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Publication number: DEP0010682MA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 23. Oktober 1953 Bekanntgemacht am 17. November 1955Registration date: October 23, 1953. Advertised on November 17, 1955

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von threo-i-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diolen aus p-Nitro-a-acylamido-jS-oxypropiophenonen. The invention relates to an improved process for the preparation of threo-i-p-nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diols from p-nitro-α-acylamido-jS-oxypropiophenones.

Von den bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist die Reduktion von p-Nitroct-acylamido-/3-oxypropiophenonen mit einem oxydierbaren Aluminiumalkoxyd in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel von Interesse, wie es z. B. von^; Long u. a. (Journal of the American Chemical Society, Bd. 71, S. 2473 bis 2475 (1949; ebenda Bd. 73,Of the known processes for the preparation of these compounds, the reduction of p-nitroct-acylamido / 3-oxypropiophenones with an oxidizable aluminum alkoxide in an anhydrous organic solvent is of interest, as is e.g. B. of ^; Long et al. (Journal of the American Chemical Society, Vol. 71, pp. 2473 to 2475 (1949; ibid. Vol. 73,

S. 481 bis 482 (1951)) beschrieben wurde. Obgleich dieses Verfahren ein Gemisch von Diastereoisomeren erzeugt, das hauptsächlich aus den gewünschten threo-Diastereoisomeren besteht, ist die Ausbeute dieser Verbindung aus nicht bekannten Gründen niemals größer als 50% der theoretischen und beträgt gewöhnlich etwa 40 bis 45%.Pp. 481 to 482 (1951)). Although this process produces a mixture of diastereoisomers composed primarily of the desired threo diastereoisomers exists, the yield of this compound is, for reasons not known, never greater than 50% of the theoretical and is usually about 40 to 45%.

Ziel der Erfindung ist die Durchführung der Reduktion der p-Nitro-a-acylamido-/?-oxypropiophenone mit einem oxydierbaren Äluminiumalkoxyd unter Gewinnung von reinen threo-i-p-Nitrophenyl-2-acyl-The aim of the invention is to carry out the reduction of the p-nitro-a-acylamido - /? - oxypropiophenones with an oxidizable aluminum alkoxide to obtain pure threo-i-p-nitrophenyl-2-acyl-

509 580/37509 580/37

P 10682 IVb/12qP 10682 IVb / 12q

ainidopropan-i, 3-diolen, die wenig oder keine erythro-Diastereoisomere als Nebenerzeugnisse enthalten.ainidopropane-i, 3-diols that have little or no erythro diastereoisomers included as by-products.

Hierzu wird die Reduktion der p-Nitro-a-acylaniido-ß-oxypropiophenono mit einem oxydierbaren Alunriniunialkoxyd in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Aluminiumhalogcnids, vorzugsweise Aluminiumclilorid oder Aluminiumbromid, durchgeführt. Die Durclifülirung der Reaktion in Gegenwart eines Aliiininiumhalogenids führt zu einer Verbesserung der Ausbeute um 10 bis 40°/,, über die beste Ausbeute, die ohne Verwendung eines Aluminiumhalogenidkatalysators erreichbar ist. So weit es möglich gewesen ist zu bestimmen, wird, wenn ein Ahiniiniuinhalogenidkatalysator verwendet wird, kein oder praktisch kein erythro-i-p-Nitrophenyl-2-:icylamidopropan-i, 3-diol gebildet.This is done by reducing the p-nitro-a-acylaniido-ß-oxypropiophenono with an oxidizable aluminum oxide in an anhydrous organic Solvent in the presence of an aluminum halide, preferably aluminum chloride or aluminum bromide, accomplished. The execution of the reaction in the presence of an aluminum halide leads to an improvement in the yield by 10 to 40 ° / ,, about the best yield that can be achieved without the use of an aluminum halide catalyst. So as far as it has been possible to determine, if an alininium halide catalyst is used, no or practically no erythro-i-p-nitrophenyl-2-: icylamidopropan-i, 3-diol formed.

Bei Durclifülirung des Verfahrens nach der vorliegenden Erfindung werden etwa 0,05 bis 0,2 Mol Aluminiumhalogenid je Mol zu reduzierendes p-Nitroct-acylamido-/?-oxypropiophenon verwendet. Im allgemeinen beträgt die bevorzugte Menge des AIuminiumhalogenids etwa 0,1 bis 0,15 Mol, je Mol der zu reduzierenden Ketoverbindung. Die Ausbeute an threo-i-p-Nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diol, die bei Verwendung der bevorzugten Menge Aluminiumhalogenid erhalten wird, liegt gewöhnlich 30 bis 40% oberhalb der besten ohne Anwendung des Katalysators erhältlichen Ausbeute. Wenn 0,05 Mol Aluminiumhalogenid je Mol Ketoverbindung verwendet werden, so ist die Ausbeute etwa um 10% größer als ohne An-Wendung eines Katalysators. Mehr als 0,2 Mol Aluminiumhalogenid je Mol Ketoverbindung scheinen die Ausbeute nicht weiter zu erhöhen.When the process of the present invention is carried out, about 0.05 to 0.2 moles Aluminum halide per mole of p-nitroct-acylamido - /? - oxypropiophenone to be reduced used. In general, the preferred amount of aluminum halide is about 0.1 to 0.15 moles per mole of the keto compound to be reduced. The yield at threo-i-p-nitrophenyl-2-acylamidopropane-i, 3-diol, that obtained using the preferred amount of aluminum halide is usually 30 to 40% above the best yield obtainable without using the catalyst. When 0.05 mole of aluminum halide per mole of keto compound are used, the yield is about 10% greater than without use a catalyst. It appears that more than 0.2 moles of aluminum halide per mole of keto compound not to increase the yield any further.

Die folgende Tabelle erläutert den Effekt des Katalysators und seine relative Menge auf die Ausbeute an dem gewünschten Produkt.The following table explains the effect of the catalyst and its relative amount on the yield on the desired product.

Mi-lino 'U¹S zu reduzierenden
dl-p-Nitio-«-acctamido-
/i-oxypropiophenonsMi-lino 'U ¹ S to be reduced
dl-p-nitio - «- acctamido-
/ i-oxypropiophenones Molemole Menge des verwendeten
AluminiumisopropylatsAmount of used
Aluminum isopropylate Molemole Isopropanol
Lösungs
mittelIsopropanol
Solution
medium Menge des
Aluminiumchlorids
(Katalysator)Amount of
Aluminum chloride
(Catalyst) Molemole Ausbeute an
dl-threo-i-p-Nitrophcnyl-
2-acetamidopropan-
i, 3-diolYield to
dl-threo-ip-nitrophcnyl-
2-acetamidopropane
i, 3-diol 7o7o (!ramm(! ramm 0,060.06 GrammGram 0,OQ0, OQ ecmecm GrammGram OO GrammGram 40,5040.50 15.1215.12 (),()()(), () () 18,3618.36 0,0()0.0 () 210210 OO OO 6,206.20 44,5o44.5o 15.1215.12 0,200.20 iS.3^r>iS.3 ^r > 0,300.30 230230 OO OO 6,806.80 49,2049.20 5<>,·)05 <>, ·) 0 0,200.20 61,2061.20 0,200.20 500500 OO OO 25,0025.00 26,8026.80 5O.4O5O.4O 0,200.20 40,8040.80 0,220.22 5OO¹)5OO ¹ ) OO 0,010.01 13,5013.50 54,5o54.5o 50,4050.40 0,200.20 45.0045.00 0,220.22 500500 i,34i, 34 0,020.02 27.5027.50 64,0064.00 5<M»5 <M » 45.0045.00 —- 500500 2,672.67 0,020.02 32,6032.60 66,0066.00 51,0051.00 0,200.20 51.0051.00 —- 300300 2,672.67 —- 34.0034.00 68,7068.70 . 50,.·|ο. 50,. · | Ο (),20(), 20 45.0045.00 0,300.30 500500 3,003.00 0,030.03 35,oo35, oo 70,8070.80 5«.4°5 ".4 ° O,2<)O, 2 <) 61,2061.20 0,200.20 500500 4,004.00 0,040.04 36,0036.00 69,8069.80 50,-1050, -10 0,200.20 40,8040.80 0,300.30 500500 5.305.30 0,100.10 35,5035.50 69,7069.70 50,4050.40 0,200.20 61,2061.20 0,220.22 500500 13.4013.40 0,020.02 35,4035.40 61,6061.60 5<».-lo5 <».- lo 45,oo45, oo 500500 6.34²)6.34 ² ) 3i,3o3i, 3o

Anmerkungen:Remarks:

¹⁾⁰ ') Zusätzlich 2.50 ecm Toluol
-) Aluminiumbromid an Stelle ^{1) 0} ') Additionally 2.50 ecm of toluene
-) aluminum bromide in place

von Aluminiumchloridof aluminum chloride

Die Reaktion kann unter einer Vielzahl von Bedingungen durchgeführt werden. Das organische Lösungsmittel, das als Reaktionsmedium verwendet wird, ist gewöhnlieh ein niederer aliphatischer Alkohol, vorzugsweise derjenige, der dem Alkoxyd entspricht. Die Verwendung von Alkoxyden sekundärer Alkohole, wie von Isopropanol und sekundärem Butylalkohol, wird bevorzugt, da diese Alkoxyde leicht oxydiert werden, und daher milde Reaktionsbedingungen angewendet werden können. Im allgemeinen kann die Reaktion über einen weiten Temperaturbereich bewirkt werden, eine Temperatur zwischen etwa 20 und 125" wird jedoch bevorzugt. In ähnlicher Weise kann die Menge des oxydierbaren Aluminiumalkoxyds in ziemlich weilen (!renzen variiert werden. In der Regel sind nicht mehr als etwa drei Äquivalente Alkoxyd zu verwenden, aber es können bis 20 oder 30 Äquivalente angewendet werden. Bei Verwendung eines Alkoxyds, das sich von einem sekundären aliphatischen Alkohol ableitet und dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel, erhitzt man vorzugsweiseThe reaction can be carried out under a variety of conditions. The organic solvent, which is used as the reaction medium is usually a lower aliphatic alcohol, preferably that which corresponds to the alkoxide. The use of alkoxides of secondary alcohols, such as isopropanol and secondary butyl alcohol, is preferred because these alkoxides are easily oxidized and therefore mild reaction conditions can be used. In general, the Reaction can be effected over a wide temperature range, a temperature between about 20 and 125 "is preferred, however. Similarly, the amount of oxidizable aluminum alkoxide in quite a while (! limits can be varied. As a rule, they are no more than about three equivalents Alkoxide should be used, but up to 20 or 30 equivalents can be used. Using an alkoxide derived from a secondary aliphatic alcohol and the corresponding one Alcohol as a solvent is preferably heated

das Reaktionsgemisch mit ein oder etwas mehr Äquivalenten Aluminiumalkoxyd unter Rückfluß, und destilliert das entstehende niedere aliphatische Keton in dem Maße ab, wie es gebildet wird.the reaction mixture with one or a little more equivalents of aluminum alkoxide under reflux, and the resulting lower aliphatic ketone distills off as it is formed.

Das Verfahren der Erfindung ist allgemein anwendbar auf p-Nitro-a-acylamido-ß-oxypropiophenone und ist nicht von der Natur der Carbonsäure der Acylgruppe abhängig, die in dem ketonischen Ausgangsmaterial enthalten ist. Zum Beispiel können p-Nitroa-acylamido-ß-oxypropiophenone, in denen die Acylgruppe sich von niederen aliphatischen Carbonsäuren, halogenierten niederen aliphatischen Carbonsäuren, alkoxylierten niederen aliphatischen Carbonsäuren, Benzoesäuren, Benzoesäuren mit Alkoxy-, Alkyl-, Halogen- oder Nitrosubstituenten u. dgl. ableitet, als Ausgangsmaterial für das Verfahren verwendet werden. In ähnlicher Weise wird die optische Konfiguration des als Ausgangsmaterial verwendeten Kctons nicht durch die Reduktion beeinflußt, und man kann daher die optisch aktiven Acylamidodiole durch Anwendung der optisch aktiven Ketoverbindungen als Ausgangs-The method of the invention is generally applicable to p-nitro-α-acylamido-β-oxypropiophenones and is not dependent on the nature of the carboxylic acid of the acyl group present in the ketonic starting material is included. For example, p-Nitroa-acylamido-ß-oxypropiophenones, in which the acyl group is different from lower aliphatic carboxylic acids, halogenated lower aliphatic carboxylic acids, alkoxylated lower aliphatic carboxylic acids, benzoic acids, benzoic acids with alkoxy, alkyl, Halogen or nitro substituents and the like can be used as the starting material for the process. Similarly, the optical configuration of the ccton used as the starting material does not become influenced by the reduction, and one can therefore use the optically active acylamidodiols of the optically active keto compounds as starting

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P 10682 IVbIUqP 10682 IVbIUq

material erzeugen. Es ist daher gemeint, daß in Abwesenheit einer Angabe des Gegenteils die chemischen Namen in der Beschreibung und in den Ansprüchen unter Interpretierung in ihrem allgemeinen Sinn verwendet werden, d. h. daß sie die einzelnen optischen Isomeren sowohl wie die racemischen Modifikationen der Ausgangsketone und der Endprodukte umfassen. Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:create material. It is therefore meant that in the absence of any indication to the contrary, the chemical Names used in the description and claims with interpretation in their general sense be, d. H. that they contain the individual optical isomers as well as the racemic modifications of starting ketones and end products. The invention is illustrated by the following examples:

Beispiel ιExample ι

50,4 g dl-p-Nitro-a-acetamido-yS-oxypropiophenon werden portionsweise unter Rühren im Verlaufe von 50 Minuten zu einer Lösung unter Rückfluß zugegeben, die aus 61,2 g Aluminiumisopropylat, 4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ecm wasserfreiem Isopropanol besteht. Die gelbe Lösung wird allmählich dunkelrotbraun in dem Maße wie die Zugabe fortschreitet. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit das Aceton durch Destillation entfernt wird zusammen mit einer kleinen Menge Isopropanol. Das Gemisch wird etwas abgekühlt, es werden 80 ecm Wasser zugegeben, und das resultierende Gemisch wird gerührt und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt.50.4 g dl-p-nitro-α-acetamido-γS-oxypropiophenone are added in portions with stirring over the course of 50 minutes to a solution under reflux, that of 61.2 g of aluminum isopropylate, 4 g of anhydrous aluminum chloride and 500 ecm of anhydrous Isopropanol. The yellow solution gradually turns dark red-brown as the addition proceeds. After the addition is complete, the mixture is refluxed for 1 hour while which time the acetone is removed by distillation along with a small amount of isopropanol. The mixture is cooled somewhat, 80 ecm of water are added, and the resulting mixture is stirred and refluxed for 10 minutes.

Das heiße Gemisch wird filtriert und das unlösliche Aluminiumhydroxyd mit zweimal 250 ecm heißem 8o°/₀igen Isopropanol und dann mit einmal 150 ecm heißem Isopropanol extrahiert. Die Extrakte werden mit dem Filtrat des Reaktionsgemisches vereinigt und das Wasser und Isopropanol werden durch Destillation im Vakuum entfernt. Der trockene Rückstand wird in 200 ecm Äthylacetat aufgenommen und einige Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das heiße Äthylacetatgemisch wird abgekühlt und das kristalline dl-threo-i-p-Nitrophenyl^-acetamidopropan-i, 3-diol gesammelt und getrocknet; Ausbeute 36 g, 70,8%; ' F. 164 bis 166°.The hot mixture is filtered and the insoluble aluminum hydroxide and then extracted twice with 250 cc of hot 8o ° / ₀ aqueous isopropanol with another 150 cc of hot isopropanol. The extracts are combined with the filtrate of the reaction mixture and the water and isopropanol are removed by distillation in vacuo. The dry residue is taken up in 200 ecm of ethyl acetate and refluxed for a few minutes. The hot ethyl acetate mixture is cooled and the crystalline dl-threo-ip-nitrophenyl ^ -acetamidopropan-i, 3-diol collected and dried; Yield 36g, 70.8%; 'F. 164 to 166 °.

Wenn man der obigen Arbeitsweise folgt, aber die 4 g wasserfreies Aluminiumchlorid fortläßt, beträgt die Ausbeute nur 49,2%.Following the above procedure but omitting the 4 g of anhydrous aluminum chloride, is the yield only 49.2%.

Example 2

64,2 g dl-p-Nitro-a-dichloracetamido-ß-oxypropiophenon werden allmählich unter Rühren zu einer unter Rückfluß erhitzten Lösung zugegeben, die aus 61,2 g Aluminiumisopropylat und 4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid, gelöst in 1000 ecm wasserfreiem Isopropanol, besteht. Das Gemisch wird insgesamt 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit eine kleine Menge des Reaktionsgemisches durch Destillation entfernt wird. 200 ecm Wasser werden zur heißen Lösung zugegeben, die Lösung wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann noch heiß filtriert. Der Rückstand wird mit 11 heißem 8o°/₀igem Isopropanol extrahiert, und Filtrat und Extrakt werden vereinigt. Die Lösungsmittel werden aus der Lösung durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wird mit 300 ecm heißem Äthylacetat verrührt. Das Äthylacetatgemisch wird abgekühlt, und das kristalline dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird gesammelt; F. 152⁰; Ausbeute 42,2 g, 65%.64.2 g of dl-p-nitro-α-dichloroacetamido-β-oxypropiophenone are gradually added with stirring to a refluxed solution which consists of 61.2 g of aluminum isopropoxide and 4 g of anhydrous aluminum chloride dissolved in 1000 ecm of anhydrous isopropanol . The mixture is refluxed for a total of 3 hours during which time a small amount of the reaction mixture is removed by distillation. 200 ecm of water are added to the hot solution, the solution is refluxed for 15 minutes and then filtered while still hot. The residue is extracted with hot 11 8o ° / ₀ isopropanol, and the filtrate and extract are combined. The solvents are removed from the solution by vacuum distillation, and the residue is stirred with 300 ecm hot ethyl acetate. The ethyl acetate mixture is cooled and the crystalline dl-threo-ip-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1,3-diol is collected; M.p. 152 ⁰ ; Yield 42.2g, 65%.

Bei Fortlassung des wasserfreien Aluminiumchlorides bei der obigen Arbeitsweise erhält man nur 24 g dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol. Die Ausbeute beträgt also nur 37% statt 65%.If the anhydrous aluminum chloride is omitted from the above procedure, only 24 g dl-threo-i-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-i, 3-diol. The yield is therefore only 37% instead of 65%.

Example 3

50,4 g dl-p-Nitro-ct-acetamido-ß-oxypropiophenon werden langsam zu einer Mischung unter Rückfluß zugegeben, die aus 45 g Aluminiumisopropylat, 6,34 g wasserfreiem Aluminiumbromid und 500 ecm wasserfreiem Isopropanol zusammengesetzt ist. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden erhitzt und gerührt, während welcher Zeit etwa 200 ecm Destillat aufgefangen werden. 80 ecm Wasser werden zu dem heißen Reaktionsgemisch zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das heiße Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit zweimal 250 ecm heißem 8o%igem Isopropanol gewaschen. DasFiltratund die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, und die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation entfernt. Der zurückbleibende gelbe feste Körper wird in etwa 200 ecm Äthylacetat erwärmt, das Gemisch wird abgekühlt und das kristalline dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropani, 3-diol gesammelt; F. 164 bis i66°; Ausbeute 31,5 g, 6i,5%·50.4 g of dl-p-nitro-ct-acetamido-ß-oxypropiophenone are slowly added to a mixture under reflux consisting of 45 g of aluminum isopropoxide, 6.34 g anhydrous aluminum bromide and 500 ecm anhydrous isopropanol is composed. The reaction mixture is heated and stirred for 2 hours, during which time about 200 ecm of distillate is collected will. 80 ml of water are added to the hot reaction mixture and the reaction mixture is refluxed for 15 minutes. The The hot mixture is filtered and the residue is washed twice with 250 ecm hot 80% isopropanol. The filtrate and washes are combined and the solvents are removed by vacuum distillation removed. The remaining yellow solid body is heated in about 200 ecm of ethyl acetate, the mixture is cooled and the crystalline dl-threo-i-p-nitrophenyl-2-acetamidopropani, 3-diol collected; 164-166 °; Yield 31.5 g, 6i, 5%

Wenn die obige Arbeitsweise in Abwesenheit von Aluminiumbromid durchgeführt wird, beträgt die Ausbeute an dl-threo-i-p-Nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol nur 49,2%.When the above procedure is carried out in the absence of aluminum bromide, the Yield of dl-threo-i-p-nitrophenyl-2-acetamidopropan-i, 3-diol only 49.2%.

Claims

PATENT CLAIM:

1. Process for the preparation of threo-i-p-nitrophenyl-2-acylamidopropan-i, 3-diols by reduction of p-nitro-a-acylamido-zS-oxypropiophenones with an oxidizable aluminum alkoxide in an anhydrous organic solvent, characterized in that the reduction is carried out in the presence of an aluminum halide will.

2. The method according to claim 1, characterized in that that 0.05 to 0.2 mol of aluminum halide per mol of the p-nitro-α-acylamido / 3-oxypropiophenone to be reduced be applied.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the aluminum halide is aluminum chloride or aluminum bromide can be used.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the reduction in anhydrous Isopropanol is carried out using aluminum isopropylate as a reducing agent.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that dl-p-nitro-a-acetamido - /? - oxypropiophenone is used as the starting material.

6. The method according to claim 1 to 4, characterized in that dl-p-nitro-a-dichloroacetamido - /? - oxypropiophenone is used as the starting material.