DEN0008278MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
Tag der Anmeldung: 7. Januar 1954 Bekanntgemacht am 29. November 1956Registration date: January 7, 1954. Advertised on November 29, 1956
DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE
PA TENTANMELD UNGPA TENTAN REGISTRATION UNG
KLASSE 12q GRUPPE 601
INTERNAT. KLASSE C07f —CLASS 12q GROUP 601
INTERNAT. CLASS C07f -
N8278 IVb/12qN8278 IVb / 12q
Dr. James Baddiley, Wallington, Surrey,
und Dr. Eric Malcolm Thain, Shenfield, Essex (Großbritannien)Dr. James Baddiley, Wallington, Surrey,
and Dr. Eric Malcolm Thain, Shenfield, Essex (UK)
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
National Research Development Corporation, LondonNational Research Development Corporation, London
Vertreter: Dr.-Ing. E. Hoffmann, Patentanwalt, München 22, Widenmayerstr. 34Representative: Dr.-Ing. E. Hoffmann, patent attorney, Munich 22, Widenmayerstr. 34
Verfahren zur Herstellung von Pantethin-4'-phosphat und Pantethein-4r-phosphat bzw. deren GemischenA process for the preparation of pantethine-4'-phosphate and pantetheine 4-r phosphate or mixtures thereof
Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 9. Januar 1953 ist in Anspruch genommenThe priority of the application in Great Britain on January 9, 1953 has been claimed
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Pantethin-4'-phosphat, Pantethein^'-phosphat und Mischungen beider. Es ist bekannt, daß dieThe invention relates to the production of pantethine-4'-phosphate, pantethine ^ '- phosphate and mixtures of both. It is known that the
(HO)2PO-O-CH2-C(CHg)2-CHOH-CO-(HO) 2 PO-O-CH 2 -C (CHg) 2 -CHOH-CO-
zukommt, ein hydrolytisches Spaltungsprodukt des Co-Enzyms A ist und daß es tatsächlich das hydrolytische Spaltprodukt ist, welches das Wachstum des Acetobacter suboxydans fördert. Es wurde [(HO)2PO-O-CH2-C(CHg)2-CHOH-CO-is a hydrolytic cleavage product of the coenzyme A and that it is actually the hydrolytic cleavage product that promotes the growth of Acetobacter suboxydans. It was [(HO) 2 PO-O-CH 2 -C (CHg) 2 -CHOH-CO-
Auch seine D-( + )-Form regt das Wachstum des Acetobacter suboxydans an. Sowohl Pantethin-D-( + )-Form des Pantethein-4'-phosphates, dem die FormelIts D- (+) -form also stimulates the growth of Acetobacter suboxydans. Both pantethine-D- ( +) Form of pantethein-4'-phosphate, the the formula
NH-CH2-CH2-CO-NH-CH2-Ch2-SHNH-CH 2 -CH 2 -CO-NH-CH 2 -Ch 2 -SH
»A. S. F.« (Acetobacter stimulierender Faktor) genannt. Dem Pantethin-4'-phoephat kommt folgende Formel zu:»A. S.F. «(Acetobacter stimulating factor) called. The following comes to pantethine-4'-phoephate Formula for:
-CH9CH9-CO--CH 9 CH 9 -CO-
-NH-CH2-CH2--NH-CH 2 -CH 2 -
■S—19_.■ S — 1 9 _.
4'-phosphat als auch Panteithein^'-phosphat können für die synthetische Darstellung des Co-Enzyms A4'-phosphate as well as panteithein ^ '- phosphate can for the synthetic preparation of the coenzyme A
609 709/415609 709/415
N 8278 IVb/12qN 8278 IVb / 12q
oder abgeleiteter Verbindungen von großem Wert sein.or derived compounds can be of great value.
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Herstellungsverfahren für ein Erzeugnis zu schaffen, das wenigstens eine der Verbindungen Pantethin-4'-pho'Sphat oder Pantethein-^-phosphat enthält. Hierbei wird Pantethin mit einem Phosphorsäure-halogenid-diaralkylester bei Abwesenheit von Wasser und in Gegenwart einer tertiärenIt is the aim of the present invention to provide a manufacturing method for a product create at least one of the compounds pantethine-4'-pho'Sphat or pantethein - ^ - phosphate contains. Here pantethine is mixed with a phosphoric acid halide diaralkyl ester in the absence of water and in the presence of a tertiary
ίο organischen Base umgesetzt. Der auf diese Weise gebildete Pantethin-4'-phosphorsäu.rediaralkylester wird mit einem die Aralkylgruppe abspaltenden Mittel behandelt und, falls erforderlich, mit einem Mittel, welches zumindest eine teilweise Reduktion der Disulfidgruppe in die Mercaptogruppe bewirkt. VorzugSAveise wird die Phosphorylierung des Pantethins in Gegenwart, von Pyridin oder Lutidin oder •einer anderen, tertiären Base der Pyridinreihe durchgeführt. Als phosphorylierende Substanzen werden Phosphorsäure-halogenid-diaralkylester, wie Phosphorsäure-chlorid-dibenzylesterίο organic base implemented. That way Pantethine-4'-phosphorsäu.rediaralkylester formed is with an aralkyl group splitting off Treated agent and, if necessary, with an agent, which at least a partial reduction the disulfide group into the mercapto group. The phosphorylation of pantethine is preferred in the presence of pyridine or lutidine or • another, tertiary base of the pyridine series accomplished. Phosphoric acid halide diaralkyl esters, such as Phosphoric acid chloride dibenzyl ester
(C6H5CH2O)2(PO)Cl,(C 6 H 5 CH 2 O) 2 (PO) Cl,
verwendet. Die Phosphorylierung kann innerhalb eines Temperaturbereichs von — 40 bis o° durchgeführt werden. Wenn ein Gemisch aus. Pantethin-4'-phosphat und Pantethein-4'-phosphat gewünscht wird, kann das Phosphorylierungsprodukt, der Pantethin-4'-phosphorsäurediaralkylester, auf einfache Weise durch das gleiche Reaktionsmittel entaralkyliert und zur Mercaptoverbindung teilweise reduziert werden. Dieses Mittel kann eine hydrogenplytisch wirkende Verbindung sein, d. h. ein Stoff, der eine organische Kette unter gleichzeitiger Wasserstoffanlagerung an beide Teile spaltet, vorzugsweise ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak. Wenn das Produkt vollständig aus Pantethein-4'-phosphat bestehen soll, kann eine Mischung aus Pantethin-4'-phosphat und Pantethein-4'-phosphat, wie eben beschrieben, hergestellt und dann einer weiteren Reduktion unterzogen werden, bis kein Pantethin-4'-phosphat mehr übrigbleibt.used. The phosphorylation can be carried out within a temperature range from -40 to 0 ° will. When a mixture of. Pantethine-4'-phosphate and pantethine-4'-phosphate desired is, the phosphorylation product, the pantethine-4'-phosphoric acid di-alkyl ester, can be easily Way by the same reactant dearalkylated and partially to the mercapto compound be reduced. This means can be a hydrogen ply acting compound, i. H. one Substance that splits an organic chain with simultaneous addition of hydrogen to both parts, preferably an alkali metal in liquid ammonia. If the product is made entirely from pantethein-4'-phosphate should consist of a mixture of pantethine-4'-phosphate and pantethine-4'-phosphate, as just described, prepared and then subjected to a further reduction until no Pantethine-4'-phosphate remains.
Wenn man nur Pantethin^'-phosphat anstrebt, muß die genannte Mischung wieder oxydiert werden, indem z. B. Luft oder Sauerstoff durch eine wäßrige Lösung des Gemisches geblasen wird, bis eine Probe dieser Lösung keine positive Mercaptanreaktion mehr ergibt. Die relativen Anteile der beiden Produkte in dem hergestellten Gemisch hängen von der Arbeitsgeschwindigkeit nach der Reduktionsstufe ab, d. h. von dem Ausmaß, in dem das Gemisch mit Luft bzw. Sauerstoff behandelt wird. Führt man daher die sich an die Behandlung mit Alkalimetall "in flüssigem Ammoniak anschließenden Stufen sehr schnell aus, erhält man als Endprodukt fast ausschließlich Pantethein-4'-phosphat. If one only strives for pantethine ^ '- phosphate, said mixture must be oxidized again by z. B. air or oxygen through a aqueous solution of the mixture is blown until a sample of this solution shows no positive mercaptan reaction results in more. The relative proportions of the two products in the mixture produced depend on the working speed after the reduction stage, i. H. of the extent to which the mixture is treated with air or oxygen. One leads therefore to the treatment with alkali metal "in liquid ammonia subsequent stages very quickly, is obtained as End product almost exclusively pantethein-4'-phosphate.
Das Produkt kann durch nachfolgende Bariumsalzfällung, Silbersalzfällung und nochmalige Bariumsalzfällung gereinigt werden.The product can by subsequent barium salt precipitation, silver salt precipitation and repeated Barium salt precipitation are purified.
Das bei dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung verwendete Pantethin erhält man normalerweise durch Oxydation des Pantetheine. Ein bevorzugtes Oxydationsverfahren beruht darauf, daß man Sauerstoff durch eine Pantetheinlösung in einem basischen Lösungsmittel strömen läßt. Das basische Lösungsmittel soll wenigstens teilweise aus einer tertiären Base bestehen, die ein Glied der Pyridinreihe ist, beispielsweise Pyridin selbst oder Lutidin. Bevorzugte basische Lösungsmittel stellen auch die Alkylendiamine dar, z. B. Äthylendiamin in Gegenwart von Kupferhydroxyd.The pantethine used in the process of the present invention is normally obtained by oxidation of the Pantetheine. A preferred oxidation process is based on that oxygen is obtained by a pantethein solution in a basic solvent can flow. The basic solvent should at least partially consist of a tertiary base which is a member of the pyridine series, for example pyridine itself or Lutidine. Preferred basic solvents are also the alkylenediamines, e.g. B. ethylenediamine in the presence of copper hydroxide.
Sofern man wünscht, daß das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Erzeugnis mehr die D-(-|-)-Form als das racemische Gemisch (D,L-Form) darstellt, muß auch der Ausgangsstoff, Pantethin 1>ζλν. Pantethein, in der· D-(+)-Form vorliegen.If one wishes that the product made by the method of the invention more the D - (- | -) - form as the racemic mixture (D, L-form), the starting material, pantethine 1> ζλν. Pantethein, in the · D - (+) - form are present.
80 B e i s ρ i e 1 I 80 B eis ρ ie 1 I
i. Herstellung von Pantethin
Ein lebhafter Sauerstoffstrom wurde durch eine 'Waschflasche in eine Lösung von Pantethein (3,8 g)
in Pyridin (60 ecm) geleitet, bis eine Probe mit Nitroprussid keinen positiven Mercaptannachweis
mehr ergab. Wasserfreies Benzol (etwa 30 ecm) wurde hinzugegeben und die Lösung unter vermindertem
Drück zu einem Sirup eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Pyridin (50 ecm)
gelöst und auf — 400 abgekühlt.i. Manufacture of pantethine
A vigorous stream of oxygen was passed through a wash bottle into a solution of pantethein (3.8 g) in pyridine (60 ecm) until a sample with nitroprusside no longer gave a positive mercaptan test. Anhydrous benzene (about 30 ecm) was added and the solution evaporated to a syrup under reduced pressure. The residue was dissolved in anhydrous pyridine (50 cc) and - 40 cooled 0th
2. Herstellung von Pantethin^'-phosphat und
Pantethein-4'-phospha,t2. Manufacture of pantethine ^ '- phosphate and
Pantethein-4'-phospha, t
Phosphorsäure-chlorid-dibenzylester (aus 3,6 g Dibenzylphosphit, 1 Mol) wurde zu der unter 1 erhaltenen Lösung gegeben und die entstandene Mischung 15 Minuten auf einer Temperatur von — 400 gehalten. Nachdem sie 3 bis 4 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten worden war, wurde das Pyridin durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde unter nacheinanderfolgender Zugabe mit normaler Schwefelsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rückständige Sirup wurde mit 3 Teilen Benzol gewaschen. Während dieses Waschvorganges wandelte er sich in ein hartes Harz um. Das Harz wurde in Alkohol gelöst, ein geringer fester Anteil durch Zentrifugieren abgeschieden und der meiste Alkohol durch Verdampfen entfernt.Phosphoric acid dibenzyl ester chloride (from 3.6 g of dibenzyl, 1 mol) was added to the obtained solution under 1 and the resulting mixture was 15 minutes at a temperature of - 40 held 0th After being kept at room temperature for 3-4 hours, the pyridine was removed by distillation under reduced pressure and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with normal sulfuric acid, water and sodium bicarbonate solution with sequential addition, dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The residual syrup was washed with 3 parts of benzene. During this washing process, it turned into a hard resin. The resin was dissolved in alcohol, a small amount of solid separated by centrifugation, and most of the alcohol removed by evaporation.
Die ziemlich zähe Lösung wurde in flüssiges Ammoniak geschüttet (etwa 50 com) und kleine Natriumstücke zugegeben, bis eine vorübergehende blaue Farbe, die sich über die ganze Lösung verteilt, beobachtet wurde. Ammoniak wurde verdampft, der Rückstand in kaltem Wasser gelöst (20 ecm) und durch eine Kolonne eines Ionenaustauschharzes vom Typ der Alkylsulfonsäuren geschickt. Die eluierte Lösung wurde mit Bariumhydroxydlösung auf den pn-Wert 8 eingestellt, das Bariumphosphat durch Zentrifugieren entfernt und die klare Lösung auf ein kleines Volumen eingedampft. Dann wurden die Bariumsalze desThe rather viscous solution was poured into liquid ammonia (about 50 com) and small pieces of sodium added until a passing blue color spreading over the whole solution was observed. Ammonia was evaporated, the residue dissolved in cold water (20 ecm) and passed through a column of an ion exchange resin of the alkylsulphonic acid type. The eluted solution was adjusted to the p n value of 8 with barium hydroxide solution, the barium phosphate was removed by centrifugation and the clear solution was evaporated to a small volume. Then the barium salts of
709/115709/115
N8278IVb/12qN8278IVb / 12q
Pantethin-4'-phosphats und des Pantethein-4'-phosphats (2 g) mit Aceton gefällt.Pantethine-4'-phosphate and pantethine-4'-phosphate (2 g) precipitated with acetone.
3. Reinigung durch Silbersalze3. Purification by silver salts
Zu einer Lösung der Bariumsalze (1,2 g) in Wasser (50 ecm) wurde Silbernitratlösung im Überschuß zugegeben. Dann wurde mit verdünnter Natronlauge der pH-Wert auf 7 eingestellt. Die ausgefällten" Silbersalze wurden durch Zentrifugieren gesammelt und mit Wasser so lange gespült, bis das Waschgut von Bariumionen frei war, wozu etwa vier Spülungen nötig waren. Hierauf wurden die Silbersalze in Wasser aufgeschwemmt und mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Überschüssiger Schwefelwasserstoff wurde mittels Durchlüftung entfernt und die Lösung mit Bariumhydroxydlösung auf den pH-Wert 8 eingestellt. Silbersulfid wurde durch Zentrifugieren entfernt und die klare, überstehende Flüssigkeit unter verringertem Druck auf ein sehr kleines Volumen eingedampft. Die Bariumsalze" (0,3 g) wurden durch Zugabe von Aceton und Äther gefällt. Eine weitere Menge (0,6 g) wurde aus dem Silbersulfidniederschlag durch Aufschlämmung in Wasser und Einleiten von Schwefelwasserstoff bis zum Sättigungspunkt ausgezogen. Während dieser Behandlung nahm der Niederschlag beträchtlich an Masse ab und wurde dunkel. Er wurde durch Zentrifugieren entfernt und die überstehende Flüssigkeit auf ein kleines Volumen eingedampft, aus dem die Bariumsalze nach obiger Beschreibung isoliert wurden.Silver nitrate solution was added in excess to a solution of the barium salts (1.2 g) in water (50 ecm). Then, the pH value was adjusted to 7 with dilute sodium hydroxide solution. The precipitated silver salts were collected by centrifugation and rinsed with water until the laundry was free of barium ions, which required about four rinses. The silver salts were then suspended in water and reacted with hydrogen sulfide. Excess hydrogen sulfide was removed by means of aeration and the solution adjusted with Bariumhydroxydlösung on the pH value. 8 silver sulfide was removed by centrifugation and the clear supernatant liquid was evaporated under reduced pressure to a very small volume. the barium salts "(0.3 g) were precipitated by addition of acetone and ether . Another amount (0.6 g) was extracted from the silver sulfide precipitate by slurrying it in water and bubbling hydrogen sulfide to the point of saturation. During this treatment, the precipitate decreased in mass considerably and turned dark. It was removed by centrifugation and the supernatant liquid evaporated to a small volume from which the barium salts were isolated as described above.
4. Herstellung von Pantethin-4'-pho'sphat oder
Pantethein-4'-pho'Sphat4. Production of pantethine-4'-phosphate or
Pantethein-4'-pho'Sphat
Man verfährt zunächst entsprechend Absatz 2 und ändert dieses Verfahren zur Herstellung des reinen Pantethein-4'-phosphats dahingehend ab, daß der Durchfluß der Lösung durch eine Ionenaustattschkolonne nach der Reduktion mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak möglichst schnell vonstatten geht. Um ganz sicher ein reines Produkt zu erhalten, kann man eine weitere Reduktion mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak durchführen. AVünscht man andererseits reines Pantethin-4'-phosphat zu gewinnen, so wird die wäßrige Lösung nach der Reduktionsstufe einem Luft- bzw. Sauerstoff strom ausgesetzt, bis, alles Pantethein-4'-phosphat in Pa.ntethin-4'-phosphat umge\vandelt ist. Dies läßt sich auf einfache. Weise durch eine negative Nitroprussidnatriumreaktion nachweisen. Falls es erforderlich sein sollte, kann man die Bariumsalze durch Fällung mit Aceton isolieren.One proceeds first according to paragraph 2 and changes this process for the production of the pure pantethein-4'-phosphate to the effect that the flow of the solution through an ion exchange column proceed as quickly as possible after reduction with alkali metal in liquid ammonia goes. In order to obtain a pure product with absolute certainty, you can use a further reduction Perform alkali metal in liquid ammonia. On the other hand, if you want pure pantethine-4'-phosphate win, the aqueous solution is after the reduction stage an air or Exposed to oxygen flow until, all pantethein-4'-phosphate is converted into pa.ntethine-4'-phosphate. This can be done in a simple way. Way through a Detect negative sodium nitroprusside reaction. If necessary, you can use the Isolate barium salts by precipitation with acetone.
Beispiel II
Herstellung von Pantethin (anderes Verfahren)Example II
Manufacture of pantethine (different process)
Pantethein (5 g) wurde in Äthylalkohol (10 ecm) und Waser (10 ecm) gelöst. Zur Lösung wurden Äthylendiamin (0,5 ecm) sowie wäßriges Kupferhydroxyd gegeben, welches frisch durch Fällung aus Kupferchlorid (20 mg) hergestellt worden, war. Die Lösung wurde in einer Sauerstoff atmosphäre geschüttelt, bis sich eine negative Nitroprussidreaktion auf Mercaptogruppen ergab. Basische Bestandteile wurden dadurch entfernt, daß die Lösung durch eine Kolonne eines Ionenaustauschharzes vom Typus der Alkylsulfonsäuren in der Wasserstofform geleitet wurde. Die eluierte Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab Pantethin im wesentlichen in der berechneten Ausbeute.Pantethein (5 g) was dissolved in ethyl alcohol (10 ecm) and water (10 ecm) dissolved. The solution was Ethylenediamine (0.5 ecm) and aqueous copper hydroxide given, which is fresh by precipitation made from copper chloride (20 mg). The solution was in an oxygen atmosphere shaken until there was a negative nitroprusside reaction to mercapto groups. Basic ingredients were removed by passing the solution through a column of ion exchange resin of the type of alkyl sulfonic acids in the hydrogen form. The eluted liquid was evaporated under reduced pressure to give pantethine essentially as calculated Yield.
Das so erhaltene Pantethin wird anschließend phosphoryliert und nach der Beschreibung in den Abschnitten 1 und 2 des Beispiels I behandelt.The pantethine obtained in this way is then phosphorylated and, as described in the Sections 1 and 2 of Example I covered.
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