DEH0014062MA

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Publication number: DEH0014062MA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 6. Oktober 1952 Bekanntgemacht am 26. Juli 1956Registration date: October 6, 1952. Advertised on July 26, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION

KLASSE 12 p GRUPPE 1 01 INTERNAT. KLASSE C07d — CLASS 12 p GROUP 1 01 INTERNAT. CLASS C07d -

H 14062 IVb/12pH 14062 IVb / 12p

Dr. Herman Herbert Fox, Passaic, N. J. (V. St. A.)Dr. Herman Herbert Fox, Passaic, N. J. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt wordenhas been named as the inventor

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt, Lörrach (Bad.)Representative: Dr. G. Schmitt, lawyer, Lörrach (Bad.)

Verfahren zur Herstellung von neuen Isonicotinsäurehydrazidderivaten Die Priorität der Anmeldungen in den V. St. v. Amerika vom 3. November 1951 und 7. März 1952Process for the preparation of new isonicotinic acid hydrazide derivatives The priority of registrations in the V. St. v. America November 3, 1951 and March 7, 1952

ist in Anspruch genommenis used

Die Erfindung.„betrifft ein Verfahren zur Her- j Stellung von neuen Isonicotinoylhydrazinderivaten der folgenden allgemeinen Formel:The invention relates to a process for the preparation of new isonicotinoylhydrazine derivatives of the following general formula:

CONH- Ν!CONH- Ν!

In dieser Formel bedeuten R₁ und R₂ Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkenylgruppen oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, einen ogliedrigen gesättigten N-heterocyclischen Rest, beispielsweise den Piperidino- oder Morpholinorest. Die Erfindung umfaßt auch das Verfahren zur Herstellung der Salze der Verbindungen obiger Formel. Die neuen Verbindungen und deren Salze sind therapeutisch verwendbar, insbesondere gegen Tuberkulose. Beispielsweise zeigen das i-Isonicotiinoyl-2, 2-dimethyl-hydrazin, das i-Isonicotinoyl-2, 2-diäthylhydrazin, das i-Isonicotinoyl-2-butyl-2-isoprppylhydrazm-dihydrochiloirid und das i-IsDnicotinoyl-2 - ally 1 - 2 - isopropyl - hydrazin - dihydrochlorid: bei der tuberkulösen Infektion der Maus· einen: er-In this formula, R ₁ and R ₂ denote alkyl, alkenyl, aryl or aralkenyl groups or, together with the nitrogen atom to which they are connected, form an o-membered saturated N-heterocyclic radical, for example the piperidino or morpholino radical. The invention also encompasses the process for the preparation of the salts of the compounds of the above formula. The new compounds and their salts can be used therapeutically, in particular against tuberculosis. For example, i-isonicotiinoyl-2,2-dimethylhydrazine, i-isonicotinoyl-2,2-diethylhydrazine, i-isonicotinoyl-2-butyl-2-isopropylhydrazine dihydrochiloirid and i-isonicotinoyl-2-ally 1 show - 2 - isopropyl - hydrazine - dihydrochloride: in tuberculous infection of the mouse

a» 576/489a »576/489

H 14062 IVb/12 ρH 14062 IVb / 12 ρ

heblich größeren chemotherapeutischen Index-(Verhältnis der toxischen zur therapeutisch wirksamen Dosis) als das Isonicotinsäurehydrazid.significantly larger chemotherapeutic index (ratio the toxic to the therapeutically effective dose) than isonicotinic acid hydrazide.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate des Isonicotinoylhydrazins und ihrer Salze besteht darin, daß ein Isonicotinsäurehalogenid oder ein Salz des letzteren, vorzugsweise Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid, mit einem substituierten Hydrazin der ίο allgemeinen Formel - ■ .The process according to the invention for the preparation of the new derivatives of isonicotinoylhydrazine and its salts consists in that an isonicotinic acid halide or a salt of the latter, preferably isonicotinic acid chloride hydrochloride, with a substituted hydrazine ίο general formula - ■.

H₂N-H ₂ N-

■n;■ n;

¹R, ¹ R,

in welcher R₁ und R₂ dasselbe bedeuten wie oben angegeben, umgesetzt wird. Es ist zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Pyridin, durchzuführen, um die während der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure zu binden. Die erhaltenen freien Basen bilden sehr leicht Salze, wenn man sie mit Säuren, beispielsweise mit Salzsäure; Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äthansulfonsäure oder Weinsäure, in Reaktion bringt.in which R ₁ and R _{2 are the} same as indicated above, is implemented. It is advantageous to carry out the reaction in the presence of an acid-binding agent, for example pyridine, in order to bind the hydrohalic acid formed during the reaction. The free bases obtained form salts very easily when they are treated with acids, for example with hydrochloric acid; Hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, ethanesulfonic acid or tartaric acid, in reaction.

example 1

Man setzt 18 g asymmetrisches Dimethylhydrazin portionsweise und unter Rühren zu einem Gemisch von 36 g Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid und 150 ecm Pyridin zu. Die Reaktionsmischung erwärmt sich von. selbst, und es bildet sich eine dunkelbraune Lösung. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit einer gesättigten Lösung von Kaliumcarbonat bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt. Die Mischung wird hierauf mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird in Benzol umkristallisiert und liefert farblose Nadeln von i-Isonicotiinoyl-2, 2-dimethyl-hydrazin. Schmelzpunkt 120 bis 121⁰. Ausbeute: 20 g.18 g of asymmetric dimethylhydrazine are added in portions and with stirring to a mixture of 36 g of isonicotinoyl chloride hydrochloride and 150 ecm of pyridine. The reaction mixture heats up from. itself, and a dark brown solution forms. The pyridine is removed in vacuo, and a saturated solution of potassium carbonate is added to the residue until a weakly alkaline reaction is achieved. The mixture is then extracted several times with chloroform, the chloroform extracts are combined and evaporated to dryness. The crystallized residue is recrystallized in benzene and gives colorless needles of i-isonicotiinoyl-2,2-dimethylhydrazine. Melting point 120 to 121 ⁰ . Yield: 20 g.

Das Dihydrochlorid des i-Isonicotinoyl-2, 2-dimethylhydrazins erhält man in quantitativer Ausbeute durch Behandeln einer Lösung der Base in Isopropanol ,mit überschüssiger äthanolischef Salzsäure. Die schwachgelben Kristalle dies Dihydrochlorides zersetzen sich-bei 210 bis 211°.The dihydrochloride of i-isonicotinoyl-2,2-dimethylhydrazine is obtained in quantitative yield by treating a solution of the base in isopropanol with excess ethanol Hydrochloric acid. The pale yellow crystals of this dihydrochloride decompose at 210 to 211 °.

■■■Beispiel 2■■■ Example 2

35,6g IsoinicoitinoylchloxidrhydrochloTid;, iSoccm Pyridin: und 17,6 g asymmetrisches Diäthylhydrazin werden wie im Beispiel 1 behandelt. Der ölige Rückstand, welcher . nach der Entfernung des Chloroforms zurückbleibt, wird in heißem Benzol gelöstund mittels Tierkohle entfärbt. Beim Abkühlen scheiden sieh aus der benzolischen Lösung farblose Prismen von' i-Isonicotinoyl-2, 2-diäthylhydräzin, welche fbei 89,5 bis' 0,0,5° schmelzen, ab.35.6 g of isoinicoitinoyl chloride hydroxide hydrochloride ;, iSoccm Pyridine: and 17.6 g of asymmetrical diethylhydrazine are treated as in Example 1. The oily one Backlog, which. after removal of the chloroform remains is in hot benzene dissolved and decolorized with animal charcoal. On cooling, separate from the benzene solution colorless prisms of 'i-isonicotinoyl-2, 2-diethylhydrazine, which melt at 89.5 to 0.0.5 °.

Das Dihydrochlorid des "r-isonicötinöyl-2, 2-di-The dihydrochloride of the "r-isonicötinöyl-2, 2-di-

äthyl-hydrazins erhält man durch Behandeln einer Lösung der freien Base in Isopropanol mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure. Es bildet weiße Nadeln, die sich bei 205 bis 208° zersetzen. Ausbeute: 32g.Ethyl hydrazine is obtained by treating a solution of the free base in isopropanol with excess ethanolic hydrochloric acid. It forms white needles that decompose at 205 to 208 °. Yield: 32g.

Example 3

Man setzt 10 g N-Amino-piperidin portionsweise und unter Rühren zu einem Gemisch von 21g Isonicotinoylchlorid-hydrochlorid in 100 ecm Pyridin zu. Die Mischung erwärmt sich von selbst. Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Pyridin im Vakuum entfernt. Man stellt den Rückstand alkalisch durch Zusatz einer gesättigten Lösung von Kaliumcarbonat. Die gebildete Mischung wird dann mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus ι - Isonicotinoyl -2, 2-peⁱntiamethyleini-hydrazin,, d'as man - auch als N-Piperidine-isonicotinamid bezeichnen kann. Nach Umkristallisieren in Toluol fällt es in schwachgelbgefärbten Kristallbüscheln vom Schmelzpunkt 174,5 bis 175,5° an. Ausbeute: 15 g.10 g of N-amino-piperidine are added in portions and with stirring to a mixture of 21 g of isonicotinoyl chloride hydrochloride in 100 ecm of pyridine. The mixture heats up by itself. As soon as the reaction has ended, the pyridine is removed in vacuo. The residue is made alkaline by adding a saturated solution of potassium carbonate. The resulting mixture is then extracted several times with chloroform, the chloroform extracts are combined and evaporated to dryness. The residue consists of ι - isonicotinoyl -2, 2-pe ⁱ ntiamethyleini-hydrazine ,, d'as one - can also be referred to as N-piperidine-isonicotinamide. After recrystallization in toluene, it is obtained in pale yellow colored clusters of crystals with a melting point of 174.5 ° to 175.5 °. Yield: 15 g.

Example 4

Man versetzt eine Mischung von 19,2 g Isonicotinoylchlorid-hydrochloTid: und 100 ecm Pyridin unter Rühren mit 15 g N-Amiino-moirpholinhydrochlorid. Die Mischung erwärmt sich ein wenig und wird zur Vervollständigung ■ der Reaktion 20 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Man extrahiert sodann mehrmals mit Chloroform, vereinigt die Chloroformauszüge und dampft zur Trockne ein. Der kristallisierte Rückstand wird in Essigester umkristallisiert und liefert lange weiße Nadeln von i-Isonicotinoyl-2, 2- (ß, /J'-oxy-diäthylen) -hydrazin, das . man, auch als N-Morpholino-isonicotinamid bezeichnen kann. Schmelzpunkt 195,5 bis 196,5°. Ausbeute: 13 g.A mixture of 19.2 g of isonicotinoyl chloride hydrochloride and 100 ecm of pyridine is mixed with 15 g of N-amino-moirpholine hydrochloride while stirring. The mixture warms up a little and is heated on the water bath for 20 minutes to complete the reaction. After the reaction has ended, the pyridine is removed in vacuo and the residue is made alkaline with a saturated potassium carbonate solution. It is then extracted several times with chloroform, the chloroform extracts are combined and evaporated to dryness. The crystallized residue is recrystallized in ethyl acetate and gives long white needles of i-isonicotinoyl-2, 2- (ß, / J'-oxy-diethylen) hydrazine, the. one can also be referred to as N-morpholino-isonicotinamide. Melting point 195.5 to 196.5 °. Yield: 13 g.

Example 5

Man versetzt eine Mischung von 12 g Isonico'tino'ylchlorid-hydrochlo'rid und 100 ecm Pyridin unter Rühren mit 14,5 g asymmetrischem Diphenylhydrazin. Die Mischung erwärmt sich ein wenig und wird zur Vervollständigung der Reaktion etwa 15 Minuten auf dem Dampfbad er- \värmt. Das Pyridin wird sodann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch gestellt. Es bildet sich eine braune, kristallisierte Verbindung, welche abnitriert und in Benzol umkristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise schwachgelbe Nadeln von i-Isonicotinoyl-2, 2-diphenyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 183,5 bis 184,5°. Ausbeute: 18 g·A mixture of 12 g of isonico'tino'ylchloride hydrochloride is added and 100 ecm of pyridine with stirring with 14.5 g of asymmetric Diphenylhydrazine. The mixture warms up a little and is used to complete the Reaction warmed on the steam bath for about 15 minutes. The pyridine is then removed in vacuo and the residue is made weakly alkaline with a saturated potassium carbonate solution. A brown, crystallized compound forms, which nitrates off and recrystallizes in benzene will. In this way, pale yellow needles of i-isonicotinoyl-2,2-diphenylhydrazine are obtained from melting point 183.5 to 184.5 °. Yield: 18 g

Weitere bisher unbekannte 2, 2-disubstituierte i-Isonlcotinoylhydrazine . können nach dem erfmdüngsgemäßen ;.Verfahren, hergestellt werden, z. B. i-Isonicotinoyl^-butyl^-isopropyl-hydrazin,Other previously unknown 2,2-disubstituted i-ison / cotinoylhydrazines. can according to the requirements of the fertilizer ; .Methods are produced, e.g. B. i-Isonicotinoyl ^ -butyl ^ -isopropylhydrazine,

■609' 576/489■ 609 '576/489

H 14062 IVb/12 ρH 14062 IVb / 12 ρ

dessen Dihydrochlorid sich bei 203 bis 205° zersetzt ; ι - Isonicotinoyl^-methyl^-isopropyl-hydrazin, das kleine farblose Prismen vom Schmelzpunkt 95 bis 96° bildet; i-Isonicotinoyl-2-allyl-2-isopropyl-hydrazin, dessen Dihydrochlorid bei 188,S bis 189,5° unter Zersetzung schmilzt.its dihydrochloride decomposes at 203-205 ° ; ι - Isonicotinoyl ^ -methyl ^ -isopropyl-hydrazine, that forms small colorless prisms with a melting point of 95 to 96 °; i-Isonicotinoyl-2-allyl-2-isopropylhydrazine, its dihydrochloride melts at 188.5 ° to 189.5 ° with decomposition.

Claims

PATENT CLAIMS:

i. Process for the preparation of new isonicotinic acid hydrazide derivatives and their Salts, characterized in that an isonicotinic acid halide or a salt of the latter, expediently in the presence of an acid-binding agent with a substituted hydrazine of the general formula

,R₁ , R ₁

H₂NH ₂ N

N;N;

in which R ₁ and R _{2 are} alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or aralkenyl groups or, together with the nitrogen atom to which they are connected, form a 6-membered saturated N-heterocyclic radical such as a piperidino or morpholino radical and optionally the resulting free isonicotinic acid hydrazide derivative is converted into a salt by contacting it with an acid.

2. The method according to claim 1, characterized in that that as Isoiiicotinsäurehalogenid the hydrochloride of Isonicotinsäurechlorides is used.

3. The method according to claim 1, characterized in that the acid-binding agent Pyridine is used.

'' Considered publications:
Dear. Ann., Vol. 190, p. 178 (1878); Vol. 437, p. 220 "(1924) ;

Monh. f. Ch., vol; 33, pp. 400 to 402 (1912).