoffer såsom sirup, jordnøddeolie, olivenolie eller vand anvendes. Til intravenøs, intramuskulær eller subcutan injektion anvendes forbindelserne i syreadditions-saltform efter opløsning i vand, om nødvendigt, efterfulgt af pufring eller indstilling på isotonisk værdi med glucose eller saltopløsning. Disse præparater kan yderligere indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer. Præparaterne fremstilles på sædvanlig måde.

En klinisk dosis af forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf afhænger af legemsvægten, alderen og administrationsvejen, men ligger i almindelighed i området mellem 0,1 og 200 mg/dag, fortrinsvis mellem 0,5 og 100 mg/ dag.

Forbindelserne med formlen X og de farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf fremstilles ved nedenstående fremgangsmådevarianter a - c.

U6763 13

Fremgangsmådevariant a:

Forbindelserne kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel II

_o $ y- ch2-ch-nh2 11 ox

hvor X har den ovenfor anførte betydning, og en reaktionsdygtig diester af en alkohol med den almene formel III

hoch2ch2 x

N-R III

/ HOCH2CH2 hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf med en syre. Eksempler på en reaktionsdygtig diester af en alkohol med den almene formel III omfatter diesterne af alkoholen III med hy-drogenhalogensyre (f.eks. saltsyre eller brombrintesyre), en aryl-sulfonsyre (f.eks. p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre) og en alkylsulfonsyre (f.eks. methansulfonsyre).

Fremgangsmådevariant a kan udføres ved opvarmning af en blanding af forbindelsen med formlen III og en ækvimolær mængde eller en overskydende mængde af forbindelsen med formlen II i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en aliphatisk alkohol (f.eks. vandigt eller vandfrit ethanol eller isopropanol), et aromatisk carbonhydrid (f.eks. toluen eller xylen), en ether (f.eks. dioxan), dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Egnede reaktionstemperaturer kan ligge mellem 60 og 170°C, og reaktionen kan sædvanligvis udføres ved tilbagesvalingstemperatur.

Reaktionen kan også udføres i nærværelse af et basisk materiale, f.eks. et alkalimetalhydrogencarbonat (f.eks. natriumhydrogencar-bonat eller kaliumhydrogencarbonat), et alkalimetalcarbonat (f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat) eller en organisk base (f.eks. triethylamin). Reaktanterne med formlen II kan også anvendes som det basiske materiale ved at blive anvendt i overskydende mængde.

1yi 146763 14

Udgangsmaterialet med formlen XX i fremgangsmådevariant a kan fremstilles på lignende måde som beskrevet i Archiv der Pharmazie, bind 274, side 153, 1936 og britisk patentskrift nr. 1.300.428 (1972).

Det andet udgangsmateriale med formlen III kan fremstilles på lignende måde som beskrevet i Journal of American Chemical Society, bind 73, side 3635, 1951; Journal of Chemical Society, side 183, 1949; og Journal of Medicinal Chemistry, bind 6, side 822, 1963, f.eks. ved omsætning af N-cyclohexyldiethanolamin eller et salt deraf og et sædvanligt halogeneringsmiddel, f.eks. thionyl-chlorid eller thionylbromid, eller med et sædvanligt sulfoneringsmiddel, f.eks. p-toluensulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid eller methansulfonylchlorid.

Fremgangsmådevariant b:

Forbindelserne med formlen I og de farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf kan fremstilles ved omsætning af en reaktions-dygtig diester af en alkohol med den almene formel IV

O

O ch%,/CWH -

Ns'CH2CH2DH

ox

hvor X har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf med en syre med en forbindelse med den almene formel V

h2n-r V

hvor R har den ovenfor anførte betydning. Eksempler på en reaktiv diester af en alkohol med den almene formel IV omfatter diesterne af alkoholen IV med en hydrogenhalogensyre (fx saltsyre eller brombrin-tesyre), en arylsulfonsyre (fx p-toluensulfonsyre eller benzensulfon-syre) og en alkylsulfonsyre (fx methansulfonsyre).

15 146763

Fremgangsmådevariant b kan udføres ved opvarmning af en blanding af forbindelsen med formlen IV med en ækvimolær mængde eller en overskydende mængde af forbindelsen med formlen V i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel på lignende måde som beskrevet for fremgangsmådevariant a.

Udgangsmaterialet med formlen IV til fremgangsmådevariant b kan f.eks. fremstilles på den nedenfor beskrevne måde:

3-(2-Hydroxyethyl)-2-phenyloxazolidin omsættes med en forbindelse med den almene formel VI

O CH^MgCl VI

y* dCH3

i et inert opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med den almene formel viI

O

f\ chX/cwh V=/ \ch2ch2oh 0CH3 eller et salt deraf.

Derpå omsættes den således vundne forbindelse med formlen VII eller et salt deraf med et sædvanligt halogenerings- eller sulfoneringsmiddel som beskrevet under fremgangsmådevariant a til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen IV, hvor X er methyl. Når den således vundne forbindelse med formlen IV (X er methyl) underkastes spaltning af etherbindingen ved behandling med et spaltningsmiddel til spaltning af ethere, fås der den ønskede forbindelse med formlen IV, hvor X er hydrogen. Eksempler på sådanne spaltningsmidler til spaltning af ethere er f.eks. Lewis-syrer (f.eks. aluminiumchlorid, aluminiumbromid eller bortribromid) og hydrogenhalogenidsyrer (f.eks. brombrintesyre, iodbrintesyre eller saltsyre). Når forbindelsen med formlen IV, hvor X er hydrogen, endvidere omsættes med et alkano-yleringsmiddel på sædvanlig måde, fås der den ønskede forbindelse med formlen IV, hvor X er alkanoyl med 2-5 carbonatomer.

16 146763

Forbindelsen med formlen IV kan også fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formlen II og ethylenoxid efterfulgt af omsætningen med et halogenerings- eller sulfoneringsmiddel som anført ovenfor .

Fremgangsmådevariant c:

Forbindelsen med den almene formel VIII

O

/~\ 1 v 3

^ CH2-CH-N^_N-R VIII

O-alkanoyl 3

hvor alkanoyloxygruppen indeholder 2-5 carbonatomer, og R har den samme betydning som defineret ovenfor for R, bortset fra hydroxy-phenyl og 3-hydroxyisoamyl, eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IX

f y— CH„-CH-N N-R IX

)=/ 2

OH

3 hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf med et alkanoyleringsmiddel med 2-5 carbonatomer i alkanoyIdelen.

Alkanoyleringen af forbindelsen med formlen IX til dannelse af forbindelsen med formlen VIII udføres på sædvanlig måde og fortrinsvis ved omsætning af forbindelsen med formlen IX med en carboxylsyre eller et reaktivt derivat deraf, f.eks. et syrehalogenid eller et syreanhydrid i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Egnede eksempler på carboxylsyrer er eddikesyre, pro-pionsyre, smørsyre og isosmørsyre. Som opløsningsmiddel kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, som ikke har uønsket 17 146763 virkning på reaktionen, f.eks. et inert opløsningsmiddel såsom py-ridin, benzen, toluen eller dioxan. Egnede reaktionstemperaturer ligger mellem 0 og 150°C, og reaktionen udføres sædvanligvis ved tilbagesvalingstemperatur.

Ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af de omhandlede forbindelser kan udgangsmaterialerne og mellemprodukterne enten foreligge i racemisk form eller i optisk aktiv form, når de indeholder et asymmetrisk carbonatom i molekylet. Når den racemi-ske forbindelse anvendes som udgangsmateriale eller mellemprodukt, fås slutforbindelsen med formlen I også i form af en racemisk forbindelse. Når en optisk aktiv forbindelse anvendes som udgangsmateriale eller mellemprodukt, fås den endelige forbindelse med formlen I også i form af den optisk aktive forbindelse. Den optisk aktive forbindelse med formlen I kan også fremstilles ved opspaltning af en racemisk forbindelse med formlen I med et optisk opspaltningsmiddel, f.eks. optisk aktiv vinsyre-monoanilid (f.eks. 2'-ni-trotartranilinsyre) eller diaroylvinsyrer (f.eks. dibenzoylvinsyre).

Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan de ønskede forbindelser med formlen I fremstilles i form af frie baser eller salte, alt afhængigt af udgangsmaterialernes art og reaktionsbetingelserne. Når de fås i form af en fri base, kan de omdannes til de farmaceutisk tolerable salte af forskellige uorganiske eller organiske syrer. Egnede syrer omfatter uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, svovlsyre eller phosphorsyre) og organiske syrer (f.eks. citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, eddikesyre, benzoesyre, mælkesyre, methansulfon-syre, 2-naphthalensulfonsyre, salicylsyre eller acetylsalicylsyre).

Det foretrækkes, at der under anvendelse af fremgangsmåde c fremstilles en forbindelse med den almene formel I, hvor X er alkanoyl med 2-5 carbonatomer, og R er som ovenfor defineret, dog forskellig fra hydroxyphenyl og 3-hydroxyisoamyl.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles især forbindelser med den almene formel I, hvor X er hydrogen, og R er 3-methyl-2-bute-nyl; X er methyl, og R er 3-methyl-2-butenyl; X er hydrogen, og R er cyclohexyl; X er methyl, og R er 2-methoxyphenylj og X er hydrogen, og R er 4-methoxyphenyl.

18 146763

Fremgangsmåde ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempler, i hvilke de procentvise angivelser er beregnet på vægt, hvis intet andet er anført, mens referenceeksemplerne illustrerer fremstilling af udgangsmaterialer:

Eksempel 1.

d£-l-Cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-l-phenylethyl]piperazin.

I 60 ml ethanol opløses 3,0 g dA-2-(3-hydroxyphenyl)-l-phenylethyl-amin og 2,6 g N,N-bis(2-chlorethyl)cyclohexylamin-hydrochlorid, og hertil sættes 2,8 g natriumhydrogencarbonat. Blandingen koges under tilbagesvaling under omrøring i 24 timer. Efter reaktionen afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Til remanensen sættes 20 ml 10%'s saltsyreopløsning, og blandingen lades afkøle. Det resulterende bundfald isoleres ved filtrering, vaskes med en ringe mængde koldt vand og derefter med acetone og omkrystalliseres af methanol, hvorved der fås 2,6 g af den ønskede forbindelse i form af dihydrochloridet, smeltepunkt 264 - 270°C (sønderdeling) .

Til det således vundne dihydrochlorid sættes fortyndet vandig ka-liumcarbonatopløsning, og den basiske opløsning ekstraheres med ether. Ekstrakten inddampes, og remanensen omkrystalliseres af benzen, hvorved der fås den frie base i form af farveløse nåle, smeltepunkt 140 - 141°C.

Den på den ovenfor beskrevne måde vundne frie base opløses i en ringe mængde methanol, og opløsningen indstilles på sur reaktion med en 25%'s brombrintesyre-eddikesyreopløsning. Det resulterende bundfald omkrystalliseres af methanol, hvorved der fås dihydrobro-midet af den ønskede forbindelse, smeltepunkt 268 - 270°C.

Eksempel 2.

t-l-Cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-l-phenylethyl]piperazin.

19 U67G3 I 30 ml ethanol opløses 1,2 g £-2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenyl-ethylamin og 1,3 g Ν,Ν-bis(2-chlorethyl)cyclohexylamin-hydrochlo-rid, og der tilsættes 1,4 g natriumhydrogencarbonat. Blandingen koges under tilbagesvaling under omrøring i 18 timer. Efter reaktionen afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Til remanensen sættes fortyndet vandig kaliumcarbonatopløsning, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen (den frie base) behandles med methanolisk saltsyre til dannelse af dihydrochloridet, som omkrystalliseres af methanol, hvorved der fås 0,9 g af den ønskede forbindelse i form af dihydrochloridet, farveløse nåle, smeltepunkt 275 - 280°C (sønderdeling), [a]^9 = -48,8° (c = 0,5 i methanol) .

Eksempel 3.

d-l-Cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-l-phenylethyl]piperazin.

Der gås frem som beskrevet i eksempel 2, idet der anvendes 1,1 g d-2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethylamin, 1,3 g N,N-bis(2-chlorethyl) cyclohexylamin-hydrochlorid og 1,4 g natriumhydrogencarbonat til dannelse af den ønskede forbindelse, hvorved der fås 0,8 g af dihydrochloridet, farveløse nåle, smeltepunkt 275 - 280°C (sønderdeling) . [α]^° = +48,6° (c = 0,5 i methanol).

Eksempel 4.

d£-l-(2-Methoxypheny1)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]pipe-razin.

I 40 ml dimethylformamid opløses 2,3 g d£-2-(3-methoxyphenyl)-1--phenylethylamin og 2,8 g Ν,Ν-bis(2-chlorethyl)-o-anisidin-hydrochlo-rid, og hertil sættes 2,7 g natriumhydrogencarbonat. Blandingen koges under tilbagesvaling med omrøring i 10 timer. Efter afkøling filtreres de uorganiske forbindelser fra reaktionsblandingen. Opløsningsmidlet afdestilleres fra filtratet. Til remanensen sættes en koncentreret vandig ammoniakopløsning, og blandingen ekstraheres .

20 146763 med ether. Den etheriske fase tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen behandles med etha-nolisk saltsyre til dannelse af hydrochloridet, som omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 2,2 g af den ønskede forbindelse i form af et dihydrochlorid-hemihydratet, smeltepunkt 225 - 228 C.

Den frie base svarende hertil har smeltepunkt 97 - 99°C efter omkrystallisation af ethanol.

Eksempel 5.

£"1"(3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pipe-razin.

I 30 ml ethanol opløses 1,3 g 1-2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl-amin og 1,2 g N,N-bis(2-chlorethyl)-3-methyl-2-butenylamin-hydro-chlorid, og hertil sættes 1,4 g natriumhydrogencarbonat. Blandingen koges under tilbagesvaling under omrøring i 18 timer. Efter omsætningen afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Til remanensen sættes en fortyndet vandig kaliumcarbonatopløsning, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen (den frie base) behandles med ethano-lisk saltsyre til dannelse af dihydrochloridet, som omkrystalliseres af ethanol, hvorved der fås 1,1 g af den ønskede forbindelse i form af dihydrochloridet, smeltepunkt 221 - 224°C. [a]^ = -56,2° (c = 1,00 i methanol).

Eksempel 6.

De nedenfor anførte forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i ovenstående eksempler: dfe-l-Cyclohepty1-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin- -dihydrobromid, smeltepunkt 279 - 281°C, d£-l-Gycloocty1-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin--dihydrobromid, smeltepunkt 274 - 276°C, 21 146763 λ-l-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethylJpipera-zin-dihydrochlorid-hemihydrat, smeltepunkt 229 - 234°C, di-1-(3-Methyl-3-butenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin-dihydrochlorid-hemihydrat, smeltepunkt 212 - 215°C, di-1-(3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 205 - 209°C, d£-l-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pipe-razin-dihydrochlorid-hemihydrat, smeltepunkt 185 - 188°C, d-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pipera-zin-dihydrochlorid-hemihydrat, smeltepunkt 181 - 184°C, d£-l- (3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pi-perazin-dihydrochlorid-monohydrat, smeltepunkt 222 - 224°C, d-1-(3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl)piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 221 - 224°C, dil-1-(3-Methyl-3-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin-dihydrochlorid-hemihydrat, smeltepunkt 209 - 212°C, i-1-(3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 215 - 217°C, di-1-(2-Hydroxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pipe-razin-dihydrobromid, smeltepunkt 219 - 224°C, diL-1- (3-Methoxyphenyl) -4- [2- (3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl] piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 190 - 195°C, dJL-1- (3-Hydroxyphenyl) -4- [2- (3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl] piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 196 - 203°C, l-1-(4-Methoxypheny1)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 193 - 198°C, d£-l-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 187 - 191°C, 22 146763 d£-l-(2-Chlorphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]pipe-razin-dihydrochlorid-hemihydrat, smeltepunkt 202 - 205°C, λ-1-Ally1-4-[2-(3-hydroxypheny1)-1-phenylethyl]piperazin-dihydro-chlorid-monoethanolat, smeltepunkt 197 - 204°C og dfc-l-Propyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-dihy-drochlorid-hemihydrat, smeltepunkt 212 - 214°C.

Eksempel 7.

d£-l-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]pipera-zin.

I 50 ml dimethylformamid opløses 5,6 g d£-N,N-bis(2-chlorethyl)-2--(3-methoxyphenyl)-1-phenylethylamin-hydrochlorid, og til denne opløsning sættes 7,3 g o-anisidin. Blandingen koges under tilbagesvaling under omrøring i 5 timer. Efter omsætningen sidestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Til remanensen sættes koncentreret vandig ammoniakopløsning, og den basiske opløsning ek-straheres med ether. Etherfasen vaskes med vand, og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilieres. Den olie-agtige remanens destilleres under reduceret tryk til fjernelse af overskydende o-anisidin. Destillationsremanensen opløses i ethanol og behandles med ethanolisk saltsyre, hvorved der fås hydrochlo-ridet, som omkrystalliseres af ethanol, hvorved der fås 2,8 g af den ønskede forbindelse i form af dihydrochiorid-hemihydratet, smeltepunkt 225 - 228°C.

Eksempel 8.

dJl-1- (2-Methoxyphenyl) -4- [2- (3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl] pipera-zin.

I 70 ml dimethylformamid opløses 5,1 g dJl-N,N-bis (2-bromethyl) -2--(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethylamin-hydrobromid, og til denne opløsning sættes 6,5 g o-anisidin. Blandingen koges under tilbagesvaling under omrøring i 5 timer. Efter omsætningen afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Til remanensen sættes en koncentreret vandig ammoniakopløsning, og den basiske blanding ek- 23 146763 straheres med ether. Etherfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Den olie-agtige remanens destilleres under reduceret tryk til fjernelse af overskydende o-anisidin. Den krystallinske destillationsremanens (den frie base) opløses i ethanol og behandles med methanolisk saltsyre, hvorved der fås hydrochloridet, som omkrystalliseres af methanol til dannelse af 2,8 g af den ønskede forbindelse i form af dihydrochlorid-hemihydratet, smeltepunkt 185 - 188°C.

Eksempel 9.

d&-l-Cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin.

I 60 ml ethanol opløses 3,7 g d&-N,N-bis(2-chlorethyl)-1-phenyl--2-(3-hydroxyphenyl)ethylamin-hydrochlorid og 1,4 g cyclohexylamin, og til denne opløsning sættes 3,0 g natriumhydrogencarbonat. Blandingen koges under tilbagesvaling under omrøring i 24 timer. Efter reaktionen afdestilleres opløsningsmidlet. Til remanensen sættes en fortyndet vandig natriumcarbonatopløsning, og blandingen ekstra-heres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen (den rå frie base) opløses i en ringe mængde methanol, og blandingen indstilles på sur reaktion med en 25%'s brombrintesyre--eddikesyreopløsning og lades afkøle. De udfældede krystaller vaskes med en blanding af acetone og ether og omkrystalliseres af methanol, hvorved der fås 2,9 g af den ønskede forbindelse i form af dihydrobromidet, smeltepunkt 268 - 270°C.

Det på den ovenfor beskrevne måde vundne dihydrobromid behandles med en fortyndet vandig kaliumcarbonatopløsning på sædvanlig måde, og de vundne krystaller omkrystalliseres af benzen, hvorved der fås den frie base af den ønskede forbindelse i form af farveløse nåle med smeltepunkt 140 - 141°C.

Den således vundne frie base behandles med methanolisk saltsyre, og de vundne krystaller omkrystalliseres af methanol, hvorved der fås dihydrochloridet af den ønskede forbindelse, smeltepunkt 264 -270°C (sønderdeling).

24 146763

Eksempel 10-

De nedenfor anførte forbindelser fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 7-9: d£-l-Cycloheptyl-4- [2- (3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl] piperazin--dihydrobromid, smeltepunkt 279 - 281°C, d£-l-Cyclooctyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-di-hydrobromid, smeltepunkt 274 - 276°C, t-l-Cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-di-hydrochlorid, smeltepunkt 275 - 280°C (sønderdeling), d-l-Cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-di-hydrochlorid, smeltepunkt 275 - 280°C (sønderdeling), d£-l-(3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 205 - 209°C, d£-l-(3-Methyl-3-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin-dihydrochlorid-hemihydrat, smeltepunkt 209 - 212°C, dA-1-(3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]-piperazin-dihydrochlorid-monohydrat, smeltepunkt 222 - 22 4°C, di.-l- (3-Hydroxyisoamyl) -4- [2- (3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl] -piperazin-dihydrochlorid-sesquihydrat, smeltepunkt 200 - 202°C, dt-1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 187 - 191°C, d&-l-Allyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-dihy-drochlorid-monoethanolat, smeltepunkt 194 - 197°C, £-1-(3-Methyl-2-buteny1)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 221 - 224°C, &-1-(3-Methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 215 - 217°C, 146763 25 λ-l-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethyl]pipera-zin-dihydrochlorid-hemihydrat, smeltepunkt 229 - 234°C.

Eksempel 11.

d&-l-cyclohexyl~4- [ 1-phenyl-2- (3-propionyloxyphenyl) ethyl] piperazin.

En blanding af 5,2 g d£-l-cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenyl-ethyl] piperazin-dihydrochlorid, 10,0 g propionsyreanhydrid og 100 ml pyridin koges under tilbagesvaling i 4 timer. Efter omsætningen af-destilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Til remanensen sættes acetone. De udfældede krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol, hvorved der fås 4,5 g af den ønskede forbindelse i form af dihydrochloridet, smeltepunkt 219 - 222°C.

Eksempel 12.

Optisk opspaltning af d£-cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenyl-ethyl]piperazin.

Til en opvarmet opløsning af 13,6 g d£-1-cyclohexy1-4-[2-(3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl]piperazin i 70 ml 95%'s ethanol sættes en opvarmet opløsning af 21,2 g £.-2'-nitrotartranilinsyre i 70 ml 95%'s ethanol. Blandingen lades afkøle. De udfældede krystaller fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres fraktioneret af 95%'s ethanol, hvorved der fås 6,7 g Jl-l-cyclohexy 1-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1--phenylethyl]piperazin-di-£-2'-nitrotartranilat, gule prismer med smeltepunkt 157 - 158°C, [a]^9 = -64,0° (c = 2 i methanol).

Til det således vundne salt sættes vand, og blandingen indstilles på alkalisk reaktion med natriumcarbonat og ekstraheres med ethyl-acetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet sidestilleres. Remanensen (den frie base) behandles med methanolisk saltsyre, hvorved der fås dihydrochloridet, som omkrystalliseres af methanol, hvorved der fås JL-1-cyclohexy 1-4- [2- (3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl]piperazin-di-hydrochlorid, smeltepunkt 275 - 280°C (sønderdeling), [a]^9 = -49,1° (c = 0,5 i methanol).

26 146763

Desuden destilleres moderluden, der fås efter fjernelse af 1-2*--nitrotartranilatet på den ovenfor beskrevne måde, til fjernelse af opløsningsmidlet. Til remanensen sættes en fortyndet vandig na-triumcarbonatopløsning, og den basiske blanding ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen (6,0 g rå fri base) opløses i 30 ml 95%'s ethanol, og hertil sættes en opvarmet opløsning af 9,3 g d-2'-nitrotartranilinsyre i 30 ml 95%'s ethanol, og blandingen lades afkøle. De udfældede krystaller fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres fraktioneret af 95%'s ethanol, hvorved der fås 4,3 g d-l-cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)--1-phenylethyl]piperazin-di-d-2'-nitrotartranilat, smeltepunkt 157 -158°C. [a]^2 = +63,8° (c = 2 i methanol).

Det på den ovenfor beskrevne måde vundne salt behandles med en fortyndet vandig natriumcarbonatopløsning, og den resulterende frie base behandles med methanolisk saltsyre, hvorved der fås dihydro-chloridet, som omkrystalliseres af methanol, hvorved der fås d-1--cyclohexyl-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-dihydro-chlorid, smeltepunkt 275 - 280°C (sønderdeling). [a]29 = +49,0° (c = 0,5 i methanol).

Eksempel 13.

Optisk opspaltning af dA-1-(3-methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphe-nyl)-1-phenylethyl]piperazin.

Til en opvarmet opløsning af 10,2 g d£-l-(3-methyl-2-butenyl)-4--[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin i 50 ml 95%'s ethanol sættes en opvarmet opløsning af 16,6 g f-2'-nitrotartranilinsyre i 50 ml 95%'s ethanol, og blandingen inddampes til 1/3 rumfang og lades afkøle. De udfældede krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres fraktioneret af ethanol, hvorved der fås 7,7 g £-1-(3-methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-l-phenyl-ethylipiperazin-di-Æ·^ '-nitrotartranilat i form af gule nåle med smeltepunkt 126,5 - 128°C. [a]2® = -64,4° (c = 2,00 i methanol).

27 146763

Til det således vundne salt sættes vand, og blandingen indstilles på basisk reaktion med natriumcarbonat og ekstraheres med ethylace-tat. Ethylacetatfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen (den frie base) behandles med ethanolisk saltsyre, hvorved der fås di-hydrochloridet, som omkrystalliseres af ethanol, hvorved der fås &-l-(3-methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-l-phenylethyl]pi-perazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 221 - 224°C, [a]^** = -56,2° (c = 1,00 i methanol).

Den efter fraskillelse af 1-2'-nitrotartranilatet vundne moderlud afdestilieres til fjernelse af opløsningsmidlet. Til remanensen sættes en fortyndet vandig natriumcarbonatopløsning, og den basiske opløsning ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen (den rå frie base) opløses i 20 ml 95%'s ethanol, og hertil sættes en opvarmet opløsning af 8,5 g d-2'-nitrotartranilinsyre i 20 ml 95%'s ethanol, og blandingen inddampes til 1/3 rumfang og lades afkøle. De udfældede krystaller i-soleres ved filtrering og omkrystalliseres fraktioneret af ethanol, hvorved der fås 5,5 g d-l-(3-methyl-2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl) -1-phenylethyl]piperazin-di-d-2'-nitrotårtranilat, smeltepunkt 126,5 - 128°C. [a]£9 = +64,7° (c = 2,00 i methanol).

Det således vundne salt behandles med fortyndet vandig natriumcarbonatopløsning til dannelse af en fri base, og den frie base behandles med ethanolisk saltsyre, hvorved der fås dihydrochlori-det, som omkrystalliseres af ethanol, hvorved der fås d-l-(3-methyl--2-butenyl)-4-[2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethyl]piperazin-dihy-drochlorid, smeltepunkt 221 - 224°C. [a]^® = +56,0° (c = 1,00 i methanol).

Eksempel 14.

&-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[1-pheny1-2-(3-methoxyphenyl) ethyl]piperazin.

Til en opvarmet opløsning af 22,0 g dA-1-(2-methoxyphenyl)-4-[1--phenyl-2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperazin i 50 ml ethanol sættes 1467S3 en opvarmet opløsning af 16,0 g 5.-2'-nitrotartranilinsyre i 50 ml ethanol, og blandingen lades henstå ved stuetemperatur. De udfældede krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres fraktioneret af ethanol, hvorved der fås 6,0 g 5,-1-(2-methoxyphenyl)-4-- [l-phenyl-2- (3-methoxyphenyl) ethyl] piperazin-5,-21 -nitrotartranilat--hemihydrat, smeltepunkt 84 - 86°C. [a]^ = -60° (c = 2,0 i methanol) .

Til det således vundne salt sættes vand, og blandingen indstilles på basisk reaktion med natriumcarbonat og ekstraheres med ethylace-tat. Ethylacetatfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen (den frie base) behandles med ethanolisk saltsyre, hvorved der fås dihydrochlo-ridet, som omkrystalliseres af ethanol, hvorved der fås den ønskede forbindelse i form af dihydrochlorid«-hemihydratet, smeltepunkt 229 - 234°C.

På analog måde som ovenfor beskrevet fremstilles følgende forbindelse: d-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[l-phenyl-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]pipera-zin-dihydrochlorid-hemihydrat, smeltepunkt 181 - 184°C.

Referenceeksempel 1.

d5,-2- (3-Hydroxyphenyl) -1-phenylethylamin.

En blanding af 11,3 g dA-2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethylamin-hy-drochlorid, 100 ml 48%'s brombrintesyre og 30 ml iseddike koges under tilbagesvaling i 4 timer. Efter omsætningen afdestilleres opløsningsmidlet. Til remanensen sættes vand, og blandingen indstilles på basisk reaktion med ammoniak og ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen tørres over vandfrit kaliumcarbonat, og opløsningsmidlet afdestilleres. Til remanensen sættes ether. De udfældede krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol-ethyl-acetat, hvorved der fås 7,3 g af den ønskede forbindelse, smeltepunkt 179 - 181°C.

U6763 29

Referenceeksempel 2.

d-2-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenylethylamin.

I 5 ml 95%'s ethanol opløses 3,2 g dSL-2- (3-hydroxyphenyl) -1-phenyl-ethylamin og 4,2 g 1-2'-nitrotartranilinsyre under opvarmning. Efter afkøling tilsættes en blanding ethylacetat og ether, og blandingen lades afkøle. De udfældede krystaller isoleres ved filtrering og omkrystalliseres fraktioneret af ethanol, hvorved der fås 1,1 g d-2- (3-hydroxyphenyl) -l-phenylethylamin-i.^' -nitrotartranilat i form af gule nåle med smeltepunkt 159 - 160°C. [a]= +3,3° (c = 1,99 i methanol). Til det således vundne salt sættes vand, og blandingen gøres alkalisk med ammoniak og ekstraheres med chloroform. Chloro-formfasen tørres over vandfri kaliumcarbonat, og opløsningsmidlet destilleres af. Til remanensen sættes ether. De udfældede krystaller skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol/n-hexan, hvilket giver den ønskede forbindelse (0,44 g), smeltepunkt 130-131°C.

Referenceeksempel 3.

dÅ-N,N-Bis(2-bromethyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylethylamin.

i) En opløsning af 11,0 g 3-(2-hydroxyethyl)-2-phenyloxazolidin i 30 ml vandfrit ether sættes dråbevis under omrøring til Grignard--reagens, som er fremstillet ud fra 3,3 g magnesiumspåner og 20,7 g m-methoxybenzylchlorid i 150 ml vandfrit ether, og blandingen koges under tilbagesvaling i 3 timer. Efter reaktionen sønderdeles reaktionsblandingen ved tilsætning af vand. Etherfasen fraskilles og ekstraheres med 100 ml 10%'s saltsyreopløsning. Saltsyrefasen indstilles på basisk reaktion med ammoniak og ekstraheres med ether. Etherfasen tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet sidestilleres, hvorved der fås 12,7 g rå d&-N,N-bis(2-hydroxyethyl)--2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethylamin i form af et olieagtigt stof. Når stoffet omkrystalliseres af ethanol, smelter det ved 67 - 69°C.

ii) 12,7 g af den på den ovenfor beskrevne måde vundne d£-N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-2-(3-methoxyphenyl)-1-phenylethylamin opløses i 15 ml chloroform, og hertil sættes 2 dråber dimethylformamid, og der tilsættes desuden dråbevis en opløsning af 25 ml thionylbro-mid i 15 ml chloroform, og blandingen koges under tilbagesvaling i

Claims (2)

1. 30 146763 3 timer. Efter omsætningen afdestilleres opløsningsmidlet og overskud af thionylbromid under reduceret tryk. Til den sirupslignende remanens (21 g) sættes 210 ml 47%'s brombrintesyre, og blandingen koges forsigtigt under tilbagesvaling i 1 time. Derpå fraskilles den vandige fase ved dekantering, behandles med aktivkul og destilleres endelig under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Til remanensen sættes acetone-benzen, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved der fås 13,5 g af den ønskede forbindelse som hydrobromidet i form af en sirup. Patentkrav.
2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede 4-(1,2-diphenylethyl·)piperazinderivater med den almene formel I {/ ch9-ch-/ n-r i ox hvor X betegner hydrogen, methyl eller alkanoyl med 2-5 carbonatomer, og R betegner allyl, 3-hydroxyisoamyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, propyl, usubstitueret monocycloalkyl med 6-8 carbonatomer, 2-chlorphenyl eller phenyl substitueret med hydroxy eller methoxy, med det forbehold, at R er 3-methyl-2-butenyl, 3-methyl-3-butenyl eller 2-methoxyphenyl, når X er methyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel _o <Q>-ch2-ch-hh2 ox hvor X har den ovexitui anførte betydning, omsættes med en reaktionsdygtig diester af en alkohol med den almene formel 31 146763 HOCH2CH2-. ^N-R hcch2ch2// hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf med en syre, eller b) en reaktionsdygtig diester af en alkohol med den almene formel Q.CH„CH0OH / <' ch2-ch-n / ' ^CH CH^OH ox hvor X har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf med en syre omsættes med en forbindelse med den almene formel h2n-r hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller c) til fremstilling af forbindelser, hvor X betegner alkanoyl med 2-5 carbonatomer, og R har den ovenfor anførte betydning» bortset fra hydroxyphenyl og 3-hydroxyisoamyl, en forbindelse med den almene formel ζ) \~y- ch2~ch~n^ n-r3 OH 3 hvor R har samme betydning som ovenfor defineret for R bortset fra hydroxyphenyl og 3-hydroxyisoamyl, eller et salt deraf med en syre omsættes med et alkanoyleringsmiddel med 2-5 carbonatomer i alkanoyl-delen,