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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 8. Juli 1952 Bekanntgemacht am 14. Juni 1956Registration date: July 8, 1952. Advertised on June 14, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten-i4a-ol-3, 17-dion durch Oxydation Von4-Pregnen-i4a, 17a, 2i-triol-3,20-dion mit Chromsäure. Vorzugsweise kommt bei der Oxydation etwa ι Mol Chromsäure je Mol des Ausgangssteroids zur Anwendung. Die Gewinnung des Oxydationsproduktes aus dem Reaktionsgemisch kann nach einer bekannten Methode erfolgen.The invention relates to a process for the preparation of 4-androsten-i4a-ol-3,17-dione by oxidation Von4-Pregnen-i4a, 17a, 2i-triol-3,20-dione with chromic acid. Preferably about ι mole of chromic acid per mole of the starting steroid is used in the oxidation Application. The oxidation product can be obtained from the reaction mixture according to a known method Method.

Das 4-Androsten-i4a-ol-3, 17-dion wirkt auf die Keimdrüsen und Follikel anregend und stellt auch ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung herzaktiver Hormone dar, welche bekanntlich eine 14 ständige Hydroxygruppe aufweisen.The 4-androstene-i4a-ol-3, 17-dione acts on the Stimulating gonads and follicles and also represents an important intermediate in the manufacture cardiac hormones, which are known to have a 14-position hydroxyl group.

Die Verbindung stellt ferner, da sie lyophobe und in erhöhtem Verhältnis dazu lyophile Gruppen aufweist, einen Emulgator dar und ist als emulsionsbildendes oder -brechendes Mittel, als suspendierendes und die Suspension stabilisierendes Mittel verwendbar. Sie kann auch als Salbengrundlage für bekannte Medikamente verwendet werden, da sie Wasser absorbiert und weich machend wirkt.The compound also represents, as it is lyophobic and, in a higher proportion, lyophilic groups has, an emulsifier and is used as an emulsifying or emulsifying agent, as suspending and the suspension stabilizing agent can be used. It can also be used as an ointment base used for known drugs as it absorbs water and softens making acts.

' 609 5307481'609 5307481

U 1735 IVb/12οU 1735 IVb / 12ο

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. ■ ■ ,The following example explains the method according to the invention. ■ ■,

example

Darstellung
von 4-Pregnen-i4a, 17a, 2i-triol-3, 20-diondepiction
of 4-pregnen-i4a, 17a, 2i-triol-3, 20-dione

20 g enzymhaltiger Lactalbuminauszug, 3 g Maisquellwasser und 50 g technische Dextrose wurden mit20 g of enzyme-containing lactalbumin extract, 3 g of corn steep liquor and 50 g of technical dextrose were added

to Leitungswasser auf 1 1 verdünnt und mit Natriumhydroxyd auf ein p_H von 4,3 bis 4,5 eingestellt. 12 1 dieser sterilen Nährlösung wurden mit Sporen von Helicostylum piriforme beimpft und sodann 24 Stunden bei 28⁰ unter Rühren bebrütet, wobei in der Weise belüftet wurde, daß eine vergleichsweise Sauerstoffaufnahme von 6,3 bis 7 Millimol Sauerstoff je Stunde und Liter Na₂SO₃ (entsprechend den Angaben von Cooper, Fernstrom und Miller, Ind. Eng. Chem., Bd. 36, 1944, S. 504) gegeben war. Danach wurden 2 gdiluted to tap water 1 1, and adjusted with sodium hydroxide to a p _H 4.3 to 4.5. 12 1 of sterile broth were inoculated with spores of Helicostylum piriforme and incubated then for 24 hours at 28 ⁰ with stirring, was being aerated in a manner such that a comparatively oxygen uptake 6.3 to 7 millimoles of oxygen per hour per liter of Na ₂ SO ₃ (As reported by Cooper, Fernstrom and Miller, Ind. Eng. Chem., Vol. 36, 1944, p. 504). Then 2 g

ao 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 20-dion (Reichsteins Verbindung S), welche in sehr wenig Äthanol gelöst waren, in der Kulturflüssigkeit suspendiert. Nunmehr wurde weitere 24 Stunden unter gleichen Temperatur- und Belüftungsbedingungen weiterbebrütet; anschließend wurden die Nährlösung und das My eel extrahiert. Das Mycel wurde abfiltriert und zweimal mit einem etwa dem Volumen des Mycels entsprechenden Volumen gewaschen und anschließend zweimal mit ebensolchen Volumina Methylenchlorid extrahiert. Diese Aceton- und Methylenchloridauszüge wurden nun zur filtrierten Nährlösung hinzugefügt. Die gesamte so erhaltene Flüssigkeitsmenge wurde nacheinander anteilweise zweimal mit dem halben Volumen Methylenchlorid und zweimal mit einem Viertel ihres Volumens Methylenchlorid extrahiert. Die so erhaltenen vereinigten Methylenchloridauszüge wurden nacheinander zweimal mit einem Zehntel ihres Volumens wäßriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal in der gleichen Weise mit Wasser gewaschen. .Dieao 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 20-dione (Reichstein's compound S), which were dissolved in a very little ethanol, suspended in the culture liquid. Now was incubated for a further 24 hours under the same temperature and ventilation conditions; subsequently the nutrient solution and the myelium were extracted. The mycelium was filtered off and twice with a Washed about the volume of the mycelium corresponding volume and then washed twice with the same Extracted volumes of methylene chloride. These acetone and methylene chloride extracts were then filtered Nutrient solution added. The total amount of liquid thus obtained was successively divided twice with half the volume of methylene chloride and twice with a quarter of its volume Extracted methylene chloride. The combined methylene chloride extracts thus obtained were sequentially twice with one-tenth its volume of aqueous sodium bicarbonate solution and twice in washed with water the same way. .The

Methylenchloridauszüge wurden sodann mit 3 bis 5 g wasserfreiem Natriumsulfat je Liter getrocknet, filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert. Die erhaltenen Rohkristalle wurden getrocknet, fünfmal mit je 5 ecm Äther je Gramm Rohkristalle gewaschen und wogen sodann 5,354 g. Diese Rohkristalle wurden in 10 ecm Äthylendichlorid gelöst und über 350 g synthetisches Magnesiumsilicat, bekannt unter dem Handelsnamen »Florisik, chromatographiert, wobei zur Entwicklung anteilweise je 550 ecm Lösungsmittel verwendet wurden. In der nachfolgenden Tabelle I sind die auf diese Weise erhaltenen Fraktionen zusammengestellt.Methylene chloride extracts were then dried with 3 to 5 g of anhydrous sodium sulfate per liter and filtered and distilled to remove the solvent. The residue was recrystallized from methylene chloride. The raw crystals obtained were dried, five times with 5 ecm of ether per gram of raw crystals washed and then weighed 5.354 g. These crude crystals were dissolved in 10 ecm of ethylene dichloride and over 350 g of synthetic magnesium silicate, known under the trade name »Florisik, chromatographed, 550 ecm of solvent were partially used for development. In the Table I below summarizes the fractions obtained in this way.

Die Rückstände der Fraktionen 13 bis 16 einschließlich wurden aus 10 ecm Äther umkristallisiert, wobei der Äther ganz allmählich bei Raumtemperatur abgedunstet wurde. Dabei wurden 228,6 mg Kristalle mit einem F. = 218 bis 226° erhalten. Nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren aus je 10 ecm Äther-Aceton 1:1 wurden Kristalle mit einem F. = 232 bis 235⁰ erhalten. Eine Probe davon, 57 mg, erwies sich nach erneutem Umkristallisieren aus 5 ecm Methanol als 4-Pregnen-i4a, 17a, 2i-triol-3, 20-dion;The residues of fractions 13 to 16 inclusive were recrystallized from 10 ecm of ether, the ether being evaporated very gradually at room temperature. 228.6 mg of crystals with a mp = 218 to 226 ° were obtained. After two more recrystallizations each time from 10 ecm ether-acetone 1: 1, crystals with a m.p. = 232 to 235 ^{0 were} obtained. A sample of this, 57 mg, turned out to be 4-pregnen-i4a, 17a, 2i-triol-3, 20-dione after renewed recrystallization from 5 ecm of methanol;

Table I.

Fraktionfraction Lösungsmittelsolvent -- Ausbeute
in mgyield
in mg II. Äthylendichlorid Ethylene dichloride 470,5470.5 22 40s 040s 0 33 Äthylendichlorid-Aceton 15:1Ethylene dichloride-acetone 15: 1 315,5315.5 44th - 15:1- 15: 1 36,536.5 55 12:112: 1 36,036.0 66th - 12:1- 12: 1 50,050.0 77th 12:112: 1 109,5109.5 88th 10:110: 1 159,0159.0 99 10:110: 1 148,0148.0 IOIO 8:18: 1 145,0145.0 IIII - 8:1- 8: 1 104,5104.5 1212th ■■■■■-· 8:1■■■■■ - 8: 1 ^v 98,0 ^v 98.0 !3! 3 5:i5: i 170,0170.0 1414th 5:i5: i 123,0123.0 1515th - . · - 5:i-. · - 5: i 123,5123.5 1616 3:13: 1 127,5127.5 1717th 3:13: 1 - 200,0- 200.0 1818th 1:11: 1 456,0456.0 !9! 9 1:11: 1 356,0356.0 2020th 226,5226.5

F. = 234 bis 237°; [a]|^J = + 155⁰ (1,13 in Methanol). Das Infrarotspektrum ist einheitlich.M.p. = 234-237 °; [a] | ^J = + 155 ⁰ (1.13 in methanol). The infrared spectrum is uniform.

Analyse für C₂₀H₃₀O₅:Analysis for C ₂₀ H ₃₀ O ₅ :

berechnet C 69,58%, H 8,34%;calculated C 69.58%, H 8.34%;

gefunden C 69,42 %, H 8,40 %.found C 69.42%, H 8.40%.

Darstellung von 4-Androsten-i4a-ol-3, 17-dionRepresentation of 4-androstene-i4a-ol-3, 17-dione

Zu einer Lösung aus 129,5 mg 4-Pregnen-i4a, 17a,-2i-triol-3,20-dion, in 10 ecm Eisessig wurde eine Lösung aus 103,5 mg Chromtrioxyd in 1 ecm Wasser und 5 ecm Essigsäure tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde nach 20 stündigem Stehen bei Raumtemperatur mit 25 ecm Methanol verdünnt, im Vakuum zur Entfernung des. überschüssigen Methanols abgedunstet, mit 70 ecm Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ecm Äther zu Methylendichlorid im Verhältnis 5:1 extrahiert.To a solution of 129.5 mg 4-pregnen-i4a, 17a, -2i-triol-3,20-dione, in 10 ecm of glacial acetic acid, a solution of 103.5 mg of chromium trioxide in 1 ecm of water was obtained and 5 ecm acetic acid added dropwise. The reaction mixture became after 20 hours Stand at room temperature diluted with 25 ecm of methanol, in vacuo to remove the excess Methanol evaporated, diluted with 70 ecm of water and three times with 50 ecm of ether to form methylene dichloride extracted in a ratio of 5: 1.

Die vereinigten Extrakte wurden mit je 15 ecm betragenden Mengen gewaschen wie folgt: einmal mit Wasser, zweimal mit 5%igem Natriumhydroxyd .110 und viermal mit Wasser. Der gewaschene Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, ,filtriert und abgedunstet. Die so gewonnenen 71,7 mg Kristalle wurden aus 2 ecm Aceton umkristallisiert. Dabei wurde die Kristallisation durch Zutropfen von 1:5 Hexan zur siedenden Lösung eingeleitet. Das so dargestellte 4-Androsten-i4a-ol-3, 17-dion hatte einen F. = 259 bis 265⁰; [a]j>³ = + 171⁰ (0,660 in Chloroform). Die Struktur wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.The combined extracts were washed with amounts of 15 ecm each as follows: once with water, twice with 5% sodium hydroxide .110 and four times with water. The washed extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The 71.7 mg crystals obtained in this way were recrystallized from 2 ecm acetone. Crystallization was initiated by adding 1: 5 hexane dropwise to the boiling solution. The 4-androstene-i4a-ol-3, 17-dione thus prepared had an F. = 259 to 265 ⁰ ; [a] j> ³ = + 171 ⁰ (0.660 in chloroform). The structure was confirmed by infrared analysis.

Analyse für C₁₉H₂₆O₃:Analysis for C ₁₉ H ₂₆ O ₃ :

berechnet C 75,46%, H 8,66%;calculated C 75.46%, H 8.66%;

gefunden C 75,21 %, H 8,64%.found C 75.21%, H 8.64%.

Die Chromsäureoxydation ist in der Steroidchemie in verschiedenen Varianten, die beispielsweise dieThe chromic acid oxidation is in the steroid chemistry in different variants, for example the

530/481530/481

U 1735 IVb/12οU 1735 IVb / 12ο

17 ständige Seitenkette abzubauen oder zu erhalten gestatten, angewandt worden. Es wurden Polyoxysteroide mit Chromsäure selektiv zu Steroidketonalkoholen oxydiert. Es ist auch bekannt, die iyständige Seitenkette von Steroiden durch Chromsäureoxydation zu einer 17 ständigen Ketogruppe abzubauen. 17 permitting permanent side chain to be degraded or preserved has been applied. It became polyoxysteroids selectively oxidized with chromic acid to steroid ketone alcohols. It is also known to be the iyständig Degradation of the side chain of steroids to a 17 keto group by chromic acid oxidation.

Bei allen genannten Reaktionen wirkt die Chromsäure in dem Sinne selektiv, daß von mehreren vorhandenen Oxydationsmöglichkeiten am Ausgangssteroid in nicht vorhersagbarer Weise jeweils nur eine bestimmte ausgenutzt wird. Ein Rückschluß von diesen bekannten Reaktionen auf das vorliegende Verfahren, dessen Ausgangs- und Endstoffe im übrigen neue Verbindungen sind, war daher nicht möglich.In all the reactions mentioned, the chromic acid acts selectively in the sense that of several existing ones Oxidation possibilities on the starting steroid in an unpredictable way only one at a time certain is being exploited. A conclusion from these known reactions to the present Process, the starting and end materials of which are incidentally new compounds, was therefore not possible.

Claims

PATENT CLAIMS:

ι. Process for the preparation of 4-Androsteni4a-ol-3,17-dione, characterized in that the 17 constant side chain of the 4-Pregnen-14a, 17a, 2i-triol-3, 20-dione in a known manner degrades by reaction with chromic acid.

2. The method according to claim 1, characterized in that that about 1 mole of chromic acid is used per mole of steroid.

Referred publications:

Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 73, 19.51, pp. 23o.6f; HeIv. Chim. Act., Vol. 18, 1935, p. 986, Vol. 32, 1949, p. 1795;
French patents nos. 834 941, 779 132.