DK143887B - Fremgangsmaade til fremstilling af et flydnde farmaceutisk praeparat til oral administration til dyr - Google Patents

Description

(19) DANMARK \^)

|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 143887 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 4210/75 (51) IntCI.3 A 61 K 47/00 (22) Indleveringsdag 19· εερ. 1975 Α61Κ 9/10 (24) Løbedag 19· ε®Ρ· 1975 (41) Aim. tilgængelig 22. mar. 197^ (44) Fremlagt 26. okt. 1981 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 21. S ep. 1974, 4l 2^1/74, GB

(71) Ansøger BEECHAM GROUP LIMITED, Brentford, GB.

(72) Opfinder Christopher David _Clarke, GB.

(74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtoft Patentbureau.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af et flydende farmaceutisk præ= parat til oral administration til dyr.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et flydende farmaceutisk præparat til oral administration til dyr, hvilket præparat indeholder et medikament, en spiselig olie og en lerart, ved blanding af medikamentet med en dispersion af leret i den spiselige olie.

DQ

Med henblik på administration ad oral vej af uopløselige medikamen- 30 ter til dyr formuleres medikamentet ofte som en suspension. Ved frem- 30 v} stilling af en sådan suspension er det almindeligvis ønskeligt, at 3" præparatbasen er af en sådan viskositet, at det suspenderede materia- 1— le ikke let sedimenterer ud. Af stabilitetsgrunde formuleres brugs-færdige antibiotikumsuspensioner sædvanligvis i en olieagtig basis.

Z)

For at fremstille en olieagtig basis, som er tilstrækkelig gelagtig, 2 143887 opvarmes olien i nærværelse af et passende fortykkelsesmiddel, typisk aluminiumstearat. En sådan fremgangsmåde er langvarig og besværlig og derfor kostbar. Desuden påvirkes de rheologiske egenskaber ved den endelige gel udpræget af ubetydelige variationer i tid/temperatur--betingelserne under fremstillingen.

Ved den foreliggende opfindelse fremstilles et på olie baseret præparat, som er let og økonomisk at fremstille i kommerciel målestok, som har minimal variation imellem de fremstillede batches, og som er tilstrækkelig gelagtigt, men dog tilstrækkelig flydende, til at være egnet som basis for inkorporering af medikamenter til oral administration til dyr.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at lerarten er en naturlig eller syntetisk oleofil lerart, som er blevet gjort lettere dispergerbar i spiselig olie ved erstatning af uorganiske kationer i lerarten med ammoniumioner, der er substitueret med mindst én alkylgruppe med 12 - 18 carbonatomer.

Ammoniumioner, der er substitueret med mindst én alkylgruppe med 12 - 18 carbonatomer, har den almene formel I

R1 R\l

© I

n 1 2 hvor R betegner alkyl med 12 - 18 carbonatomer, R betegner alkyl med 12 - 18 carbonatomer, benzyl, alkyl med 1-6 carbonatomer eller 3 4 hydrogen, og R og R betegner hver alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydrogen. Eksempler på egnede kationer med den almene formel I er octadecylammonium-, dimethyl-mono- og -di-octadecylammonium-, dimethylhexadecylammonium- og dimethylbenzyloctadecylammoniumioner.

1 2 I formlen I er R fortrinsvis alkyl med 15 - 18 carbonatomer, R fortrinsvis alkyl med 15 - 18 carbonatomer, benzyl, methyl, ethyl eller 3 4 hydrogen og R og R fortrinsvis hver methyl, ethyl eller hydrogen.

3 143867

Egnede lerarter til denne ionbytningsbehandling og påfølgende anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er sædvanligvis sådanne, som er karakteristiske ved at have en høj kationbytningslcapaeltet og et stort overfladeareal.

Eksempler på oleofile lerarter er f.eks. sådanne lerarter, som mar-kedsføres som "Bentoner"^ (modificeret bentohit, Berk Ltd.) og "Attageler"® (modificeret attapulgit, Engelhard), "Bentonerne" er montmorilloniter, bv°r uorganiske kationer er blevet erstattet med alkylammoniumkationer som ovenfor anført, normalt octadecylammonium-, dimethyl-mono- eller -di-octadecylammonium-, dimethylhexadecyl- eller dimethylbenzyloctadecylammoniumioner eller på lignende måde substituerede hectoriter. "Attagelerne" er på lignende måde substituerede hydratiserede magnesiumaluminiymsilicater, der hører til montmoril-lonitgruppen af lerarter, men de har et større magnesiumindhold end normale montmorilloniter og indeholder spor af calcium og jern.

Oleofile lerarter er tidligere beskrevet som additiver til salvegrundlag (Billups and Seger, Am. J. Pharm., 1964, 136, 183-205), men sådanne topiske præparater er naturligvis ikke tilstrækkelig flydende til orale administrationsformer, og def er ingen antydning i denne publikation om flydende,på olie baserede præparater indeholdende de modificerede lerarter, eller om deres fordelagtige egenskaber.

Den til de omhandlede præparater anvendte spiselige olie må ikke være tilbøjelig til væsentligt at tørre eller oxideres. Der anvendes fortrinsvis en vegetabilsk olie, og egnede eksempler herpå er solsikkeolie, arachisolie, sojabønneolie, rapsfrøolie og majsolie.

De omhandlede præparater er værdifulde til alle medikamenttyper og er især velegnede til oralt administrerbare antibiotika, f.eks. am-picillin, amoxycillin, cloxacillin, flucloxacillin og 5-indanyl-og phenylestere af carbenicillin samt andre antibiotika, som anvendes ved behandlingen af tarminfektioner. Sådanne medikamenter udgør sædvanligvis 1-15 vægtprocent af præparatet, hensigtsmæssigt 3 - 10 vægtprocent af præparatet.

4 143887

Det kan også være fordelagtigt at inkorporere et polært opløsningsmiddel i præparatet for at lette dispergeringen af det oleofile ler i den spiselige olie under fremstillingen af præparatet. Det er nødvendigt, at opløsningsmidlet er foreneligt med medikamentet, ikke-to-xisk, i det væsentlige mere polært end den spiselige olie og blandbar med denne. Til penicilliner er et egnet polært opløsningsmiddel pro-pylencarbonat. Det polære opløsningsmiddel kan udgøre 0 - 2% af det totale præparat, og i almindelighed vil det polære opløsningsmiddel forekomme i præparatet og udgøre 0-40 vægtprocent af det oleofile ler.

Den mængde oleofilt ler, som forekommer i præparatet for at give dette de ønskede egenskaber, vil normalt ligge i området mellem 0,1 og 25 vægtprocent. Det er indlysende, at lavere procentiske indhold foretrækkes i nærværelse af et polært opløsningsmiddel, og højere procentvise indhold foretrækkes i fraværelse af et polært opløsningsmiddel. Almindeligvis vil ifølge opfindelsen 1-5 vægtprocent oleofilt ler normalt være mest tilfredsstillende, fortrinsvis i nærværelse af 0,1 - 2,0 vægtprocent polært opløsningsmiddel.

Når præparatet skal anvendes til behandling af diarré eller "scours" (diarré hos nyfødte) hos dyr, kan det også være fordelagtigt i præparatet at inkorporere en naturlig eller syntetisk lerabsor-bens. Mængden af leret kan ligge mellem 1 og 20 vægtprocent, fortrinsvis mellem 5 og 15 vægtprocent, og eksempler på sådanne lerarter er bentonit og attapulgit.

Den spiselige olie vil "fylde præparatet op" og vil normalt udgøre mindst 50 vægtprocent, fortrinsvis mindst 75 vægtprocent, af præparatet.

Af det ovenstående fremgår, at en foretrukken udførelsesform af den foreliggende opfindelse går ud på, at lerarten udgør 1-5 vægtprocent af præparatet, dvs. der fremstilles et farmaceutisk præparat som ovenfor defineret indeholdende 1-15 vægtprocent medikament, 1-5 vægtprocent oleofilt ler, 0,1 - 2,0 vægtprocent polært opløsningsmiddel samt spiselig olie op til 100%. I dette foretrukne præparat kan der hensigtsmæssigt inkorporeres 5-15 vægtprocent af en naturlig eller syntetisk lerabsorbens.

5 143887

Hvis der skal anvendes et polært opløsningsmiddel, er det normalt at sætte dette opløsningsmiddel til dispersionen af ler i olie, før blandingstrinet med medikamentet udføres- Hvis der skal anvendes en naturlig eller syntetisk lerabsorbens, blandes denne normalt i dispersionen af ler i olie samtidig med medikamentet,

Ler-i-olie-dispersionen, der eventuelt indeholder det polære opløsningsmiddel, ledes fortrinsvis gennem en colloidmølle, før den blandes med medikamentet og eventuelt den naturlige eller syntetiske lerabsorbens.

På lignende måde ledes den endelige suspension fortrinsvis gennem en colloidmølle før brug.

Ved anvendelse af det ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede middel kan der forebygges eller behandles sygdomme hos husdyr, idet der oralt administreres et flydende farmaceutisk præparat fremstillet ifølge nærværende opfindelse. Præparatet administreres normalt ved hjælp af en passende anordning, f.eks. et mundstykke forbundet med en flaske og et pressestempel. En enkelt dosis kan f.eks. være 1 - 10 ml af suspensionen med en sådan koncentration af medikamentet, som stemmer overens med den anbefalede dosis af dette medikament.

Det omhandlede præparat, som indeholder en passende mængde medikament, er særlig værdifuldt ved behandlingen af diarré eller "scours" hos dyr, især ved behandlingen af diarré eller "scours" i nyfødte grise.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:

Eksempel 1.

Nedenstående præparat fremstilles efter den nedenfor anført© metode: 6 143887 Vægt/volumenprocent "Bentone" ®38 (1) 1/5

Propylenearbonat 0,6 "Pharmasorb"®(2) 10

Phosphorsyre (3) 0,1

Ampicillin-trihydrat 6,0 som fri syre

Sojabønneolie ad 100 (1) "Bentone"® 38 er dimethyldioctadecylammoniumhectorit. [Mg8LiSi1203|){0H)6I © t(CH3)2H(C18H37)2] © .

(2) "Pharmasorb"® er et mærke af aktiveret attapulgit, hvor attapul-git har en tilnærmelsesvis sammensætning som ovenfor angivet.

(3) Phosphorsyre forekommer i mindre mængde for at afbalancere "Eentone" s alkaliske pH-værdi.

"Bentone"® dispergeres i sojabønneolien, og når den er grundigt fordelt, tilsættes propylencarbonatet under high-speed-blanding, efterfulgt af colloidformaling til fremstilling af basen. I denne basis blandes først phosphorsyren, derefter "Pharmasorb"®og penicillinen, og den resulterende suspension ledes derefter endnu engang gennem en colloid-mølle.

Eksempel 2.

Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, idet der dog anvendes amoxy-cillin-'trihydrat i stedet for ampicillin-trihydrat.

Eksempel 3.

Nedenstående præparat fremstilles efter den i eksempel 1 beskrevne metode: