DK141703B

DK141703B - Analogous Process for Preparation of Pyridinium Derivatives.

Info

Publication number: DK141703B
Application number: DK466376A
Authority: DK
Inventors: Albert Rene Joseph Castaigne
Original assignee: Ct D Etudes Pour L Ind Pharma
Priority date: 1973-02-01
Filing date: 1976-10-15
Publication date: 1980-05-27
Also published as: DK141703C; DK466376A

Description

<11) FREMLÆBSELSESSKRIFT 1^4-1703 DANMARK «!/·*· §(21) Ansøgning nr. KSG^/'jS (22) Indleveret den 15· Okt. Igyg (23) Lebedaø 1. féb. 197^ (44) Ansøgningen fremlagt og fremlreøgelemkrlftet offentSgøJort den 27 · maj 1 980<11) PREPARATION 1 ^ 4-1703 DENMARK «! / · * · § (21) Application No. KSG ^ / 'jS (22) Filed on 15 · Oct. Igyg (23) Lebedaø 1st fb. (44) The application presented and submitted to the public on 27 · May 1 980

DIREKTORATET FORDIRECTORATE OF

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET Prkxitet begwet fra denPATENT AND TRADEMARKET Prkxitet begwet from it

1. feb. 1973# 7303505# FRFeb 1 1973 # 7303505 # FR

(71) GENERE D‘ETUDES POUR L‘ INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE, 195, Route d* Espag-* ne, 31 Toulouse, FR.(71) GENERATE THE STUDIES POUR L INDUSTRY PHARMACEUTIQUE, 195, Route d * Espag- * ne, 31 Toulouse, FR.

72) Opfinder: Albert Rene Joseph Castalgne, 71# Avenue de Lardenne, 313ΟΟ Toulouse, PR.72) Inventor: Albert Rene Joseph Castalgne, 71 # Avenue de Lardenne, 313ΟΟ Toulouse, PR.

(74) Fuldmaødg under »egene bshøndHng:(74) Fulmotmog under "own beast dog:

Firmaet Chas. Hude.The company Chas. Hude.

<**> Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyr idinlumder i vat er.<**> Analogous process for the preparation of pyridine sounds in cotton.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fran-stilling af hidtil ukendte pyridiniumderivater, der har antiarhytmisk virkning og kan anvendes terapeutisk, når man ønsker at opnå en antiarhytmisk virkning enten på et sundt hjerte eller på rytmeuregelmæssigheder, der følger af en tidligere infarktion. De udviser god klinisk og biologisk tolerance, idet der ikke spores nogen tegn på giftighed i blodet, nyrerne eller leveren ved rutineundersøgelser af patienter under behandling.The present invention relates to an analogous method for the preparation of novel pyridinium derivatives which have antiarrhythmic effect and can be used therapeutically when one wishes to achieve an antiarrhythmic effect either on a healthy heart or on rhythm irregularities resulting from a previous infarction. They exhibit good clinical and biological tolerance, with no evidence of toxicity in the blood, kidneys or liver in routine studies of patients undergoing treatment.

141703 2141703 2

De er anvendelige i kardiologien i tilfælde af ventrikulær tachykardia, ventrikulær ekstrasystol og ved uregelmæssigheder af hjerterytmen som følge af myokardial hyperirritabilitet efter digitalisation. De er også anæstesiologisk anvendelige til forberedelse til hjertekirurgi og til almindelig kirurgi på gamle mennesker.They are useful in cardiology in cases of ventricular tachycardia, ventricular extrasystole, and in cardiac arrhythmias due to myocardial hyperirritability after digitization. They are also anaesthesiologically useful for preparation for heart surgery and for general surgery on old people.

De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen har den almene formel κΧ\γ^| ^ (rv) R2 -1 øl-CH-R, ΖΘ hvor X er oksygen eller svovl, R er en phenyl- eller benzoylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer, alkylgrupper med 1-6 kuls tof atomer, alkoksygrupper med 1-6 kulstof atomer, nitrogrup- 2 per eller hydroksygrupper, R er hydrogen eller halogen, og Z er et halogenatan.The novel compounds of the invention have the general formula κΧ \ γ (Rv) R2 is a beer CH-R, ΖΘ where X is oxygen or sulfur, R is a phenyl or benzoyl group optionally substituted with 1-3 halogen atoms, alkyl groups having 1-6 carbon tooms, alkoxy groups having 1-6 carbon atoms, nitro groups or hydroxy groups, R is hydrogen or halogen, and Z is a halogen atom.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne af formlen IV er ejendommelig ved, at man kondenserer en forbindelse af formlen ^ V> (II) 2 hvor X og R har den ovenfor anførte betydning, med et halogenid af formlen Z - ch2 - R (III) hvor Z er et halogenatom, og R har den ovenfor anførte betydning.The process of the invention for the preparation of the compounds of formula IV is characterized by condensing a compound of the formula V (II) 2 wherein X and R have the meaning given above, with a halide of the formula Z - ch 2 - R (III ) where Z is a halogen atom and R has the meaning given above.

Kondensationsreaktionen udføres fortrinsvis i et medium, som udgøres af et indifferent'opløsningsmiddel,såsom f.eks. acetonitril.The condensation reaction is preferably carried out in a medium which is constituted by an inert solvent, such as e.g. acetonitrile.

Udgangsforbindelserne tieno[f,2-jj| pyridinerne og furo[3,2-cJ pyridinerne af formlen II er kendte forbindelser, der er beskrevet i litteraturen.The starting compounds tieno [f, 2-jj | the pyridines and furo [3,2-cJ The pyridines of formula II are known compounds described in the literature.

141703 3141703 3

De følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.The following examples further illustrate the process of the invention.

Eksempel 1Example 1

Fremstilling af 5-(2-klorbenzvl)-tleno B.2-j3 pyridlnlumklorld (derivat 30)Preparation of 5- (2-chlorobenzyl) -tleno B-2-pyridinyl chloride (derivative 30)

En opløsning af tieno [3,2-(0 pyridin (13,5 g, 0,1 mol) og 2-klorbenzylklorid (17,7 g) i 150 ml acetonitril opvarmes til kogning i 4 timer.A solution of thieno [3,2- (0 pyridine (13.5 g, 0.1 mol)) and 2-chlorobenzyl chloride (17.7 g) in 150 ml of acetonitrile is heated to boiling for 4 hours.

Efter afdampning af opløsningsmidlet består den faste rest af 5-(2-klorbenzyl)-tieno{3,2-01pyridiniumklorid, som smelter ved 166°C.After evaporation of the solvent, the solid residue consists of 5- (2-chlorobenzyl) -thieno {3.2-01 pyridinium chloride, which melts at 166 ° C.

Eksempel 2Example 2

Syntese af 5-fenacyltleno 13.2-cPpyridinlumbromid (derivat nr. 31)Synthesis of 5-phenacyltleno 13.2-cpyridine lumbromide (derivative # 31)

En blanding af 13,5 g (0,10 mol) tienoBr2-i0pyridln og 19,9 g (0,10 mol) fenacylbromid i 200 ml acetone omrores i 2 timer ved stuetemperatur. Det fremkomne hvide bundfald frafiltreres, vaskes med acetone og tørres til dannelse af 29,7 g råt produkt i et udbytte på 89#.A mixture of 13.5 g (0.10 mole) of thienoBr2-pyridine and 19.9 g (0.10 mole) of phenacyl bromide in 200 ml of acetone is stirred for 2 hours at room temperature. The resulting white precipitate is filtered off, washed with acetone and dried to give 29.7 g of crude product in a yield of 89 #.

Efter omkrystallisation i 50 ml vand og tørring fås 26,7 g (omkrystallisationsudbytte 89,5#) meget hydroskopiske hvide krystaller med et smeltepunkt på 206-207°C (Xøefler blok).After recrystallization in 50 ml of water and drying, 26.7 g (recrystallization yield 89.5 #) of very hydroscopic white crystals having a melting point of 206-207 ° C (Xøefler block) are obtained.

Eksempel 3~Example 3 ~

Syntese af 5-(o-metoksvfenacvl)-tieno 13.2t-gIpyridinlumbromid (derivat nr. 32)Synthesis of 5- (o-methoxyphenacyl) thieno 13.2t-gipyridine lumor bromide (derivative no. 32)

Reaktion af 13,5 g tienoD,2-0pyridin med 21,3 g ortometoksy= fenacylbromid ved fremgangsmåden i eksempel 2 giver 27,34 g hvide krystaller med et smeltepunkt p& 258-26Q°C (Koefler blok).Reaction of 13.5 g of thienoD, 2-0 pyridine with 21.3 g of orthomethoxy phenacyl bromide by the procedure of Example 2 gives 27.34 g of white crystals having a melting point of & 258-26 ° C (Koefler block).

Eksempel 4Example 4

Syntese af 2-klor-5fenacyltleno[3,2-c3pyridinlumbromid (derivat 3^.221Synthesis of 2-chloro-5-phenacyltleno [3,2-c] pyridine lumbromide (derivative 3

Reaktion af 17 g 2-klortienoC3,2-G]pyridin med 20 g fenacylbromid ved fremgangsmåden i eksempel 2 giver 29,60 g hvide krystaller med smeltepunkt 239°C (Koefler blok).Reaction of 17 g of 2-chlorothienoC3,2-G] pyridine with 20 g of phenacyl bromide by the procedure of Example 2 gives 29.60 g of white crystals, mp 239 ° C (Koefler block).

4 U17 034 U17 03

Eksempel 5Example 5

Syntese af N-naraklorfenacvltienoD.2-άΙpyridiniumbromid (derivat nr. 34)Synthesis of N-narachlorophenacylthienoD.2-άΙpyridinium bromide (derivative no. 34)

Reaktion af 13,5 g tienoD,2-3pyridin med 22,5g paraklorfenacyl= bromid ved fremgangsmåden i eksempel 2 giver 25,80 g hvide krystaller med et smeltepunkt på 208-21Q°C (Koefler blok).Reaction of 13.5 g of thienoD, 2-3 pyridine with 22.5 g of parachlorophenacyl = bromide by the procedure of Example 2 gives 25.80 g of white crystals having a melting point of 208-21 ° C (Koefler block).

Ved at arvende analoge fremgangsmåder og tilsvarende udgangsmaterialer fås følgende derivater:By inheriting analogous methods and corresponding starting materials, the following derivatives are obtained:

Derivat 35:5-(3,4-dihydroksyf enacyl)-tieno D, 2-qQpyridiniumklorid (gullige krystaller med smeltepunkt over 260°C).Derivative 35: 5- (3,4-dihydroxyphenacyl) -thieno D, 2-qpyridinium chloride (yellow crystals melting above 260 ° C).

Derivat 36: 5-parafluorfenacyltienop,2-g]pyridiniumklorid (hvide krystaller, smeltepunkt l66°C).Derivative 36: 5-parafluorophenacyltienop, 2-g] pyridinium chloride (white crystals, mp 166 ° C).

Derivat 37: N-(parahydroksyfenacyl)-tieno 13,2-cDpyridiniumklorid (brunt pulver, smeltepunkt 260°C).Derivative 37: N- (parahydroxyphenacyl) thieno 13,2-cD pyridinium chloride (brown powder, m.p. 260 ° C).

Derivat 38:N-(parametoksyfenacyl)-tieno D,2-q]pyridiniumbromid (gullighvide krystaller, smeltepunkt over 260°C·).Derivative 38: N- (paramethoxyphenacyl) -thieno D, 2-q] pyridinium bromide (yellowish-white crystals, melting point above 260 ° C ·).

Derivat 39: N-^aetametoksyfenacyl)-tienol3,2-Ql]pyridiniumbromid (gult pulver, smeltepunkt 240°C).Derivative 39: N - ((methamethoxyphenacyl) thienol [2,2-a] pyridinium bromide (yellow powder, m.p. 240 ° C).

Derivat 61: 5-fenacylfuro[3,2-c]pyridiniumbromid semihydrat, (hvide krystaller, smeltepunkt 198-200°C).Derivative 61: 5-phenacylfuro [3,2-c] pyridinium bromide semihydrate, (white crystals, m.p. 198-200 ° C).

Derivat 62: 5-(2,3,4-trimetoksybenzyl)-tieno[3,2-c]pyridiniumklorid semihydrat (lysegule krystaller, smeltepunkt 214°C). Derivat 63: 5-fenacyltieno[3,2-c]pyridiniumklorid, (lysegule krystaller, smeltepunkt 244°C).Derivative 62: 5- (2,3,4-trimethoxybenzyl) -thieno [3,2-c] pyridinium chloride semihydrate (pale yellow crystals, mp 214 ° C). Derivative 63: 5-phenacylthieno [3,2-c] pyridinium chloride, (pale yellow crystals, m.p. 244 ° C).

Resultaterne af toksikologiske og farmakologiske undersøgelser, der er omtalt nedenfor, viser den nyttige især antiarhytmiske virkning af derivaterne af formlen (IV).The results of toxicological and pharmacological studies discussed below show the particularly useful antiarrhythmic effect of the derivatives of formula (IV).

I. Toksikologisk undersøgelseI. Toxicological examination

Undersøgelsen viste den lave toksicitet af derivaterne af formlen (IV).The study showed the low toxicity of the derivatives of formula (IV).

141703 5141703 5

Den angik den akutte toksicitet, den subakutte toksicitet, den kroniske toksicitet, tolerancen og teratologies af derivaterne.It concerned the acute toxicity, the subacute toxicity, the chronic toxicity, the tolerance and teratologies of the derivatives.

Som eksempel kan nevnes, at LD^q/24 tieer/kg legemsvægt hos mus ad intravenøs vej er 19 mg for derivat nr. 31, 18 mg for derivat nr. 32, 38 ag for derivat nr. 33, 17,5 ag for derivat nr. 34, 16 mg for derivat nr. 36, 25 mg for derivat nr. 37, 32 ag for derivat nr. 38 og 16 mg for derivat nr. 39*By way of example, LD / q / 24 th / kg body weight in mice by intravenous route is 19 mg for derivative # 31, 18 mg for derivative # 32, 38 ag for derivative # 33, 17.5 ag for derivative no. 34, 16 mg for derivative no. 36, 25 mg for derivative no. 37, 32 ag for derivative no. 38 and 16 mg for derivative no. 39 *

De subakutte og kroniske toksicitetsprørver sammen med toleranceprøverne udført på rotter og kande har vist, at derivaterne af formlen 17 er fri for skadelige virkninger. Både de biologiske undersøgelser udført undar pr WCETStt 0£) Og patologiske undersøgelse af dyr aflivet efter forsøgene var tide af stand til at vise nogen, rmnmall hos de behandlede dyr.The subacute and chronic toxicity tests, together with the tolerance tests performed on rats and pitchers, have shown that the derivatives of formula 17 are free of harmful effects. Both the biological studies carried out except per WCETStt 0 £) And the pathological examination of animals killed after the experiments was time able to show any rmnmall in the treated animals.

Dette er for Kronisk toksicitet konstateret ved administrering af følgende doser oralt i 90 dage; 20 mg, 50 mg, 100 mg/kg til rotte 5 mg, 15 mg, 30 mgAg til hund og for subakut toksicitet ved administration af følgende doser: 1) Til rotte: 20 mg, 60 mg, 200 mg/kg i 5 uger 2) Til hund: 12.5 mg/kg den første uge 25 mg Ag - «inden uge 37.5 mgAg - tredje uge 50 mgAg - fjerde uge.This is found for Chronic Toxicity by administering the following doses orally for 90 days; 20 mg, 50 mg, 100 mg / kg for rat 5 mg, 15 mg, 30 mgAg for dogs and for subacute toxicity when administering the following doses: 1) For rat: 20 mg, 60 mg, 200 mg / kg for 5 weeks 2) For dogs: 12.5 mg / kg the first week 25 mg Ag - «before week 37.5 mgAg - third week 50 mgAg - fourth week.

Den teratologiske undersøgelse blev udført med mus, rotter og kaniner ved indgivelse af 100 mg/kg pr. os i 6 dage i drægtighedsperioden. Den viste, at derivaterne af formlen IV var fri for enhver virkning på befrugtningen og drægtighedsperioden af hundyrene og ikke bevirkede nogen modifikation af det morfologiske udseende af ungerne født under forsøget.The teratological study was performed with mice, rats and rabbits by administration of 100 mg / kg per day. us for 6 days during the gestation period. It showed that the derivatives of formula IV were free of any effect on the fertilization and gestation period of the females and did not modify the morphological appearance of the cubs born during the trial.

6 141703 II. Farmakologisk undersøgelse6 141703 II. Pharmacological study

Derivaterne af formlen IV har vigtige antiarhytmiske egenskaber.The derivatives of formula IV have important antiarrhythmic properties.

Forsøgene udført med kaniner og hunde efter fremgangsmåden ifølge H. Schmitt og H. Schmitt [Arch. Int. Pharmacodyn., 1960, 127 (1,2)3 har vist, at en oral dosis på 5 mg/kg af derivaterne nr. 31-39 og 61-63 fuldstændigt beskyttede forsøgsdyrene mod arhytmia induceret af administration af bariumklorid.The experiments performed with rabbits and dogs following the method of H. Schmitt and H. Schmitt [Arch. Int. Pharmacodyn., 1960, 127 (1,2) 3 has shown that an oral dose of 5 mg / kg of derivatives Nos. 31-39 and 61-63 completely protected the test animals against arrhythmia induced by administration of barium chloride.

Der er ingen regelmæssige eller spredte ekstrasystole udbrud hos de beskyttede dyr.There are no regular or scattered extrasystole outbreaks in the protected animals.

Samme hæmning findes også med hensyn til andre arhytmiafrem-kaldende midler såsom kalciumklorid, K-strofantin, aconitin, isoprenalin, adrenalin og ouabain.The same inhibition is also found for other arrhythmia-inducing agents such as calcium chloride, K-strophantine, aconitine, isoprenaline, adrenaline and ouabain.

De antiarhytmiske egenskaber af forbindelserne af formlen IV blev også undersøgt på en anden måde. Rytmeuregelmæssigheder blev frembragt på hunde ved underbinding af en coronararterie.The antiarrhythmic properties of the compounds of formula IV were also investigated in a different way. Rhythmic irregularities were produced on dogs by the binding of a coronary artery.

Følgende tabel viser de"kvantitative resultater af forsøg med 6 hunde. En dosis på 10mg/kg af derivat nr. 31 administreres til hunden ca. 20 timer efter underbindingen på tidspunktet 0. Hjerterytmen iagttages hver time i 6 timer, og resultaterne anføres i procent af sinuskomplekserne (θ% = fuldstændig arhytmi, 100% - normalt hjerte.) nr. underbinding Tid 0 lh 2h 3h 4h 5h 6h 1 +21h 15 14 0 91 94 100 43 57 2 +22h 20 0 32 70 74 68 60 52 3 +22h 20 9 0 16 75 100 59 9 4 +20h 11 45 83 80 75 50 22 5 +19h 7 0 55 87 94 36 11 6 +20h 30 10 21 63 100 38 30 28The following table shows the "quantitative results of experiments with 6 dogs. A dose of 10mg / kg of derivative # 31 is administered to the dog approximately 20 hours after the binding at time 0. Heart rate is observed every hour for 6 hours and results are given in percent. of the sinus complexes (θ% = complete arrhythmia, 100% - normal heart.) no binding Time 0 lh 2h 3h 4h 5h 6h 1 + 21h 15 14 0 91 94 100 43 57 2 + 22h 20 0 32 70 74 68 60 52 3 + 22h 20 9 0 16 75 100 59 9 4 + 20h 11 45 83 80 75 50 22 5 + 19h 7 0 55 87 94 36 11 6 + 20h 30 10 21 63 100 38 30 28

Det blev vist, at administration af et derivat af formlen IV var i stand til at genoprette sinusrytmen og at forbedre den forstyrrede elektriske aktivitet af hjertet ved at genskabe en rytmisk ventri-kulær aktivitet.It was shown that administration of a derivative of formula IV was able to restore the sinus rhythm and improve the disturbed electrical activity of the heart by restoring a rhythmic ventricular activity.

141703 7141703 7

De ovenfor omtalte toksikologiske og farmakologiske undersøgelser viser den gode tolerance af forbindelserne af formlen IV og deres udmærkede antiarhytmiske virkning. Den antiarhytmiske virkning af derivaterne er sammenlignet med de kendte antiarhytmiske forbindelser ajmalin, qulmidin og lidocain over for arhytmi induceret af CaC^, idet der blev benyttet metoden ifølge Malinov m.fl.{Arch. Intern. Pharmacodyn., 102, 266 (1955)}. Resultaterne var følgendesThe toxicological and pharmacological studies mentioned above show the good tolerance of the compounds of formula IV and their excellent antiarrhythmic effect. The anti-arrhythmic effect of the derivatives is compared with the known anti-arrhythmic compounds ajmaline, qulmidine and lidocaine against arrhythmia induced by CaCl 2, using the method of Malinov et al. {Arch. Intern. Pharmacodyn., 102, 266 (1955)}. The results were as follows

Administreret produkt DE 50mg/kgManaged product DE 50mg / kg

Derivat nr. 31 0,7 32 0,9 33 1,0 34 0,8 35 0,9 36 1,0 37 0,8 38 0,7 39 0,8 61 0,8 62 1,0 63 0,7Derivatives No. 31 0.7 32 0.9 33 1.0 34 0.8 35 0.9 36 1.0 37 0.8 38 0.7 39 0.8 61 0.8 62 1.0 63 0, 7

Ajmalin 1,5Ajmaline 1.5

Quimidin 5,1Quimidine 5.1

Lidocain 9,5Lidocaine 9.5

Tilsvarende SBcmenligning blev foretaget med arhytmi induceret af aconitin. Resultaterne var følgende;Similar SBc equation was performed with arrhythmia induced by aconitin. The results were as follows;

Administreret Antal forsøg Effektiv dosis mg/kg Varighed produkt' .......... (minutter)Managed Number of trials Effective dose mg / kg Product duration .......... (minutes)

Derivat nr, 31 5 1,4 t 0,1 17,3 ± 2,9 " 32 5 1,7 ί 0,2 16,4 ± 2,6 ~ 33 5 1,5 ί 0,1 17,0 ± 2,8 ~ 34 5 1,8 - 0,1 17,5 ί 2,5Derivative No, 31 5 1.4 t 0.1 17.3 ± 2.9 "32 5 1.7 ί 0.2 16.4 ± 2.6 ~ 33 5 1.5 δ 0.1 17.0 ± 2.8 ~ 34 5 1.8 - 0.1 17.5 or 2.5

Ajmalin 5 3,1 ± 0,5 10,8 ± 3,4Ajmaline 5 3.1 ± 0.5 10.8 ± 3.4

Ouimidin 5 13,5 ± 2,1 6,0 ± 1,5Ouimidine 5 13.5 ± 2.1 6.0 ± 1.5

Lidocain 5 18,2 ± 4,3 2,8 ± 0,6 8 t*T703Lidocaine 5 18.2 ± 4.3 2.8 ± 0.6 8 t * T703

Endelig er tilsvarende sammenligninger foretaget med arhytmi induceret af ouabain efter metoden ifølge Lucchesi og Hardman (J. Pharmacol.Finally, similar comparisons have been made with arrhythmia induced by ouabain according to the method of Lucchesi and Hardman (J. Pharmacol.

Exp. Ther. 132, 372-381 (1961)) Resultaterne var følgendes η- ----— y— >K .......i ' ......- 1 i 1 -Exp. Ther. 132, 372-381 (1961)) The results were as follows η- ----— y—> K ....... i '......- 1 i 1 -

Admini- Doser Antal til- Varighed .Hjerteslag/minut SS; "3AS ISfr---minutter ~ · jefte_ ' - ' |3aTCrsio- tesøg nia&a-|ouab»in l^minut-Administer Doses Number Duration. Heartbeat / minute SS; "3AS ISfr --- minutes ~ · jefte_ '-' | 3aTCrsiotesearch nia & a- | ouab» in l ^ minute-

Derivat 31 0,25 0/3 203 257 255 0,5 3/4 >60 173 225 170 1.0 3/5 >60 171 230 161 2.0 3/5 >60 175 229 160Derivative 31 0.25 0/3 203 257 255 0.5 3/4> 60 173 225 170 1.0 3/5> 60 171 230 161 2.0 3/5> 60 175 229 160

Derivat 32 1,0 3/4 *60 170 220 166 2.0 3/4 >60 175 231 164Derivative 32 1.0 3/4 * 60 170 220 166 2.0 3/4> 60 175 231 164

Derivat 33 1,0 3/5 >60 172 222 168 2.0 3/5 >60 170 224 165Derivatives 33 1.0 3/5> 60 172 222 168 2.0 3/5> 60 170 224 165

Derivat 34 1,0 3/4 >60 173 228 169 2.0 3/4 >60 171 226 166Derivative 34 1.0 3/4> 60 173 228 169 2.0 3/4> 60 171 226 166

Ajmalin 1,0 0/3 >60 161 225 219 2.0 2/6 169 219 180 4.0 5/5 3i>30 175 228 164 2t>60Ajmalin 1.0 0/3> 60 161 225 219 2.0 2/6 169 219 180 4.0 5/5 3i> 30 175 228 164 2t> 60

Quinidin 8,0 0/2 >6Q 170 225 209 16.0 5/7 172 219 166Quinidine 8.0 0/2> 6Q 170 225 209 16.0 5/7 172 219 166

Lidocain 8,0 0/4 160 209 192 16.0 4/5 3 ί >60 17-8 242 163 32.0 3/3 >60 183 264 170Lidocaine 8.0 0/4 160 209 192 16.0 4/5 3 ί> 60 17-8 242 163 32.0 3/3> 60 183 264 170