DEU0002733MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
Tag der Anmeldung: 15. April 1954 Bekanntgemacht am 16. Februar 1956Registration date: April 15, 1954. Advertised on February 16, 1956
DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE
PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION
KLASSE 12 ο GRUPPE 25o4CLASS 12 ο GROUP 25o4
U 2733 IVb/12 οU 2733 IVb / 12 ο
John Claude Babcock, Robert Alan Donia und Arnold Charles Ott, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)John Claude Babcock, Robert Alan Donia and Arnold Charles Ott, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt, Frankfurt/M-HödistRepresentative: Dr. W. Beil, lawyer, Frankfurt / M-Hödist
Verfahren zur Herstellung von 19-Nortestosteron-17-acylaten und bzw. oder deren 3-EnolacylatenProcess for the preparation of 19-nortestosterone-17-acylates and / or their 3-enol acylates
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 15. April 1953 ist in Anspruch genommenThe priority of registration in the V. St. v. Claimed America April 15, 1953
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen ig-Nortestosteron-iy-acylaten und bzw. oder deren 3-Enolacylaten.The invention relates to a process for the preparation of new ig-nortestosterone-iy-acylates and / or their 3-enol acylates.
Die erfindungsgemäß erhältlichen 19-Nortestosteron-17-acylate entsprechen der folgenden allgemeinen FormelThe 19-nortestosterone-17-acylate obtainable according to the invention correspond to the following general formula
0—Ac
CH,0-Ac
CH,
in der Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet. Besonders wichtig sind die Verbindungen, in denen Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsä.ure mit einem und mehr Kohlenstoffatomen, vorzugsweise, einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Monocarbonsäure dieser Art, bedeutet. ■in which Ac is the acyl radical of an organic carboxylic acid. The connections are particularly important in which Ac is the acyl radical of a hydrocarbon carboxylic acid with one or more carbon atoms, preferably an aliphatic or cycloaliphatic monocarboxylic acid of this type. ■
Die neuen Kj-Nortestosteron-iy-acylate und deren 3-Enolacylate werden durch Acylierung des 19-Nortestosterons mit einem acylierenden Mittel, z. B. einer Säure, einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, dem Ester einer Säure mit einem niedrigmolekularen Alkohol oder mit Keten nach bekannten Verfahren zur Umwandlung einer alkoholischen Oxy- in eine Estergruppe und einer Keto in eine Enolestergruppe erhalten, wobei die Abtrennung und die Reinigung ebenfalls in bekannter Weise durchgeführt werden.The new Kj-Nortestosteron-iy-acylate and their 3-enol acylates are produced by the acylation of 19-nortestosterone with an acylating agent, e.g. B. an acid, an acid anhydride or acid halide, the ester of an acid with a low molecular weight alcohol or with ketene according to known processes to convert an alcoholic oxy group into an ester group and a keto group into an enolester group obtained, the separation and purification also being carried out in a known manner.
509 658/69509 658/69
U 2733 IVb/12 οU 2733 IVb / 12 ο
Die i9-Nortestosteron-i7-acylate können auch durch partielle Hydrolyse der 3-Enolacylate der 19-Nortestosteron-17-acylate erhalten werden.The i9-nortestosterone-i7-acylate can also through partial hydrolysis of the 3-enol acylates of the 19-nortestosterone-17-acylate can be obtained.
Führt man die Acylierung in Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. Pyridin, durch, so erhält man im wesentlichen das 19-Nortestosteron-17-acylat, während die Acylierung in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, im wesentlichen zu dem 3-Enolacylat des 19-Nortestosteron-17-acylats führt. Man kann auch in zwei Stufen arbeiten und das ig-Nortestosteron-ß-enolacylat anschließend an die in einer ersten Stufe erfolgende Darstellung des ig-Nortestosteron-^-acylats herstellen.If the acylation is carried out in the presence of a basic catalyst, e.g. B. pyridine, by so essentially 19-nortestosterone-17-acylate is obtained, while the acylation in the presence of an acidic catalyst, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, essentially to the 3-enol acylate of 19-nortestosterone-17-acylate leads. You can also work in two stages and the ig-nortestosterone-ß-enol acylate subsequently to the presentation of the ig-nortestosterone - ^ - acylate which takes place in a first stage produce.
Die i9-Nortestosteron-i7-acylate und deren 3-Enolacylate zeigen hohe und andauernde anabolische Wirksamkeit neben einer geringen androgenen Wirksamkeit. Sie eignen sich ferner für die Reinigung des 19-Nortestosterons, das aus . diesen Verbindungen durch Hydrolyse in reiner Form gewonnen werden kann.The 19-nortestosterone-17-acylates and their 3-enol acylates show high and sustained anabolic efficacy in addition to low androgenic efficacy. They are also suitable for cleaning the 19-nortestosterone that is made up. these connections can be obtained in pure form by hydrolysis.
Es ist bekannt, daß das Testosteron und dessen Ester sowie gewisse ähnliche Verbindungen außer einer androgenen auch eine hohe anabolische Wirkung besitzen. Die anabolische Wirksamkeit kann durch Erscheinungen wie die Umwandlung von Fett in Protein eine vermehrte Proteinablagerung in den Muskeln, eine Zunahme des Körper- und Organgewichtes oder einen rascheren Skelettwuchs nachgewiesen werden. Eine Anzahl dieser bereits bekannten Verbindungen wurden wegen ihrer anabolischen Wirksamkeit z. B. zur Behandlung von Brustkrebs verwendet, wobei jedoch die damit verbundene, durch die im Verhältnis zur androgenen Wirkung geringe anabolische Wirkung bedingte Vermänn-It is known that testosterone and its esters as well as certain similar compounds except an androgenic also have a high anabolic effect. The anabolic effectiveness can be achieved by Phenomena such as the conversion of fat into protein result in increased protein deposition in the Muscles, an increase in body and organ weight or faster skeletal growth have been demonstrated will. A number of these previously known compounds were anabolic because of their being Effectiveness z. B. used to treat breast cancer, but the associated due to the low anabolic effect in relation to the androgenic effect
lichung einen Nachteil darstellt und ihre Verwendungsmöglichkeit in dieser Hinsicht, besonders bei der Behandlung von Frauen, einschränkt. So muß ζ. Β. das i7-Methyl-5-androsten-3/?, iyß-dio\, das eines der besten, strukturell mit Testosteron verwandten anabolisch wirksamen und im Handel befindlichen Mittel darstellt, in kleinen Dosierungen verabreicht werden, um androgene Nebenwirkungen zu vermeiden (G ο r d ο η und Mitarb., Journ. Clin. End., Bd. 11, 1951, S. 209; Cancer, Bd. 5, 1952, S. 271).This is a disadvantage and limits its use in this regard, especially in the treatment of women. So must ζ. Β. the i7-methyl-5-androsten-3 / ?, iyß-dio \, which is one of the best commercially available anabolic agents structurally related to testosterone, can be administered in small doses in order to avoid androgenic side effects (G ο rd ο η et al., Journ. Clin. End., Vol. 11, 1951, p. 209; Cancer, Vol. 5, 1952, p. 271).
Die wichtige und im Verhältnis zur androgenen Wirkung hohe anabolische Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist in der nachstehenden Tabelle, in welcher die Ergebnisse von biologischen Versuchen mit den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen und mit Testosteronpropionat als Vergleichsverbindung wiedergegeben werden, kurz zusammengefaßt. Die androgene Wirkung ist in jedem dort beschriebenen Beispiel geringer als die des Testosteronpropionats, während die anabolische Wirkung, mit Ausnahme des 19-Nortestosteron-17-trimethylacetats, größer ist. Diese zuletzt genannte Verbindung, die nur eine geringe oder keine androgene Wirkung zeigt, hat jedoch im Verhältnis zur androgenen Wirksamkeit eine hohe anabolische Wirkung. In jedem Beispiel der genannten Tabelle ist somit das Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirksamkeit im Vergleich zu Testosteronpropionät um ein Mehrfaches größer. Die ungewohnt hohe Wirksamkeit einiger dieser Verbindungen zeigt sich besonders am 17-Propionat und am i7-(/3-Cyclopentylpropionat) des 19-Nortestosterons; von diesen Verbindungen wird zur Erzielung der gleichen anabolischen Wirkung nur etwa die Hälfte der erforderlichen Testosteronpropionatmenge benötigt.The important anabolic effect of the invention, which is high in relation to the androgenic effect available compounds is in the table below, in which the results of biological experiments with the compounds that can be prepared according to the invention and with testosterone propionate are reproduced as a comparison compound, briefly summarized. The androgenic effects is lower than that of testosterone propionate in every example described there, while the anabolic Effect, with the exception of 19-nortestosterone-17-trimethylacetate, is bigger. However, this last-mentioned compound, which shows little or no androgenic effect, is in proportion a high anabolic effect for androgenic effectiveness. In each example of the table mentioned is thus the ratio of anabolic to androgenic effectiveness compared to testosterone propionate many times larger. The unusually high effectiveness of some of these compounds shows especially on 17-propionate and on i7 - (/ 3-cyclopentylpropionate) of 19-nortestosterone; of these compounds is used to achieve the same anabolic Effect only requires about half of the required amount of testosterone propionate.
androgenerbolier too
androgenic
TestosteronpropionatConnections to
Testosterone propionate
Verbindungen
zur Erzielungmanufactured
links
to achieve
0,2 '^
0.2
Bei diesen Untersuchungen" wurde das Verhältnis der Wirksamkeit der geprüften Verbindungen zu Testosteronpropionat nach der Methode von Irwin (Nachtrag zu »Journal of the Royal Statistical Society«, Bd. IV, 1937, Nr. 1, S. 1) aus den Dosisreaktionskurven abgeleitet, wobei man für jede Wirkungsart und jede geprüfte Verbindung eine Kurve aufzeichnet, welche den Grad der Wirksamkeit oder der Reaktion bezüglich der Menge oder der Dosis der bei jedem der verschiedenen Versuche verwendeten Verbindungen aufzeigt. Die hierzu erforderlichen experimentellen Ergebnisse werden erhalten, indem man die zu prüfenden Verbindungen in gleich großen täglichen Dosen, die in 0,1 cm3 Baumwollsamenöl enthalten sind, Ratten, die bei einem Körpergewicht von 40 bis 45 g kastriert wurden, vom ersten Tag nach der Kastration an über 21 Tage subkutan verabreicht. Für jede Dosierung und jede Verbindung werden mindestens fünf Ratten verwendet und am Tag nach der letzten Injektion bei der Autopsie, Körpergewicht, Gewicht des Samenbläschens und des Levatorantimuskels bestimmt,In these investigations "the ratio of the effectiveness of the tested compounds to testosterone propionate was derived from the dose response curves using the Irwin method (addendum to" Journal of the Royal Statistical Society ", Vol. IV, 1937, No. 1, p. 1), for each mode of action and each compound tested, a curve is drawn showing the degree of potency or response with respect to the amount or dose of the compounds used in each of the various experiments Compounds in equal daily doses contained in 0.1 cm 3 cottonseed oil to rats castrated at a body weight of 40 to 45 g, administered subcutaneously from the first day after castration for 21 days for each dose and each Compound at least five rats are used and the day after the last injection at the autopsy, body weight, Ge determines the weight of the seminal vesicles and the levator anti-muscle,
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U 2733 IVb/12 οU 2733 IVb / 12 ο
wobei das Gewicht des Samenbläschens je ioo g Körpergewicht als Index der androgenen und das Gewicht des Le/atorantimuskels je ioo g Körpergewicht als "Index der anabolischen Wirksamkeit dient.where the weight of the seminal vesicle per 100 g of body weight is the androgenic index and the Weight of the le / atorantimuscle per 100 g of body weight serves as the "index of anabolic efficacy".
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.The following examples are intended to explain the process according to the invention in more detail.
Beispiel ιExample ι
ίο . Eine Mischung aus 2,5 g 19-Nortestosteron (Birch, Journ. Chem. Soc, Bd. 1950, S. 367), 5 cm3 Pyridin und 1,7 cm3 Propionsäureanhydrid werden etwa 3 Stunden auf etwa 75 ° erwärmt und nach dem Abkühlen 16 Stunden auf Raumtemperatur (zwischen etwa 20 und 300) gehalten. Nach dem Verdünnen der entstandenen Lösung, mit Wasser und Abkühlen auf eine Temperatur unter etwa io° scheidet sich das I9-Nortestosteron-I7"propionat als ein langsam kristallisierendes Öl aus; Ausbeute 2,85 g oder 95% der Theorie. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus verdünntem Methanol erhält man das I9-Nortestosteron-I7"propionat in Form hellbrauner hexagonaler Plättchen; Ausbeute 2,55 g; Schmelzpunkt 47 bis 48,5°. Weiteres Umkristallisieren aus Isopropyläther liefert 1,1 g des Produktes vom Schmelzpunkt 55 bis 6o°; spezifische Drehung [ce]|f = + 41° (Chloroform); Ultraviolettabsorption Xmax 240 ταμ; ε = 16,650.ίο. A mixture of 2.5 g of 19-nortestosterone (Birch, Journ. Chem. Soc, Vol. 1950, p. 367), 5 cm 3 of pyridine and 1.7 cm 3 of propionic anhydride are heated to about 75 ° for about 3 hours and after kept cooling to room temperature (between about 20 and 30 0 ) for 16 hours. After diluting the resulting solution with water and cooling it to a temperature below about 10 °, the 19-nortestosterone-17 "propionate separates out as a slowly crystallizing oil; yield 2.85 g or 95% of theory. After recrystallization of the The product obtained from dilute methanol is 19-nortestosterone-17 "propionate in the form of light brown hexagonal platelets; Yield 2.55g; Melting point 47 to 48.5 °. Further recrystallization from isopropyl ether gives 1.1 g of the product with a melting point of 55 to 60 °; specific rotation [ce] | f = + 41 ° (chloroform); Ultraviolet absorption X max 240 ταμ; ε = 16.650.
Analyse: Berechnet für C2H30O3 C = 76,32, H = 9,15; gefunden C = 76,57, H = 9,45.Analysis: Calculated for C 2 H 30 O 3 C = 76.32, H = 9.15; found C = 76.57, H = 9.45.
Mehrstündiges Erhitzen unter Rückfluß des i9-Nortestosteron-i7-propionats mit Propionsäureanhydrid und einer katatytischen Menge p-Toluolsulfonsäure, unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel, Abkühlen und Verdünnen der entstandenen Lösung mit kaltem Wasser und Abnitrieren des gebildeten Feststoffes ergibt das 3-Enolpropionat des ig-Nortestosterons-17-propionats;Refluxing the 19-nortestosterone-17-propionate with propionic anhydride for several hours and a catatytic amount of p-toluenesulfonic acid, using toluene as a solvent, cooling and diluting the resulting Solution with cold water and nitration of the solid formed gives the 3-enol propionate of ig-nortestosterone-17-propionate;
F. = 112 bis ii6°; berechnet C = 74,58, H = 8,87, gefunden C = 74,76, H =8,65; 19-Nortestosteron kann auch in einer einzigen Stufe in das 3-Enolpropionat des i9-Nortestosteron-i7-propionats übergeführt werden, wenn man im vorhergehenden Verfahren an Stelle des ig-Nortestosteron-17-propionates das 19-Nortestosteron verwendet. Bei Verwendung des entsprechenden Acylierungsmittels erhält man in gleicher Weise weitere 3-Enolacylate des 19-Nortestosteron-17-propionats, z. B. das Acetat-, trimethylacetat oder das -ß-cyclopentylpropionat. Partielle Hydrolyse der ig-Nortestosteron-^-propionat-s-enolacylate ergibt das ig-Nortestosteron-i7-propionat. Die vollständige Hydrolyse der genannten Verbindungen liefert das reine 19-Nortestosteron.M.p. = 112 to 6 °; calculated C = 74.58, H = 8.87, Found C = 74.76, H = 8.65; 19-nortestosterone can also be converted into 3-enol propionate in a single step of i9-nortestosterone-i7-propionate can be transferred if one in the previous procedure instead of ig-nortestosterone-17-propionate that 19-nortestosterone used. If the corresponding acylating agent is used, in in the same way further 3-enol acylates of 19-nortestosterone-17-propionate, z. B. the acetate, trimethylacetate or -ß-cyclopentylpropionate. Partial Hydrolysis of the ig-nortestosterone- ^ - propionate-s-enolacylate results in ig-nortestosterone-i7-propionate. Complete hydrolysis of the compounds mentioned yields the pure 19-nortestosterone.
In gleicher Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus einer Mischung von 19-Nortestosteron, Essigsäureanhydrid und Pyridin das 19-Nortestosteron-17-aeetat. Durch etwa 4stündiges Erhitzen eines Gemisches aus ig-Nortestosteron-^-acetat, Essigsäureanhydrid und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure, gelöst in Toluol, wird das 3-Enolacetat des i9-Nortestosteron-i7-acetats hergestellt. Verdünnung der entstandenen Lösung mit Wasser und Abkühlung ergibt kristallines 19-Nortestosteroni7-acetat"3-enolacetat. Dieses 3-Enolacetat kann auch direkt aus dem 19-Nortestosteron hergestellt werden, wenn man nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren arbeitet und an Stelle des 19-Nortestosteron-17-acetats das 19-Nortestosteron verwendet. Das 3-Enolacetat des 19-Nortestosteron-17-acetats schmilzt bei 152 bis 1530; lmax 235,5 nyt; ε 18,950; [«]*« = .+ 24° (Chloroform).In the same way as described in Example 1, 19-nortestosterone-17-acetate is obtained from a mixture of 19-nortestosterone, acetic anhydride and pyridine. By heating a mixture of ig-nortestosterone - ^ - acetate, acetic anhydride and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid, dissolved in toluene, for about 4 hours, the 3-enol acetate of 19-nortestosterone-i7-acetate is produced. Dilution of the resulting solution with water and cooling gives crystalline 19-nortestosterone 7-acetate "3-enol acetate. This 3-enol acetate can also be prepared directly from 19-nortestosterone if one works according to the method described above and instead of 19-nortestosterone -17-acetate which uses 19-nortestosterone. The 3-enol acetate of 19-nortestosterone-17-acetate melts at 152 to 153 0 ; l max 235.5 nyt; ε 18.950; [«] *« =. + 24 ° ( Chloroform).
Analyse: Berechnet für C22 H30 O4 C = 73,71, H =8,44; ^5 gefunden C= 73,73, H = 8,72.Analysis: Calculated for C 22 H 30 O 4 C = 73.71, H = 8.44; ^ 5 found C = 73.73, H = 8.72.
Bei Verwendung anderer A cylierungsmittel erhält man in gleicher Weise weitere 3-Enolacylate des i9-Nortestosteron-i7-acetats, z. B. das ß-cyclopentylpropionat, -trimethylacetat, oder das -propionat. Die vollständige Hydrolyse des ig-Nortestosteron-^-acetats oder von dessen Enolacylaten liefert sehr reines 19-Nortestosteron.If other acylating agents are used, further 3-enol acylates are obtained in the same way i9-nortestosterone-i7-acetate, e.g. B. the ß-cyclopentyl propionate, trimethyl acetate, or propionate. The complete hydrolysis of the ig-nortestosterone - ^ - acetate or one of its enol acylates gives very pure 19-nortestosterone.
Eine Lösung aus 2,5 g 19-Nortestosteron in 2,5 cm3 Pyridin und 10 cm3 Methylenchlorid wird unter Stickstoff in einem Eisbad zur Kühlung des Reaktionsgemisches bei etwa 0 bis io° mit 1,6 cm3 /3-Cyclopentylpropionylchlorid versetzt. Die entstandene Lösung wird etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur (20 bis 300), dann etwa 16 Stunden in einem Kühlschrank bei etwa o° und schließlich etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die so erhaltene gelbe Lösung wird mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit einer i°/oigen wäßrigen Nytriumhydroxydlösung, darauf mit verdünnter wäßriger' Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Natriumsulfats durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das 19-Nortestosteroni7-(/5-cyclopentylpropionat) in Form eines gelblichen Öls, das zur Reinigung an synthetischem Magnesium-Aluminiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Florisil«) als Adsorptionsmittel und einer Mischung aus Aceton und Petroläther chromatographiert wird. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man die genannte, besonders bevorzugte Verbindung in Form eines zähflüssigen Öls. 1.6 cm 3 /3-cyclopentylpropionyl chloride is added to a solution of 2.5 g of 19-nortestosterone in 2.5 cm 3 of pyridine and 10 cm 3 of methylene chloride under nitrogen in an ice bath to cool the reaction mixture at about 0 ° to 10 °. The resulting solution is kept for about 4 hours at room temperature (20 to 30 0 ), then for about 16 hours in a refrigerator at about 0 ° and finally for about 4 hours at room temperature. The yellow solution thus obtained is mixed with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with an i ° / o aqueous Nytriumhydroxydlösung, then dried with dilute aqueous' hydrochloric acid and finally washed with water and dried over sodium sulfate. After removing the sodium sulfate by filtering and evaporating the solvent, 19-Nortestosteroni7 - (/ 5-cyclopentylpropionate) is obtained in the form of a yellowish oil, which is used for cleaning on synthetic magnesium-aluminum silicate (known under the trade name "Florisil") as an adsorbent and an Mixture of acetone and petroleum ether is chromatographed. After drying in vacuo, the particularly preferred compound mentioned is obtained in the form of a viscous oil.
Die Ausbeute beträgt 3 g oder 82°/0 der Theorie; Ultraviolettabsorption %max = 241 ταμ; ε = ΐ6,ΐ25; ' spezifische Dehnung [a\\ The yield was 3 g or 82 ° / 0 of theory; Ultraviolet absorption % max = 241 ταμ; ε = ΐ6, ΐ25; 'specific elongation [a \\
42°, (Chloroform).42 °, (chloroform).
In gleicher Weise erhält man, ausgehend von 19-Nortestosteron, mit dem geeigneten Acylierungsmittel ähnliche r7-(cycloalkylsubstituierte Alkylester) des 19-Nortestosterons, z. B. das 17-Cyclopentylformiat, das -cyclohexylformiat, -cyclopentylacetat, -cyclobutylformiat, -a-cyclopentylpropionat, -cyclohexylacetat, -cyclopropylformiat, -cycloheptylformiat, -/?-(methylcyclopentyl)-acetat, /?-(Methylcyclopenyl)-propionat, -ß-(dimethylcyclopentyl)-propionat oder das -ß-cyclobutylpropionat. Die Hydrolyse dieser Verbindungen liefert sehr reines 19-Nortestosteron. In the same way, starting from 19-nortestosterone, with the appropriate acylating agent, similar r7- (cycloalkyl-substituted alkyl esters) of 19-nortestosterone, e.g. B. 17-Cyclopentylformate, -cyclohexylformate, -cyclopentyl acetate, -cyclobutylformate, -a-cyclopentylpropionate, -cyclohexyl acetate, -cyclopropylformate, -cycloheptylformate, - /? - (methylcyclopentyl) -acetate-methylpro, /? -ß- (dimethylcyclopentyl) propionate or the -ß-cyclobutyl propionate. Hydrolysis of these compounds yields very pure 19-nortestosterone.
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In gleicher Weise, wie in den Beispielen ι und 2 bei der Herstellung der 3-Enolacylate des 19-Nortestosteron-17-propionats und des 19-Nortestosteron-17-acetats angegeben, werden die 19-Nortestosteron-17 - (cycloalkylsubstituierten Allylester), wie das i9-Nortestosteron-i7-(/?-cyclopentylpropionat), in die entsprechenden 3-Enolacylate, z.B. das besonders bevorzugte i9-Nortestosteron-i7-(^-cyclopentylpropionat)-3-enolacetat oder i9-Nortestosteron-i7-(/?-cyclopentylpropionat)~3-enol-/?-cyclopentylpropionat übergeführt. Weitere Beispiele der 19-Nortestosteron-17 - (ß - cyclopentylpropionat) - 3 - enolacylate sind: das 3-Enol-propionat, -formiat, -butyrat, -isobutyrat, -pentanoat, -Hexanoat, -heptanoat oder das Octanoat.In the same way as in Examples ι and 2 in the preparation of the 3-enol acylates of 19-nortestosterone-17-propionate and 19-nortestosterone-17-acetate, the 19-nortestosterone-17 - (cycloalkyl-substituted allyl ester), like 19-nortestosterone-17 - (/? - cyclopentylpropionate), in the corresponding 3-enol acylates, e.g. the particularly preferred 19-nortestosterone-17 - (^ - cyclopentylpropionate) -3-enol acetate or 19-nortestosterone-17 - (/ ? -cyclopentylpropionate) ~ 3-enol - /? - cyclopentylpropionate. Further examples of 19-nortestosterone- 17- (ß- cyclopentylpropionate) -3-enol acylates are: 3-enol propionate, formate, butyrate, isobutyrate, pentanoate, hexanoate, heptanoate or octanoate.
..
Eine im Eisbad bei 0 bis io° hergestellte Lösung aus 2,5 g 19-Nortestosteron, 2 cm3 Pyridin, 10 cm3 Methylenchlorid und 1,6 cm3 Trimethylacetylchlorid wird etwa 16 Stunden auf Raumtemperatur (20 bis 300) gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit i°/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung, darauf mit 5°/oiger wäßriger Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Natriumsulfats durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das ig-Nortestosteron-i^-trimethylacetat als Öl. Durch Umkristallisieren des Öles aus Heptan erhält man 1,1 g flache Nadeln vom Schmelzpunkt 100 bis 1140. Umkristallisieren aus Äther-Petroläther liefert 0,86 g des Produktes, Schmelzpunkt 109 bis 1140. Die Mutterlaugen der beiden Kristallisationen werden vereinigt und über Tonerde chromatographiert. Das Eluat, das durch die aufeinanderfolgende Verwendung von Petroläther-Benzol (1:1), Benzol und Äther in Benzol erhalten wird, wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wodurch man weitere 0,5 g i9-Nortestosteron-i7-trimethylacetat vom Schmelzpunkt 113 bis 117°, spezifische Drehung [«]!' = + 43° (Chloroform), Ultraviolettabsorption ληιαχ = 241 ταμ, ε — 16,650 erhält.An in an ice bath at 0 to io ° prepared solution of 2.5 g 19-nortestosterone, 2 cm 3 of pyridine, 10 cm 3 of methylene chloride and 1.6 cm 3 trimethylacetyl chloride is maintained for about 16 hours at room temperature (20 to 30 0), diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with i ° / o aqueous sodium hydroxide solution, finally washed out with 5 ° / o aqueous hydrochloric acid and with water and then dried over sodium sulfate. After removal of the sodium sulfate by filtration and evaporation of the solvent, the ig-nortestosterone-i ^ -trimethylacetate is obtained as an oil. Recrystallization of the oil from heptane gives 1.1 g of flat needles with a melting point of 100 to 114 ° . Recrystallization from ether-petroleum ether gives 0.86 g of the product, melting point 109 to 114 0 . The mother liquors from the two crystallizations are combined and chromatographed over clay. The eluate, which is obtained by the successive use of petroleum ether-benzene (1: 1), benzene and ether in benzene, is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ether-petroleum ether, whereby a further 0.5 g of i9-nortestosterone- i7-trimethylacetate with a melting point of 113 to 117 °, specific rotation [«]! ' = + 43 ° (chloroform), ultraviolet absorption λ ηιαχ = 241 ταμ, ε - 16.650.
Der Schmelzpunkt dieses Produktes sinkt auf etwa 920, wenn es mit 19-Nortestosteron vermischt wird.The melting point of this product decreases to about 92 0, when it is mixed with 19-nortestosterone.
Analyse: Berechnet für C28H34O3 C = 77,05, H = 9,56; gefunden C = 77,08, H = 9,72.Analysis: Calculated for C 28 H 34 O 3 C = 77.05, H = 9.56; found C = 77.08, H = 9.72.
Bei Verwendung anderer geeigneter Acylierungsmittel erhält man, ausgehend von 19-Nortestosteron, in gleicher Weise wie in den Beispielen 1 und 4 angegeben, weitere ähnliche ig-Nortestosteron-^-acylate, z. B. das -17-formiat (F. = 105 bis iio°; berechnet C = 75,46, H = 8,67; gefunden C = 75,74, H = 8,74), -17-butyrat, -17-isobutyrat (F. = 87 bis 90°; berechnet C = 76,70, H = 9,36; gefunden C = 77,81, H = 9,70), -17-pentanoat, -17-isopentanoat (Öl, berechnet C = 77,08, H = 9,55; gefunden C = 77,81, H = 9,41), -17-acetoxyacetat (wachsarti-, ger fester Körper, berechnet C = 73,71, H = 8,44; gefunden C = 73,47, H = 8,43), -17-äthoxyacetat (F = 75 bis 850), -17-stearat (F. = 49 bis 54°; berechnet C = 79,60, H = 11,37; gefunden C =79,86, H = 11,48), -17-n-heptanoat (Öl), -17-io-undecenoat, -17-glutarat (F. = 203 bis 2150), saures 17-glutarat (F. = 165 bis 174°; berechnet C = 71,1, H = 8,30; gefunden C =71,51, H = 8,53), -17-trifluoracetat (F. = 75 bis 820), -17-chlorformiat (F. = 70 bis 850; berech.net C = 67,74, H = 7,48, Cl = 10,53; gefunden C = 67,96, H = 7,81, Cl = 10,17), -17-p-trifmoracetamido-phenylacetat (F. = 178 bis 185).When using other suitable acylating agents, starting from 19-nortestosterone, in the same way as indicated in Examples 1 and 4, other similar ig-nortestosterone - ^ - acylates, z. B. the -17-formate (M.p. = 105 to 10 °; calculated C = 75.46, H = 8.67; found C = 75.74, H = 8.74), -17-butyrate, -17 -isobutyrate (m.p. = 87 to 90 °; calculated C = 76.70, H = 9.36; found C = 77.81, H = 9.70), -17-pentanoate, -17-isopentanoate (oil, calculated C = 77.08, H = 9.55; found C = 77.81, H = 9.41), -17-acetoxyacetate (waxy, tighter solid, calculated C = 73.71, H = 8, 44, found C = 73.47, H = 8.43) -17-äthoxyacetat (F = 75 to 85 0) -17-stearate (mp = 49 ° to 54 °; calculated C = 79.60, H = 11.37; found C = 79.86, H = 11.48), -17-n-heptanoate (oil), -17-io-undecenoate, -17-glutarate (F. = 203 to 215 0 ), acidic 17-glutarate (m.p. = 165 to 174 °; calculated C = 71.1, H = 8.30; found C = 71.51, H = 8.53), -17-trifluoroacetate (m.p. 75 to 82 0 ), -17-chloroformate (m.p. = 70 to 85 0 ; calculated. C = 67.74, H = 7.48, Cl = 10.53; found C = 67.96, H = 7.81 , Cl = 10.17), -17-p-trifmoracetamido-phenyl acetate (m.p. = 178 to 185).
In gleicher Weise, wie im Beispiel 2 für die Herstellung von i9-Nortestosteron-i7-acetat-3-enolacetat und anderen 3-Enolacylaten des 19-Nortestosteron-17-acetats angegeben, werden die 3-Enolacylate des 19 - Nortestosteron -17 - trimethylacetats, z.B. das 19 - Nortestosteron -17 - trimethylacetat - 3 - enolacetat, hergestellt.In the same way as in Example 2 for the preparation of 19-nortestosterone-17-acetate-3-enol acetate and other 3-enol acylates of 19-nortestosterone-17-acetate indicated, the 3-enol acylates of 19 - nortestosterone -17 - trimethylacetate, e.g. the 19 - nortestosterone -17 - trimethyl acetate - 3 - enol acetate, manufactured.
80 Beispiel 580 Example 5
ig-Nortestosteron-^-phenylacetat. Zu einer eisgekühlten Lösung aus 1,5 g 19-Nortestosteron in 1,5 cm3 wasserfreiem Pyridin und 10 cm3 wasserfreiem Benzol wird innerhalb etwa 2 Minuten unter Rühren eine Lösung aus 0,9 cm3 Phenylacetylchlorid in 5 cm3 wasserfreiem Benzol zugetropft. Das entstehende Gemisch bleibt über Nacht unter Stickstoffatmosphäre stehen und wird dann nacheinander mit 5°/oiger kalter Salzsäure, 2,5°/0iger kalter Natriumhydroxydlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird ein fast farbloses Öl erhalten (Ausbeute 1,95 g). Umkristallisieren aus Petroläther (zwischen 30 bis 6oc siedend) liefert ig-Nortestosteron-iy-phenylacetat in Form weißer Kristalle, F. = 72 bis 760. :ig-nortestosterone - ^ - phenyl acetate. To an ice-cold solution of 1.5 g of 19-nortestosterone in 1.5 cm 3 of anhydrous pyridine and 10 cm 3 of anhydrous benzene, a solution of 0.9 cm 3 of phenylacetyl chloride in 5 cm 3 of anhydrous benzene is added dropwise over a period of about 2 minutes while stirring. The resulting mixture was left standing overnight under nitrogen atmosphere and is then finally washed successively with 5 ° o sodium cold hydrochloric acid / 2.5 ° / 0 hydrochloric cold sodium hydroxide solution and with water, then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, an almost colorless oil is obtained (yield 1.95 g). Recrystallization from petroleum ether ( boiling between 30 and 60 ° C ) gives ig-nortestosterone-iy- phenyl acetate in the form of white crystals, m.p. 72 to 76 ° . :
Analyse: Berechnet für C26H32O3C = 79,55, H = 8,22; ■ gefunden C= 79,74, H = 8,52.Analysis: Calculated for C 26 H 32 O 3 C = 79.55, H = 8.22; ■ found C = 79.74, H = 8.52.
19 - Nortestosteron -xy-.(ß-phenylpropionat). Zu einer Lösung aus 2,5 g Nortestosteron in 2,5 cm3 wasserfreiem Pyridin und 10 cm3 wasserfreiem Benzol wird in gleicher Weise wie im Beispiel 5 eine Lösung aus i,5 cm3 ß-Phenylpropionylchlorid in 5 cm3 wasserfreiem Benzol zugetropft. Die Reaktion wird weiter wie in Beispiel 5 durchgeführt. Das entstandene Öl wird in Methanol umkristallisiert Und ergibt i9-Nortestosteron-i7-(/3-phenylpropionat), F. = 91 bis 92,5°.19 - Nortestosterone -xy -. (Ss- phenylpropionate). In the same way as in Example 5, a solution of 1.5 cm 3 of β-phenylpropionyl chloride in 5 cm 3 of anhydrous benzene is added dropwise to a solution of 2.5 g of nortestosterone in 2.5 cm 3 of anhydrous pyridine and 10 cm 3 of anhydrous benzene. The reaction is carried out further as in Example 5. The resulting oil is recrystallized in methanol and gives 19-nortestosterone-17 - (/ 3-phenylpropionate), m.p. = 91 to 92.5 °.
Weitere Beispiele der erfindungsgemäß erhältlichen i9-Nortestosteron-i7~acylate sind das -17-diphenylacetat (glasartige Substanz, berechnet C = 82,01, H = 7,74; gefunden C = 81,95, H = 7,75), das -17-p-Nitrophenylacetat, die 17-Pentenoate, das 17-Acrylat, das 17-Methacrylat, das 17-a-Phenylpropionat oder das 17-ß-Phenylpropionat (F. = 91 bis 120' 92,5°). Die Hydrolyse dieser Acylate liefert reines 19-Nortestosteron. Ein weiteres Beispiel für ein 3-Enolacylat des i9-Nortestosteron-i7-acylats ist das 3"Enolacetat-i7-phenylacerat. Die partielle Hydrolyse dieser Verbindungen liefert 19-Nortestosteron-17-acylate. Further examples of the 19-nortestosterone-17-acylates obtainable according to the invention are -17-diphenyl acetate (Glassy substance, calculated C = 82.01, H = 7.74; found C = 81.95, H = 7.75), the -17-p-nitrophenyl acetate, the 17-pentenoates, the 17-acrylate, 17-methacrylate, 17-a-phenylpropionate or the 17-ß-phenylpropionate (F. = 91 to 120 ' 92.5 °). The hydrolysis of these acylates yields pure 19-nortestosterone. Another example of a This is the 3-enol acylate of 19-nortestosterone-17-acylate 3 "enol acetate-17-phenylacerate. The partial hydrolysis these compounds yield 19-nortestosterone-17-acylate.
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