DE964054C - Process for the production of pantethine-4'-phosphate and pantethine-4'-phosphate or mixtures thereof - Google Patents
Process for the production of pantethine-4'-phosphate and pantethine-4'-phosphate or mixtures thereofInfo
- Publication number
- DE964054C DE964054C DEN8278A DEN0008278A DE964054C DE 964054 C DE964054 C DE 964054C DE N8278 A DEN8278 A DE N8278A DE N0008278 A DEN0008278 A DE N0008278A DE 964054 C DE964054 C DE 964054C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pantethine
- phosphate
- phosphoric acid
- ester
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 38
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 235000008975 pantethine Nutrition 0.000 claims description 15
- DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N Pantethine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)C(O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011581 pantethine Substances 0.000 claims description 14
- 229960000903 pantethine Drugs 0.000 claims description 14
- DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N pantethine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 13
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003015 phosphoric acid halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N pantetheine Chemical compound OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 2
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005750 Copper hydroxide Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589232 Gluconobacter oxydans Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052946 acanthite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 2
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 2
- 229910001956 copper hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- XUARKZBEFFVFRG-UHFFFAOYSA-N silver sulfide Chemical compound [S-2].[Ag+].[Ag+] XUARKZBEFFVFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056910 silver sulfide Drugs 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001422 barium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H barium(2+);diphosphate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- XWBTVUZAXKOXKE-UHFFFAOYSA-N dibenzyl hydrogen phosphate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 XWBTVUZAXKOXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- -1 mercapto compound Chemical class 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
AUSGEGEBEN AM 16. MAI 1957ISSUED MAY 16, 1957
KLASSE 12q GRUPPE 601 INTERNAT. KLASSE C07f CLASS 12q GROUP 601 INTERNAT. CLASS C07f
N 8278 IVb112qN 8278 IVb112q
Dr. James Baddiley, Wellington, Surrey, und Dr. Eric Malcolm Thain, Shenfield, Essex (Großbritannien)Dr. James Baddiley, Wellington, Surrey, and Dr. Eric Malcolm Thain, Shenfield, Essex (UK)
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
National Research Development Corporation, LondonNational Research Development Corporation, London
Verfahren zur Herstellung von Pantethin-4'-phosphat und Pantethein-4'-phosphat bzw. deren GemischenProcess for the production of pantethine-4'-phosphate and pantethine-4'-phosphate or mixtures thereof
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 8. Januar 1954 an Patentanmeldung bekanntgemiadit am 29. November 1956Patented in the territory of the Federal Republic of Germany on January 8, 1954 Patent application announced on November 29, 1956
Patenterteilung bekaantgemadit am 2. Mai 1957 Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 9. Januar 1953 ist in Anspruch genommenPatent granted on May 2, 1957 The priority of the application in Great Britain on January 9, 1953 has been claimed
Die Erfindung bezieht sich auf die HerstellungThe invention relates to manufacturing
von Pantethin-4'-phosphat, Pantethein-4'-phosphat und Mischungen beider. Es ist bekannt, daß dieof pantethine-4'-phosphate, pantethine-4'-phosphate and mixtures of both. It is known that the
(HO)2PO-O-CH2-C(CHg)2-CHOH-CO-NH-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-SH(HO) 2 PO-O-CH 2 -C (CHg) 2 -CHOH-CO-NH-CH 2 -CH 2 -CO-NH-CH 2 -CH 2 -SH
D-(-|-)-Farm des Pantethein-4'-phosphates, dem die Formel 15D - (- | -) - Farm des Pantethein-4'-phosphates, the the formula 15
zukommt, ein hydrolytisches Spaltungsprodukt des Co-Enzyms A ist und daß es tatsächlich das hydrolytische Spaltprodukt ist, welches das Wachstumis a hydrolytic cleavage product of the coenzyme A and that it is actually the hydrolytic Fission product is what the growth
»A. S. F.« (Acetobacter stimulierender Faktor) genannt. Dem Pantethin-4'-phosphat kommt folgende 20 Formel zu:»A. S.F. «(Acetobacter stimulating factor) called. The following formula is assigned to pantethine-4'-phosphate:
des Acetobacter suboxydans fördert. Es wurde
10 [(HO)2PO-0 —CH2-C(CH3)2 —CHOH-CO —NH-CH2CH2-CO —NH-CH2-CH2-S—]2_.of Acetobacter suboxydans. It was
10 [(HO) 2 PO-0 -CH 2 -C (CH 3 ) 2 -CHOH-CO -NH-CH 2 CH 2 -CO -NH-CH 2 -CH 2 -S-] 2 _.
Auch seine D-(+)-Form regt das Wachstum des Acetobacter suboxydans an. Sowohl Pantethin-Its D - (+) - form also stimulates the growth of Acetobacter suboxydans. Both pantethine
4 -phosphat als auch Pantethein-4'-phosphat können 25 für die synthetische Darstellung des Co-Enzyms A4-phosphate and pantethein-4'-phosphate can 25 for the synthetic preparation of the coenzyme A
709514/181709514/181
■■"•If■■ "• If
oder abgeleiteter Verbindungen von großem Wert sein.or derived compounds can be of great value.
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Herstellungsverfahren für ein Erzeugnis zu schaffen, das wenigstens eine der Verbindungen Pantethin-4'-phosphat oder Pantethein-4'-phosphät enthält. Hierbei wird Pantethin mit einem Phosphorsäure-halogenid-diaralkylester bei Abwesenheit von Wasser und in Gegenwart einer tertiärenIt is the aim of the present invention to provide a manufacturing method for a product create the at least one of the compounds pantethine-4'-phosphate or pantethine-4'-phosphate contains. Here pantethine is mixed with a phosphoric acid halide diaralkyl ester in the absence of water and in the presence of a tertiary
ίο organischen Base umgesetzt. Der auf diese Weise gebildete Pantethin^'-phosphorsäurediaralkylester wird mit einem die Aralkylgruppe abspaltenden Mittel behandelt und, falls erforderlich, mit einem. Mittel, welches zumindest eine teilweise Reduktion der Disulfidgruppe in die Mercaptogruppe bewirkt. Vorzugsweise wird die Phosphorylierung des Pante^· thins in Gegenwart von Pyridin oderXutidin oder einer anderen, tertiären Base der Pyridinreihe durchgeführt. Als phosphorylierende Substanzen werden Phosphorsäure-halogenid-diaralkylester, wie Phosphorsäure-chlorid-dibenzylesterίο organic base implemented. That way formed pantethine ^ '- phosphoric acid diaralkyl ester is split off with an aralkyl group Treated funds and, if necessary, with a. Agent which brings about at least a partial reduction of the disulfide group into the mercapto group. Preferably, the phosphorylation of the pantheine in the presence of pyridine or xutidine or carried out another, tertiary base of the pyridine series. As phosphorylating substances phosphoric acid halide diaralkyl esters, such as phosphoric acid chloride dibenzyl ester
(C6H5CH2O)2(PO)Cl,(C 6 H 5 CH 2 O) 2 (PO) Cl,
verwendet. Die Phosphorylierung kann innerhalb eines Temperaturbereichs von — 40 bis o° durchgeführt werden. Wenn ein Gemisch aus Pantethin-4'-phosphat und Pantethein-4'-phosphat gewünscht wird, kann das Phosphorylierungsprodukt, der Pantethin^'-phosphorsäurediaraikylester, auf einfache Weise durch das gleiche Reaktionsmittel entaralkyliert und zur Mercaptoverbindung teilweise reduziert werden. Dieses Mittel kann eine hydrogenolytisch wirkende Verbindung sein, d. h. ein Stoff, der eine organische Kette unter gleichzeitiger Wasserstoffanlagerung an beide Teile spaltet, vorzugsweise ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak. Wenn das Produkt vollständig aus Pantethein-4'-phosphat bestehen soll, kann eine Mischung aus Pantethm-4'-phosphat und Pantethem-4'-phosphat, wie eben beschrieben, hergestellt und dann einer weiteren Reduktion unterzogen werden, bis kein Pantethin-4'-phosphat mehr übrigbleibt.used. The phosphorylation can be carried out within a temperature range from -40 to 0 ° will. If a mixture of pantethine-4'-phosphate and pantethine-4'-phosphate is desired the phosphorylation product, the pantethine ^ '- phosphoric acid diaraikylester, can be easily Way by the same reactant dearalkylated and partially to the mercapto compound be reduced. This agent can be a hydrogenolytically active compound, i. H. a Substance that splits an organic chain with simultaneous addition of hydrogen to both parts, preferably an alkali metal in liquid ammonia. If the product is made entirely from pantethein-4'-phosphate should consist of a mixture of pantetheme-4'-phosphate and pantetheme-4'-phosphate, as just described, prepared and then subjected to a further reduction until no Pantethine-4'-phosphate remains.
Wenn man nur Pantethin-4'-phosphat anstrebt, muß die genannte Mischung wieder oxydiert werden, indem z. B. Luft oder Sauerstoff durch eine wäßrige Lösung des Gemisches geblasen wird, bis eine Probe dieser Lösung keine positive Mercaptanreaktion mehr ergibt. Die relativen Anteile der beiden Produkte in dem hergestellten Gemisch hängen von der Arbeitsgeschwindigkeit nach der Reduktionsstufe ab, d. h. von dem Ausmaß, in dem das Gemisch mit Luft bzw. Sauerstoff behandelt wird. Führt man daher die sich an die Behandlung mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak anschließenden Stufen sehr schnell aus, erhält man als Endprodukt fast ausschließlich Pantethein-4'-phosphat. If you only aim for pantethine-4'-phosphate, the mixture mentioned must be oxidized again, by z. B. air or oxygen is blown through an aqueous solution of the mixture until a sample of this solution no longer gives a positive mercaptan reaction. The relative proportions of the both products in the prepared mixture depend on the operating speed according to the Reduction stage from, d. H. on the extent to which the mixture is treated with air and oxygen, respectively will. If one therefore carries out the treatment with alkali metal in liquid ammonia that follows Stages very quickly, the end product obtained is almost exclusively pantethein-4'-phosphate.
Das Produkt kann durch nachfolgende Bariumsalzfällung, Silbersalzfällung und nochmalige Bariumsalzfällung gereinigt werden.The product can be obtained by subsequent barium salt precipitation, Silver salt precipitation and repeated barium salt precipitation are purified.
Das bei dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung verwendete Pantethin erhält man normalerweise durch Oxydation des Pantetheins. Ein bevorzugtes Oxydationsverfahren beruht darauf, daß man Sauerstoff durch eine Pantetheinlösung in einem basischen Lösungsmittel strömen läßt. Das basische Lösungsmittel soll wenigstens teilweise aus einer tertiären Base bestehen, die ein Glied der Pyridinreihe ist, beispielsweise Pyridin selbst oder Luitidin. Bevorzugte basische Lösungsmittel stellen auch die Alkylendiamine dar, z. B. Äthylendiamin in Gegenwart von Kupferhydroxyd.The pantethine used in the process of the present invention is normally obtained by oxidation of pantethine. A preferred oxidation process is based on that oxygen is allowed to flow through a pantethine solution in a basic solvent. That basic solvent should at least partially consist of a tertiary base which is a member of the Is pyridine series, for example pyridine itself or luitidine. Preferred basic solvents are also the alkylenediamines, z. B. ethylenediamine in the presence of copper hydroxide.
Sofern man wünscht, daß das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Erzeugnis mehr die D-(-f-)-Form als das racemische Gemisch (D,L-Form) darstellt, muß auch der Ausgangsstoff, Pantethin bzw. Pantethein, in der D-(+)-Form vorliegen.If one wishes that the product made by the method of the invention more the D - (- f -) form as the racemic mixture (D, L-form), the starting material, pantethine or pantethein, must also be in the D - (+) - form are present.
80 B ei s ρ i el I 80 B ei s ρ i el I
ι. Herstellung von Pantethin
Ein lebhafter Sauerstoffstrom wurde durch eine Waschflasche in eine Lösung von Pantethein (3,8 g)
in Pyridin (60 ecm) geleitet, bis eine Probe mit Nitroprussid keinen positiven Mercaptannachweis
mehr ergab. Wasserfreies Benzol (etwa 30 ecm) wurde hinzugegeben und die Lösung unter vermindertem
Druck zu einem Sirup eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Pyridin (50 ecm)
gelöst und auf — 400 abgekühlt.ι. Manufacture of pantethine
A vigorous stream of oxygen was passed through a wash bottle into a solution of pantethein (3.8 g) in pyridine (60 ecm) until a sample with nitroprusside no longer gave a positive mercaptan test. Anhydrous benzene (about 30 ecm) was added and the solution was evaporated to a syrup under reduced pressure. The residue was dissolved in anhydrous pyridine (50 cc) and - 40 cooled 0th
2. Herstellung von Pantethin-4'-phosphat und
Pantethein-4'-phosphat2. Production of pantethine-4'-phosphate and
Pantethein-4'-phosphate
Phosphorsäure-chlorid-dibenzylester (aus 3,6 g Dibenzylphosphit, 1 Mol) wurde zu der unter 1 erhaltenen Lösung gegeben und die entstandene Mischung 15 Minuten auf einer Temperatur von — 400 gehalten. Nachdem sie 3 bis 4 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten worden war, wurde das Pyridin durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde unter nacheinanderfolgender Zugabe mit normaler Schwefelsäure, Wasser und Natriutnbicarbonatlösung gewaschen, mit wässerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rückständige Sirup wurde mit 3 Teilen Benzol gewaschen. Während dieses Waschvorganges wandelte er sich in ein hartes Harz um. Das Harz wurde in Alkohol gelöst, ein geringer fester Anteil durch Zentrifugieren abgeschieden und der meisteAlkohol durch Verdampfen entfernt.Phosphoric acid dibenzyl ester chloride (from 3.6 g of dibenzyl, 1 mol) was added to the obtained solution under 1 and the resulting mixture was 15 minutes at a temperature of - 40 held 0th After being kept at room temperature for 3-4 hours, the pyridine was removed by distillation under reduced pressure and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with normal sulfuric acid, water and sodium bicarbonate solution with sequential addition, dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The residual syrup was washed with 3 parts of benzene. During this washing process, it turned into a hard resin. The resin was dissolved in alcohol, a small solid portion separated off by centrifugation, and most of the alcohol removed by evaporation.
Die ziemlich zähe Lösung wurde in flüssiges Ammoniak geschüttet (etwa 50 ecm) und kleine Natriumstücke zugegeben, bis eine vorübergehende blaue Farbe, die sich über die ganze Lösung verteilt, beobachtet wurde. Ammoniak wurde verdampft, der Rückstand in kaltem Wasser gelöst (20 ecm) und durch eine Kolonne eines Ionenaustauschharzes vom Typ der Alkylsulfonsäuren geschickt. Die. eluierte Lösung wurde mit Bariumhydroxydlösung auf den pH-Wert 8 eingestellt, das Bariumphosphat durch Zentrifugieren entfernt und die klare Lösung auf ein kleines Volumen eingedampft. Dann wurden die Bariumsalze desThe rather viscous solution was poured into liquid ammonia (about 50 ecm) and small pieces of sodium were added until a transient blue color spreading over the whole solution was observed. Ammonia was evaporated, the residue dissolved in cold water (20 ecm) and passed through a column of an ion exchange resin of the alkylsulfonic acid type. The. eluted solution was adjusted with Bariumhydroxydlösung on the pH value 8, the barium phosphate removed by centrifugation and the clear solution evaporated to a small volume. Then the barium salts of
Pantethin-4'-phosphat§ und des Pantethein-4'-phosphats (2 g) mit Aceton gefällt.Pantethine-4'-phosphate and pantethine-4'-phosphate (2 g) precipitated with acetone.
3. Reinigung durch Silbersalze3. Purification by silver salts
Zu einer Lösung der Bariumsalze (1,2 g) in Wasser (50 ecm) wurde Silbernitratlösung im Überschuß zugegeben. Dann wurde mit verdünnter Natronlauge der pH-Wert auf 7 eingestellt. Die ausgefällten Silbersalze wurden durch Zentrifugieren gesammelt und mit Wasser so lange gespült, bis das Waschgut von Bariumionen frei war, wozu etwa vier Spülungen nötig waren. Hierauf wurden die Silbersalze in Wasser aufgeschwemmt und mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Überschüssiger Schwefelwasserstoff wurde mittels Durchlüftung entfernt und die Lösung mit Bariumhydroxydlosung auf den pH-Wert 8 eingestellt. Silbersulfid wurde durch Zentrifugieren entfernt und die klare, überstehende Flüssigkeit unter verringertem Druck auf ein sehr kleines Volumen eingedampft. Die Bariumsalze (0,3 g) wurden durch Zugabe von Aceton und Äther gefällt. Eine weitere Menge (0,6 g) wurde aus dem Silbersulfidniederschlag durch Aufschlämmung in Wasser und Einleiten von Schwefelwasserstoff bis zum Sättigungspunkt ausgezogen. Während dieser Behandlung nahm der Niederschlag beträchtlich an Masse ab und wurde dunkel. Er wurde durch Zentrifugieren entfernt und die überstehende Flüssigkeit auf ein kleines Volumen eingedampft, aus dem die Bariumsalze nach obiger Beschreibung isoliert wurden.Silver nitrate solution was added in excess to a solution of the barium salts (1.2 g) in water (50 ecm). Then, the pH value was adjusted to 7 with dilute sodium hydroxide solution. The precipitated silver salts were collected by centrifugation and rinsed with water until the laundry was free of barium ions, which required about four rinses. The silver salts were then suspended in water and reacted with hydrogen sulfide. Excess hydrogen sulfide was removed by ventilation and the solution is adjusted with Bariumhydroxydlosung on the pH value. 8 Silver sulfide was removed by centrifugation and the clear supernatant liquid evaporated to a very small volume under reduced pressure. The barium salts (0.3 g) were precipitated by adding acetone and ether. Another amount (0.6 g) was extracted from the silver sulfide precipitate by slurrying it in water and bubbling hydrogen sulfide to the point of saturation. During this treatment the precipitate decreased in mass considerably and turned dark. It was removed by centrifugation and the supernatant liquid evaporated to a small volume from which the barium salts were isolated as described above.
4. Herstellung von Pantethin-4'-phosphat oder Pantethein-4'-phosphat4. Production of pantethine-4'-phosphate or pantethine-4'-phosphate
Man verfährt zunächst entsprechend Absatz 2 und ändert dieses Verfahren zur Herstellung des reinen Pantethein-4'-phosphats dahingehend ab, daß der Durchfluß der Lösung durch eine Ionenaustauschkolonne nach der Reduktion mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak möglichst schnell vonstatten geht. Um ganz sicher ein reines Produkt zu erhalten, kann man eine weitere Reduktion mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak durchführen. Wünscht man andererseits reines Pantethin-4'-phosphat zu gewinnen, so wird die wäßrige Lösung nach der Reduktionsstufe einem Luft- bzw. Sauerstoffstrom ausgesetzt, bis alles Pantethein-4'-phosphat in Pantethin-4'-phosphat umgewandelt ist. Dies läßt sich auf einfache Weise durch eine negative Nitroprussidnatriumreaktion nachweisen. Falls es erforderlich sein sollte, kann man die Bariumsalze durch Fällung mit Aceton isolieren.One proceeds first according to paragraph 2 and changes this process for the production of the pure pantethein-4'-phosphate to the effect that the flow of the solution through an ion exchange column proceed as quickly as possible after reduction with alkali metal in liquid ammonia goes. In order to obtain a pure product with absolute certainty, you can use a further reduction Perform alkali metal in liquid ammonia. If, on the other hand, you want pure pantethine-4'-phosphate win, the aqueous solution is after the reduction stage an air or Exposed to oxygen flow until all pantethine-4'-phosphate is converted to pantethine-4'-phosphate is. This can be proven in a simple manner by means of a negative sodium nitroprusside reaction. If necessary, the barium salts can be isolated by precipitation with acetone.
Beispiel II
Herstellung von Pantethin (anderes Verfahren)Example II
Manufacture of pantethine (different process)
Pantethein (5 g) wurde in Äthylalkohol (10 ecm) und Waser (10 ecm) gelöst. Zur Lösung wurden Äthylendiamin (0,5 ecm) sowie wäßriges Kupferhydroxyd gegeben, welches frisch durch Fällung aus Kupferchlorid (20 mg) hergestellt worden war. Die Lösung wurde in einer Sauerstoff atmosphäre geschüttelt, bis sich eine negative Nitroprussidreaktion auf Mercaptogruppen ergab. Basische Bestandteile wurden dadurch entfernt, daß die Lösung durch eine Kolonne eines Ionenaustauschharzes vom Typus der Alkylsulfonsäuren in der Wasserstofform geleitet wurde. Die eluierte Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab Pantethin im wesentlichen in der berechneten Ausbeute.Pantethein (5 g) was dissolved in ethyl alcohol (10 ecm) and water (10 ecm) dissolved. Ethylenediamine (0.5 ecm) and aqueous copper hydroxide were used as a solution given, which had been freshly prepared by precipitation from copper chloride (20 mg). The solution was shaken in an oxygen atmosphere until there was a negative nitroprusside reaction on mercapto groups. Basic constituents were removed by making the solution through a column of ion exchange resin of the alkylsulfonic acid type in the hydrogen form was directed. The eluted liquid was evaporated under reduced pressure and gave pantethine in essentially the calculated yield.
Das so erhaltene Pantethin wird anschließend phosphoryliert und nach der Beschreibung in den Abschnitten 1 und 2 des Beispiels I behandelt.The pantethine obtained in this way is then phosphorylated and, as described in the Sections 1 and 2 of Example I covered.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1096258X | 1953-01-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE964054C true DE964054C (en) | 1957-05-16 |
Family
ID=10873717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEN8278A Expired DE964054C (en) | 1953-01-09 | 1954-01-08 | Process for the production of pantethine-4'-phosphate and pantethine-4'-phosphate or mixtures thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE964054C (en) |
| FR (1) | FR1096258A (en) |
-
1954
- 1954-01-05 FR FR1096258D patent/FR1096258A/en not_active Expired
- 1954-01-08 DE DEN8278A patent/DE964054C/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR1096258A (en) | 1955-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0030295B1 (en) | Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3',4'-diepidaunorubicin, intermediates created thereby, as well as their use | |
| DE3615348A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING BASIC ZINC CARBONATE | |
| EP0417604B1 (en) | Process for preparing riboflavin-5'-phosphate and its sodium salt | |
| DE964054C (en) | Process for the production of pantethine-4'-phosphate and pantethine-4'-phosphate or mixtures thereof | |
| DEN0008278MA (en) | ||
| DE2528895A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING LOW VANADIUM ALKALIPHOSPHATE SOLUTIONS | |
| DE3209183A1 (en) | Process for separating heavy metal compounds from intermediates in the production of phosphate fertilisers | |
| DE1620258C3 (en) | Process for the preparation of thiamine derivatives | |
| DE2119719C3 (en) | Process for the production of N-formyl- or N-acetyldopa | |
| DE3516953A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING N (ARROW HIGH) 6 (ARROW HIGH) SUBSTITUTED 3 ', 5'-CYCLIC ADENOSINE MONOPHOSPHATE OR A SALT THEREOF | |
| EP0007493A1 (en) | Process for the manufacture of phosphorous acid | |
| DE1001996B (en) | Process for the preparation of pantethein-4'-phosphate | |
| DE587955C (en) | Process for the production of a rich phosphoric acid thinner | |
| DE2837694A1 (en) | PROCESS AND EXTRACTION AGENT FOR THE MANUFACTURE OF PURE PHOSPHORIC ACID | |
| DE964412C (en) | Process for the preparation of esterification products of ª ‡, ª ‡ '-Dimercaptosuccinic acid with monosaccharides | |
| DE2538721C2 (en) | Process for the production of pure alkali phosphates by extraction of raw phosphoric acid | |
| DE60007201T2 (en) | Process for the preparation of ascorbic acid 2-monophosphate salt | |
| DE632569C (en) | Extraction of potassium and ammonium phosphate | |
| DE1545547A1 (en) | Process for the preparation of nucleoside 5'-monophosphates | |
| DE352782C (en) | Process for reducing acid consumption in the production of dibasic phosphoric acid lime | |
| DE1795048C (en) | Process for the production of cyclic! Pyridoxine 4.5 monophosphate | |
| DE2026937C3 (en) | Process for the production of radioactive selenomethionine | |
| DE856739C (en) | Process for the synthetic production of adenosine-5-triphosphoric acid | |
| DE188435C (en) | ||
| DE2446749A1 (en) | 1-Ureido and carbamoyloxy-alkane-1,1-diphosphonic acid prepn. - by heating 1-aminoalkane-1,1-diphosphonic acids or 1-hydroxy-alkane-1,1-diphosphonic acids with urea |