DK141963B - Fremgangsmåde til isolering af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-delta1-cyclohexen fra en isomer blanding, der består af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-delta1-cyclohexen og 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-delta1-cyclohexen. - Google Patents
Fremgangsmåde til isolering af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-delta1-cyclohexen fra en isomer blanding, der består af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-delta1-cyclohexen og 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-delta1-cyclohexen. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141963B DK141963B DK559469AA DK559469A DK141963B DK 141963 B DK141963 B DK 141963B DK 559469A A DK559469A A DK 559469AA DK 559469 A DK559469 A DK 559469A DK 141963 B DK141963 B DK 141963B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trans
- phenyl
- dimethylamino
- cyclohexene
- carbethoxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 24
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 19
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WYVAVFURKHCMTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)-2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CN(C)C)C1=CC=CC=C1 WYVAVFURKHCMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical class [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical group CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Qrb di) FREMLÆGS ELSESSKRIFT 1 k 1 963 DANMARK («) int ci.3 c 07 c 101/38 (21) Ansøgning nr. 5594/69 (22) Indleveret den 22. Okt. 19^9 (23) Lebedag 22. okt. 1969
(44) Ansøgningen fremlagt og oH 4 1 108O
fremlseggelsesskrlftet offentliggjort dan 20. JUJ.« J
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet bøgeret fra den
17· apr. 1969, 817176, US
(71) WARNER-LAMBERT COMPANY, 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey, TTS.
(72) Opfinders Robert Michael Novack, Cherry Lane, Mendham, New Jersey, US. ” (74) Fuldmægtig under sagene behandling;
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til isolering af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4 -trans-carbethoxy-deltal -cyclohexen fra en isomer blanding, der består af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-deltal -cyclohexen og 3^iB“dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-del4s tal-cyclohexen.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til isolering af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy- £^-cyclohexen fra en isomer blanding, der består af 3-trans- dimethylamlno-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-^"-cyclohexen og 3- cis-dimethylamino-4-pheny1-4-cis-carbethoxy-Δ -cyclohexen.
Dansk patent nr. 129.196 angår en fremgangsmåde til fremstilling af en blanding af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carb-ethoxy-^·-cyclohexen og 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carb-ethoxy-^"-cyclohexen, samt en fremgangsmåde til at isolere de enkelte isomere fra blandingen. Ved denne fremgangsmåde omsættes 2-phenylacrylsyrens ethylester med 1-dimethylaminobutadien- 2 141963 (1,3) ved stuetemperatur eller ved en lidt højere temperatur.
Det herved fremstillede produkt "består af en blanding af cis-og trans-isomere baser. Isoleringen af de enkelte isomere fra blandingen sker ved at opløse reaktionsproduktet, d.v.s. den isomere blanding, i et opløsningsmiddel, f.eks. ether, og derpå sætte en tilstrækkelig mængde vandfrit hydrogenchlorid til den fremkomne opløsning, hvorved der dannes en blanding af de cis- og trans-isomere basers hydrochloridsalte. Blandingen hældes derpå ned i en opløsning, der består af ca. 10 volumendele ethylacetat og en volumendel methylethylketon. 1,5-hydra-tet af cis-isomeren er mindre opløseligt i ethylacetat/methyl-ethylketonblandingen end trans-isomeren. Der sættes følgelig så meget vand til blandingen, at der er nok til at danne 1,5-hydratet af cis-isomeren. Cis-isomeren fælder let ud i form af hydratet. Trans-isomeren, som forbliver i opløsning, kan derefter isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet. Ved denne proces fås således cis-isomeren direkte i ren krystallinsk tilstand, medens trans-isomeren fremkommer som en uren inddampningsrest, som kræver besværlige rensningsprocesser, hvis den ønskede trans-isomere skal isoleres i ren tilstand.
Blandingen af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-fl^-cyclohexen og 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-Æ^-cyclohexen har som anført i beskrivelsen til dansk patent nr. 129.196 terapeutisk aktivitet, idet disse forbindelser kan anvendes som analgetiske midler. Skønt begge isomere har analge-tisk aktivitet, har det vist sig, at trans-isomeren er mere aktiv end cis-isomeren. Det vil derfor have betydning at tilvejebringe effektive fremgangsmåder til isolering af trans-isomeren i ren tilstand fra en blanding, der består af cis- og trans-isomere.
Endvidere er det fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 4605/68 kendt, at de cis- og trans-isomere kan adskilles fra en sur opløsning ved tilsætning af zinkchlorid, hvorved der dannes komplekse salte, som kan skilles ved fraktioneret krystallisation. Også i dette tilfælde udskilles først cis-isomer, og den trans-isomere fås som en uren remanens/
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er det mu- 3 141963 ligt at isolere 3-trans-dimethylamlno-4-phenyl-4-trans-carb-ethoxy-h^-cyclohexen i ren krystallinsk tilstand fra en blanding, der indeholder 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carb-ethoxy-β*·-cyclohexen og 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-/S*"-cyclohexen. Opfindelsen beror på, at oxalsyreeller fumarsyresaltet af trans-isomeren dannes selektivt og let fælder ud af reaktionsblandingen, når en blanding, der indeholder de cis- og trans-isomere forbindelser, omsættes med enten oxalsyre eller fumarsyre, såfremt denne blanding er opløst i et inert organisk opløsningsmiddel. Ved fremgangsmåden, der er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte, blandes oxalsyre eller fumarsyre, fortrinsvis oxalsyre, med en blanding af 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carb-ethoxy-fij·-cyclohexen og 3-trans -dime thy lamino-4-pheny 1-4-trans - i carbethoxy-A -cyclohexen i et inert organisk opløsningsmiddel, og blandingen op varne s til en temperatur, der strækker sig fra stuetemperatur til refluxtemperatur, og dette temperaturniveau holdes, indtil reaktanterne er gået i opløsning« Derefter afkøles opløsningen fortrinsvis til en tempera- · tur under ca· 10°C, hvorved udfældningen af trans-isomerens syresalt lettes. Ifølge opfindelsen anvendes 1-1,25 mol oxal- eller fumarsyre pr. mol 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carb-ethoxy-^-cyclohexen, som er til stede i den isomere blanding.
For at isolere trans-isomeren fra den isomere blanding anbringer man f.eks. i en reaktionsbeholder oxal- eller fumarsyre, den isomere * blanding af 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-fl, -cyclohexen og 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-cyclohexen og en inert organisk væske, der virker som opløsningsmiddel. Som sådan anvendes fortrinsvis en monovalent alkohol med lille molekylvægt som f.eks. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol og isobutanol. Blandingen omrøres derpå ved en temperatur, der strækker sig fra 20° G til opløsningsmidlets kogetemperatur, indtil alt stof er gået i opløsning. Den tid, der medgår til at bringe reaktanterne i opløsning, afhænger i høj grad af reaktionstemperaturen. Ved forhøjet temperatur opnås almindeligvis en opløsning i løbet af 5 - 20 minutter. Ved temperaturer omkring stuetemperaturen kræves længere tid. Den fremkomne opløsning køles f.eks. til en tenqoeratur under 10°C, fortrinsvis til ca. 5° C, ved hvilken oxal- eller fumarsyres altet af 5-traiis-diinethylaiaino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-A -cyclo- , 141963 4 hexen lettere fælder ud. Det således fremkomne salt isoleres fra reaktionstilandingen på i og for sig kendt måde, f.eks. ved filtrering. Cis-isomeren forbliver i opløsning i filtratet som den frie base. Derefter vaskes og tørres saltet af trans-isomeren på sædvanlig måde.
Skønt man ved adskillelsen opnår tilfredsstillende resultater med fumarsyre, foretrækker man ifølge opfindelsen at anvende oxalsyre. Det har vist sig, at når trans-isomerens oxalatsalt selektivt udfældes, er der kun minimale mængder af cis-isomer og ethyl-2-phenyl-3-dimethylaminopropionat til stede.
Skønt mængden af opløsningsmiddel ifølge fremgangsmåden er vigtig, kan den varieres. Det er indlysende, at der må anvendes tilstrækkeligt meget til at opløse både den isomere blanding og oxal- eller fumarsyren. Almindeligvis må man anvende 0,5 - 2,5 volumendele, fortrinsvis 1,0 - 2,0 volumendele opløsningsmiddel, for hver del af blandingen oxal- eller fumarsyre og den isomere blanding, der ønskes opløst.
Ved adskillelsen isoleres således 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-A'l'-cyclohexenoxalat eller 3-trans-di-methylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-£^-cyclohexenfumarat.
Disse salte omdannes til den frie base ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. ved behandling med base.
Det har vist sig, at såfremt adskillelsen af de isomere foretages som her angivet, opnås tilfredsstillende udbytter af trans-isomerens oxalat- eller fumarsalt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 40,2 g (0,32 mol) oxalsyredihydrat, 281,0 g af en blanding, der bestod af 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-^~-cyclohexen c 141963 5 og 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-A1-cyclohexen samt 460 ml n-butylalkohol, anbragtes i en reaktionskolbe. Ved hjælp af gas-væske-chromatografi fandtes den isomere blanding at indeholde 28,1 ft trans-isomer, hvilket svarer til 79>0 g (0,29 mol). Reaktionsblandingen opvarmedes til en temperatur på ca. 85° C, og denne bibeholdtes, indtil alt fast stof var gået i opløsning. Opvarmningstiden var på ca. 15 minutter. Den herved fremkomne opløsning afkøledes til ca. 5° C, hvorved 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-A"'-cyclohexenoxalat fældede ud. For at sikre fuldstændig udfældning af trans-isomerens oxalatealt holdtes reaktionsblandingen ved 0 - 5° 0 i ca. 1 time. Derefter isoleredes trans-isomerens oxalsyresalt ved filtrering. Derpå vaskedes saltet 2 gange med 70 ml kold n-butylalkohol pr. gang. Til sidst tørredes saltet ved 65° C, hvorved der vandtes 96,5 g (0,266 mol) 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-å1-cyclohexenoxalat, smp. 124,5 - 127° C. Udbyttet af den opnåede trans-isomers oxalsyresalt svarede til 72,5 g 3-trans-dimethylamino-4-phenyl- 4-trans-carbethoxy-A -cyclohexen i form af den frie base. Tyndt-lagschromatografi viste, at der var mindre end ca. 0,1 # cis-isomer og mindre end ca. 0,25 $> ethyl-2-phenyl-3-dimethylamino-propionat til stede i produktet. Den frie base isoleredes ved tilsætning af overskud af vandig natriumhydroxidopløsning, ekstraktion med ether og inddampning af ekstrakten.
EKSEMPEL 2
En isomer blanding, indeholdende 200,3 g 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-t^-cyclohexen og 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-AL-cyclo-hexen, blandedes med 65,4 g (0,513 mol) oxalsyredihydrat og 610 mol n-butylalkohol. Blandingen opvarmedes derpå til ca. 85°C, og denne temperatur opretholdtes, indtil alt fast stof var gået i opløsning. Dette var tilfældet efter ca. 15 minutters opvarmning. Opløsningen afkøledes til ca. 5° C, og opløsningen holdtes derpå ved en temperatur på 0 - 5° C i ca. 1 time. Oxalsyresaltet af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-å”'-cyclohexen, som fældede ud fra opløsningen, isoleredes ved filtrering og vaskedes derpå 2 gange med 70 ml kold n-butylalkohol pr. gang. Saltet tørredes derpå ved 65° C. Herved 6 141963 vandtes 148,0 g 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbeth-oxy-fi"' -cyclohexenoxalat. Udbyttet af oxalsyresaltet var ækvivalent med 111,5 g 3-trans-dimethylamino-4«-phenyl-4-trans-carbeth-oxy-A^-cyclohexen i form af den frie base. Tyndtlagschromatogra-fi viste, at produktet, dvs. trans-isomerens oxalsyresalt, indeholdt mindre end 0,1 f> ois-isomer og mindre end 0,25 f° ethyl-2-phenyl-3-dimethylaminopropionat. Den frie base isoleredes på den i eksempel 1 beskrevne måde.
EKSEMPEL_3 0,58 g (0,005 mol) fumarsyre, 3,9 g af en blanding af 3-cis- dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-A -cyclohexen og 3-trans- dimethylamino-4-plienyl-4-trans-carbethoxy-4 -cyclohexen og 5 ml isopropylalkohol anbragtes i en passende beholder. Ted hjælp af gas-væske chromat ografi bestemtes det, at den anvendte isomere blanding indeholdt 1,09 g (0,004 mol) trans-base. Blandingen kogtes under tilbagesvaling, og efter ca. 15 minutters forløb, da reaktanterne var opløst i alkoholen, afkøledes opløsningen til ca. 5° 0. Herved begyndte der at danne sig et bundfald. Temperaturen holdtes på ca. 5° C, indtil alt stof var fældet ud.
Derpå sattes 20 ml ether til blandingen, og bundfaldet, der be- stod af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-A - cyclohexenfumarat, isoleredes ved filtrering. Trans-isomerens fumarsyresalt vaskedes med isopropylalkohol og tørredes ved en temperatur på 55 - 65° C. Herved vandtes 1,25 g fumarsyresalt af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-A -cyclohexen, smp. 120 - 122° C. Udbyttet af fumarsyresaltet var ækvivalent med et udbytte på 0,88 g (81% af det teoretiske) trans-isomer. Ted tyndtlagschromatografi viste det sig, at produktet indeholdt 1 - 2 f> eis-isomer og 1 % ethyl-2-phenyl-3-dimethyl-aminopropionat. Den frie base isoleredes på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
4
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK259675A DK259675A (da) | 1969-04-17 | 1975-06-10 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81717669A | 1969-04-17 | 1969-04-17 | |
| US81717669 | 1969-04-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141963B true DK141963B (da) | 1980-07-28 |
| DK141963C DK141963C (da) | 1980-12-08 |
Family
ID=25222506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK559469AA DK141963B (da) | 1969-04-17 | 1969-10-22 | Fremgangsmåde til isolering af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-delta1-cyclohexen fra en isomer blanding, der består af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-delta1-cyclohexen og 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-delta1-cyclohexen. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3679732A (da) |
| JP (1) | JPS4948426B1 (da) |
| BE (1) | BE740072A (da) |
| BR (1) | BR6913399D0 (da) |
| CH (1) | CH514545A (da) |
| DK (1) | DK141963B (da) |
| ES (2) | ES372773A1 (da) |
| FR (1) | FR2039228A1 (da) |
| GB (1) | GB1226318A (da) |
| NL (1) | NL6915970A (da) |
| NO (1) | NO128655B (da) |
| SE (2) | SE375764B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978109A (en) * | 1970-02-17 | 1976-08-31 | Warner-Lambert Company | Process for substituted cyclohexenes |
| US4008233A (en) * | 1972-02-15 | 1977-02-15 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4r-amino-1t-phenyl-1c-ethoxycarbonyl-cyclohexenes-(2) |
| US3882164A (en) * | 1972-06-26 | 1975-05-06 | Warner Lambert Co | Dextrorotatory 3r-n-monomethyl-amino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonicyclohexene-1 and process for the production thereof |
| ATE217609T1 (de) * | 1997-07-14 | 2002-06-15 | Russinsky Ltd | Verfahren zur isomerisierung von tilidin |
| DE19902590A1 (de) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Knoll Ag | Verfahren zur Reduktion des an 3-Dimethylamino-2-phenylpropionsäureethylester-Gehalts in Lösungen von 2-Dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carbonsäureehtylester |
| WO2017021445A1 (en) * | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Siegfried Pharmachemikalien Minden Gmbh | Tilidine isomerization and crystallization process |
-
1969
- 1969-04-17 US US817176A patent/US3679732A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-10-01 GB GB1226318D patent/GB1226318A/en not_active Expired
- 1969-10-09 FR FR6934612A patent/FR2039228A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-10-10 BE BE740072D patent/BE740072A/xx unknown
- 1969-10-13 CH CH1531469A patent/CH514545A/fr not_active IP Right Cessation
- 1969-10-17 BR BR213399/69A patent/BR6913399D0/pt unknown
- 1969-10-22 SE SE7212424A patent/SE375764B/xx unknown
- 1969-10-22 NL NL6915970A patent/NL6915970A/xx unknown
- 1969-10-22 SE SE14503/69A patent/SE365793B/xx unknown
- 1969-10-22 NO NO04201/69A patent/NO128655B/no unknown
- 1969-10-22 ES ES372773A patent/ES372773A1/es not_active Expired
- 1969-10-22 DK DK559469AA patent/DK141963B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-10-23 JP JP44084243A patent/JPS4948426B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-12-09 ES ES397794A patent/ES397794A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK141963C (da) | 1980-12-08 |
| BR6913399D0 (pt) | 1973-01-04 |
| JPS4948426B1 (da) | 1974-12-21 |
| BE740072A (da) | 1970-04-10 |
| ES372773A1 (es) | 1971-11-16 |
| SE375764B (da) | 1975-04-28 |
| US3679732A (en) | 1972-07-25 |
| NO128655B (da) | 1973-12-27 |
| NL6915970A (da) | 1970-10-20 |
| ES397794A1 (es) | 1974-05-16 |
| SE365793B (da) | 1974-04-01 |
| FR2039228A1 (da) | 1971-01-15 |
| GB1226318A (da) | 1971-03-24 |
| CH514545A (fr) | 1971-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Djerassi et al. | Brominations with pyridine hydrobromide perbromide | |
| SU552025A3 (ru) | Способ получени производных фенил-имидазолил-алканов | |
| DK141963B (da) | Fremgangsmåde til isolering af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-delta1-cyclohexen fra en isomer blanding, der består af 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbethoxy-delta1-cyclohexen og 3-cis-dimethylamino-4-phenyl-4-cis-carbethoxy-delta1-cyclohexen. | |
| Bachmann | Syntheses of Phenanthrene Derivatives. I. Reactions of 9-Phenanthrylmagnesium Bromide | |
| TWI363056B (en) | Anticancer compounds, intermediates and the method for preparation thereof | |
| US2538764A (en) | Acylamido-phenylpropanediols | |
| JPH11269138A (ja) | 有機塩基発生剤 | |
| US1867274A (en) | Resolution of ephedrine and its homologues and of mandelic acid, and certain intermediates | |
| US2500444A (en) | Uramidohomomeroquinene | |
| Calaway et al. | Utilization of aryloxy ketones in the synthesis of quinolines by the pfitzinger reaction | |
| JPS6215057B2 (da) | ||
| SU680642A3 (ru) | Способ получени амина или его солей | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| Eck et al. | The Synthesis of Bis-2, 2'-(1, 3-diphenylindenol-3). A Contribution to the Rubrene Problem | |
| Bachmann et al. | THE SYNTHESIS OF 5-PHENYL-9, 10-DIALKYL-9, 10-DIHYDROXY-9, 10-DIHYDRO-1, 2-BENZANTHRACENES AND RELATED COMPOUNDS | |
| US3058992A (en) | Intermediates for the preparation of | |
| Lake et al. | The Synthesis of DL-threose. Preparation of DL-tribenzoyl-erythrose | |
| Morrill et al. | Stereochemistry and mechanism of ionic cyclopropane ring cleavage by arenesulfenyl chloride addenda in quadricyclene systems | |
| US2907766A (en) | Piperazine derivatives | |
| US2895927A (en) | Synthesis of thyronine compounds | |
| McKusick | New Compounds. New Compounds as Insect Repellents | |
| Adams et al. | Restricted Rotation in Aryl Olefins. IV. Preparation and Resolution of β-Chloro-β-(2-methoxy-4, 6-dimethyl-5-chlorophenyl-α-methylacrylic and the Corresponding Acrylic Acid | |
| US2868836A (en) | 2, 4-dihydroxy-3-methylphenylglyoxylic acid and derivatives thereof | |
| Myers et al. | Reactions of Grignard Reagents with Isatin and N-Alkyl Isatins1 | |
| US3027406A (en) | 3-hydroxy-3-biphenylylheptanoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |