DK141703B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridiniumderivater. - Google Patents

Description

<11) FREMLÆBSELSESSKRIFT 1^4-1703 DANMARK «!/·*· §(21) Ansøgning nr. KSG^/'jS (22) Indleveret den 15· Okt. Igyg (23) Lebedaø 1. féb. 197^ (44) Ansøgningen fremlagt og fremlreøgelemkrlftet offentSgøJort den 27 · maj 1 980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET Prkxitet begwet fra den

1. feb. 1973# 7303505# FR

(71) GENERE D‘ETUDES POUR L‘ INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE, 195, Route d* Espag-* ne, 31 Toulouse, FR.

72) Opfinder: Albert Rene Joseph Castalgne, 71# Avenue de Lardenne, 313ΟΟ Toulouse, PR.

(74) Fuldmaødg under »egene bshøndHng:

Firmaet Chas. Hude.

<**> Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyr idinlumder i vat er.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fran-stilling af hidtil ukendte pyridiniumderivater, der har antiarhytmisk virkning og kan anvendes terapeutisk, når man ønsker at opnå en antiarhytmisk virkning enten på et sundt hjerte eller på rytmeuregelmæssigheder, der følger af en tidligere infarktion. De udviser god klinisk og biologisk tolerance, idet der ikke spores nogen tegn på giftighed i blodet, nyrerne eller leveren ved rutineundersøgelser af patienter under behandling.

141703 2

De er anvendelige i kardiologien i tilfælde af ventrikulær tachykardia, ventrikulær ekstrasystol og ved uregelmæssigheder af hjerterytmen som følge af myokardial hyperirritabilitet efter digitalisation. De er også anæstesiologisk anvendelige til forberedelse til hjertekirurgi og til almindelig kirurgi på gamle mennesker.

De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen har den almene formel κΧ\γ^| ^ (rv) R2 -1 øl-CH-R, ΖΘ hvor X er oksygen eller svovl, R er en phenyl- eller benzoylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer, alkylgrupper med 1-6 kuls tof atomer, alkoksygrupper med 1-6 kulstof atomer, nitrogrup- 2 per eller hydroksygrupper, R er hydrogen eller halogen, og Z er et halogenatan.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne af formlen IV er ejendommelig ved, at man kondenserer en forbindelse af formlen ^ V> (II) 2 hvor X og R har den ovenfor anførte betydning, med et halogenid af formlen Z - ch2 - R (III) hvor Z er et halogenatom, og R har den ovenfor anførte betydning.

Kondensationsreaktionen udføres fortrinsvis i et medium, som udgøres af et indifferent'opløsningsmiddel,såsom f.eks. acetonitril.

Udgangsforbindelserne tieno[f,2-jj| pyridinerne og furo[3,2-cJ pyridinerne af formlen II er kendte forbindelser, der er beskrevet i litteraturen.

141703 3

De følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

Fremstilling af 5-(2-klorbenzvl)-tleno B.2-j3 pyridlnlumklorld (derivat 30)

En opløsning af tieno [3,2-(0 pyridin (13,5 g, 0,1 mol) og 2-klorbenzylklorid (17,7 g) i 150 ml acetonitril opvarmes til kogning i 4 timer.

Efter afdampning af opløsningsmidlet består den faste rest af 5-(2-klorbenzyl)-tieno{3,2-01pyridiniumklorid, som smelter ved 166°C.

Eksempel 2

Syntese af 5-fenacyltleno 13.2-cPpyridinlumbromid (derivat nr. 31)

En blanding af 13,5 g (0,10 mol) tienoBr2-i0pyridln og 19,9 g (0,10 mol) fenacylbromid i 200 ml acetone omrores i 2 timer ved stuetemperatur. Det fremkomne hvide bundfald frafiltreres, vaskes med acetone og tørres til dannelse af 29,7 g råt produkt i et udbytte på 89#.

Efter omkrystallisation i 50 ml vand og tørring fås 26,7 g (omkrystallisationsudbytte 89,5#) meget hydroskopiske hvide krystaller med et smeltepunkt på 206-207°C (Xøefler blok).

Eksempel 3~

Syntese af 5-(o-metoksvfenacvl)-tieno 13.2t-gIpyridinlumbromid (derivat nr. 32)

Reaktion af 13,5 g tienoD,2-0pyridin med 21,3 g ortometoksy= fenacylbromid ved fremgangsmåden i eksempel 2 giver 27,34 g hvide krystaller med et smeltepunkt p& 258-26Q°C (Koefler blok).

Eksempel 4

Syntese af 2-klor-5fenacyltleno[3,2-c3pyridinlumbromid (derivat 3^.221

Reaktion af 17 g 2-klortienoC3,2-G]pyridin med 20 g fenacylbromid ved fremgangsmåden i eksempel 2 giver 29,60 g hvide krystaller med smeltepunkt 239°C (Koefler blok).

4 U17 03

Eksempel 5

Syntese af N-naraklorfenacvltienoD.2-άΙpyridiniumbromid (derivat nr. 34)

Reaktion af 13,5 g tienoD,2-3pyridin med 22,5g paraklorfenacyl= bromid ved fremgangsmåden i eksempel 2 giver 25,80 g hvide krystaller med et smeltepunkt på 208-21Q°C (Koefler blok).

Ved at arvende analoge fremgangsmåder og tilsvarende udgangsmaterialer fås følgende derivater:

Derivat 35:5-(3,4-dihydroksyf enacyl)-tieno D, 2-qQpyridiniumklorid (gullige krystaller med smeltepunkt over 260°C).

Derivat 36: 5-parafluorfenacyltienop,2-g]pyridiniumklorid (hvide krystaller, smeltepunkt l66°C).

Derivat 37: N-(parahydroksyfenacyl)-tieno 13,2-cDpyridiniumklorid (brunt pulver, smeltepunkt 260°C).

Derivat 38:N-(parametoksyfenacyl)-tieno D,2-q]pyridiniumbromid (gullighvide krystaller, smeltepunkt over 260°C·).

Derivat 39: N-^aetametoksyfenacyl)-tienol3,2-Ql]pyridiniumbromid (gult pulver, smeltepunkt 240°C).

Derivat 61: 5-fenacylfuro[3,2-c]pyridiniumbromid semihydrat, (hvide krystaller, smeltepunkt 198-200°C).

Derivat 62: 5-(2,3,4-trimetoksybenzyl)-tieno[3,2-c]pyridiniumklorid semihydrat (lysegule krystaller, smeltepunkt 214°C). Derivat 63: 5-fenacyltieno[3,2-c]pyridiniumklorid, (lysegule krystaller, smeltepunkt 244°C).

Resultaterne af toksikologiske og farmakologiske undersøgelser, der er omtalt nedenfor, viser den nyttige især antiarhytmiske virkning af derivaterne af formlen (IV).

I. Toksikologisk undersøgelse

Undersøgelsen viste den lave toksicitet af derivaterne af formlen (IV).

141703 5

Den angik den akutte toksicitet, den subakutte toksicitet, den kroniske toksicitet, tolerancen og teratologies af derivaterne.

Som eksempel kan nevnes, at LD^q/24 tieer/kg legemsvægt hos mus ad intravenøs vej er 19 mg for derivat nr. 31, 18 mg for derivat nr. 32, 38 ag for derivat nr. 33, 17,5 ag for derivat nr. 34, 16 mg for derivat nr. 36, 25 mg for derivat nr. 37, 32 ag for derivat nr. 38 og 16 mg for derivat nr. 39*

De subakutte og kroniske toksicitetsprørver sammen med toleranceprøverne udført på rotter og kande har vist, at derivaterne af formlen 17 er fri for skadelige virkninger. Både de biologiske undersøgelser udført undar pr WCETStt 0£) Og patologiske undersøgelse af dyr aflivet efter forsøgene var tide af stand til at vise nogen, rmnmall hos de behandlede dyr.

Dette er for Kronisk toksicitet konstateret ved administrering af følgende doser oralt i 90 dage; 20 mg, 50 mg, 100 mg/kg til rotte 5 mg, 15 mg, 30 mgAg til hund og for subakut toksicitet ved administration af følgende doser: 1) Til rotte: 20 mg, 60 mg, 200 mg/kg i 5 uger 2) Til hund: 12.5 mg/kg den første uge 25 mg Ag - «inden uge 37.5 mgAg - tredje uge 50 mgAg - fjerde uge.

Den teratologiske undersøgelse blev udført med mus, rotter og kaniner ved indgivelse af 100 mg/kg pr. os i 6 dage i drægtighedsperioden. Den viste, at derivaterne af formlen IV var fri for enhver virkning på befrugtningen og drægtighedsperioden af hundyrene og ikke bevirkede nogen modifikation af det morfologiske udseende af ungerne født under forsøget.

6 141703 II. Farmakologisk undersøgelse

Derivaterne af formlen IV har vigtige antiarhytmiske egenskaber.

Forsøgene udført med kaniner og hunde efter fremgangsmåden ifølge H. Schmitt og H. Schmitt [Arch. Int. Pharmacodyn., 1960, 127 (1,2)3 har vist, at en oral dosis på 5 mg/kg af derivaterne nr. 31-39 og 61-63 fuldstændigt beskyttede forsøgsdyrene mod arhytmia induceret af administration af bariumklorid.

Der er ingen regelmæssige eller spredte ekstrasystole udbrud hos de beskyttede dyr.

Samme hæmning findes også med hensyn til andre arhytmiafrem-kaldende midler såsom kalciumklorid, K-strofantin, aconitin, isoprenalin, adrenalin og ouabain.

De antiarhytmiske egenskaber af forbindelserne af formlen IV blev også undersøgt på en anden måde. Rytmeuregelmæssigheder blev frembragt på hunde ved underbinding af en coronararterie.

Følgende tabel viser de"kvantitative resultater af forsøg med 6 hunde. En dosis på 10mg/kg af derivat nr. 31 administreres til hunden ca. 20 timer efter underbindingen på tidspunktet 0. Hjerterytmen iagttages hver time i 6 timer, og resultaterne anføres i procent af sinuskomplekserne (θ% = fuldstændig arhytmi, 100% - normalt hjerte.) nr. underbinding Tid 0 lh 2h 3h 4h 5h 6h 1 +21h 15 14 0 91 94 100 43 57 2 +22h 20 0 32 70 74 68 60 52 3 +22h 20 9 0 16 75 100 59 9 4 +20h 11 45 83 80 75 50 22 5 +19h 7 0 55 87 94 36 11 6 +20h 30 10 21 63 100 38 30 28

Det blev vist, at administration af et derivat af formlen IV var i stand til at genoprette sinusrytmen og at forbedre den forstyrrede elektriske aktivitet af hjertet ved at genskabe en rytmisk ventri-kulær aktivitet.

141703 7

De ovenfor omtalte toksikologiske og farmakologiske undersøgelser viser den gode tolerance af forbindelserne af formlen IV og deres udmærkede antiarhytmiske virkning. Den antiarhytmiske virkning af derivaterne er sammenlignet med de kendte antiarhytmiske forbindelser ajmalin, qulmidin og lidocain over for arhytmi induceret af CaC^, idet der blev benyttet metoden ifølge Malinov m.fl.{Arch. Intern. Pharmacodyn., 102, 266 (1955)}. Resultaterne var følgendes

Administreret produkt DE 50mg/kg

Derivat nr. 31 0,7 32 0,9 33 1,0 34 0,8 35 0,9 36 1,0 37 0,8 38 0,7 39 0,8 61 0,8 62 1,0 63 0,7

Ajmalin 1,5

Quimidin 5,1

Lidocain 9,5

Tilsvarende SBcmenligning blev foretaget med arhytmi induceret af aconitin. Resultaterne var følgende;

Administreret Antal forsøg Effektiv dosis mg/kg Varighed produkt' .......... (minutter)

Derivat nr, 31 5 1,4 t 0,1 17,3 ± 2,9 " 32 5 1,7 ί 0,2 16,4 ± 2,6 ~ 33 5 1,5 ί 0,1 17,0 ± 2,8 ~ 34 5 1,8 - 0,1 17,5 ί 2,5

Ajmalin 5 3,1 ± 0,5 10,8 ± 3,4

Ouimidin 5 13,5 ± 2,1 6,0 ± 1,5

Lidocain 5 18,2 ± 4,3 2,8 ± 0,6 8 t*T703

Endelig er tilsvarende sammenligninger foretaget med arhytmi induceret af ouabain efter metoden ifølge Lucchesi og Hardman (J. Pharmacol.

Exp. Ther. 132, 372-381 (1961)) Resultaterne var følgendes η- ----— y— >K .......i ' ......- 1 i 1 -

Admini- Doser Antal til- Varighed .Hjerteslag/minut SS; "3AS ISfr---minutter ~ · jefte_ ' - ' |3aTCrsio- tesøg nia&a-|ouab»in l^minut-

Derivat 31 0,25 0/3 203 257 255 0,5 3/4 >60 173 225 170 1.0 3/5 >60 171 230 161 2.0 3/5 >60 175 229 160

Derivat 32 1,0 3/4 *60 170 220 166 2.0 3/4 >60 175 231 164

Derivat 33 1,0 3/5 >60 172 222 168 2.0 3/5 >60 170 224 165

Derivat 34 1,0 3/4 >60 173 228 169 2.0 3/4 >60 171 226 166

Ajmalin 1,0 0/3 >60 161 225 219 2.0 2/6 169 219 180 4.0 5/5 3i>30 175 228 164 2t>60

Quinidin 8,0 0/2 >6Q 170 225 209 16.0 5/7 172 219 166

Lidocain 8,0 0/4 160 209 192 16.0 4/5 3 ί >60 17-8 242 163 32.0 3/3 >60 183 264 170