DEE0010261MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
Tag der Anmeldung: 28. Februar 1955 Bekanntgemacht am 22. November 1956Registration date: February 28, 1955. Advertised on November 22, 1956
DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE
PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION
KLASSE 12ο GRUPPE INTERNAT. KLASSE C 07cCLASS 12ο GROUP INTERNAT. CLASS C 07c
E 10261 IVb/12 οE 10261 IVb / 12 ο
Charles Herbert Benton jun.Charles Herbert Benton jun.
und Charles Donald Robeson, Rochester, N. Y. (V. St. A.) sind als Erfinder genannt worden and Charles Donald Robeson, Rochester, NY (V. St. A.) are named inventors
Eastman Kodak Company, Rochester, N. Y. (V. St. A.)Eastman Kodak Company, Rochester, N.Y. (V. St. A.)
Vertreter: Dr.-Ing. W. Wolff, Patentanwalt, Stuttgart N., Langestr. 51Representative: Dr.-Ing. W. Wolff, patent attorney, Stuttgart N., Langestr. 51
Verfahren zur Herstellung von kristallisierbaren 2, 6-trans,Process for the production of crystallizable 2, 6-trans,
trans-Pentaenaldehydkomplexverbindungentrans-pentaenaldehyde complex compounds
mit Vitamin-A-aldehydaufbauwith vitamin A aldehyde build-up
Di© Priorität dor Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 1. März 1954 ist in Anspruch genommenThe © priority for registration in the V. St. v. Claimed America March 1, 1954
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von biologisch sehr wirksamen 2,6-trans, trans-Pentaenaldehydkomplexverbindungen mit Vitamin-A-aldehydaufbau und deren Abtrennung von den eng verwandten, eine geringere biologische Vitamin-A-Wirksamkeit aufweisenden cis-Formen.The invention relates to a process for the production of biologically very active 2,6-trans, trans-pentaenaldehyde complex compounds with vitamin A aldehyde structure and their separation from the closely related cis forms, which have a lower biological vitamin A activity.
Der Vitamin-A-aldehyd besitzt selbst Vitamin-A-Wirksamkeit und kann leicht in Vitamin-A-alkoholThe vitamin A aldehyde itself has vitamin A activity and can easily be converted into vitamin A alcohol
HqCHqC
CH,CH,
ΙΓΙΓ
oder Vitamin-Α-ester, wie das handelsübliche Acetat 15 und das Palmitat, übergeführt werden.or vitamin Α ester, such as the commercially available acetate 15 and the palmitate.
Der Vitamin-A-aldehyd kommt in verschiedenen isomeren Formen vor, wie in der Form von geometrischen Isomeren mit eis- oder trans-Konfiguration und Doppelbindungen in der 2- und 6-Stellung, wie 20 aus der nachstehenden Formel ersichtlich ist:The vitamin A aldehyde occurs in various isomeric forms, such as in the form of geometric ones Isomers with cis or trans configuration and double bonds in the 2- and 6-positions, such as 20 can be seen from the following formula:
CH3 609 708/368 CH 3 609 708/368
E 10261 IVb/12 οE 10261 IVb / 12 ο
Ίαχ den geometrischen Isomeren gehören beispielsweise der 2, 6-trans, trans-, der 2, 6-cis, eis-, der 2-trans-6-cis- und der 2-cis-6-trans-Vitamin-A~aldehyd. Das 2, 6-trans, trans-Isomere besitzt die höchste biologische Vitamin-A-Wirksamkeit. Aus diesem Grund ist es erwünscht, den 2, 6-trans, trans-Aldehyd von den cis-Isomeren -abzutrennen, wenn beide nebeneinander vorliegen. Da die chemischen und physikalischen Eigenschaften der eis- und trans-Isomeren sehr ähnlich sind, sind derartige Abtrennungen schwierig durchzuführen. Ίαχ the geometric isomers include, for example, 2, 6-trans, trans-, 2, 6-cis, cis-, 2-trans-6-cis- and 2-cis-6-trans-vitamin aldehyde . The 2,6-trans, trans-isomer has the highest biological vitamin A effectiveness. For this reason, it is desirable to separate the 2,6-trans, trans-aldehyde from the cis isomers when both are present together. Since the chemical and physical properties of the cis and trans isomers are very similar, such separations are difficult to carry out.
Erfindungsgemäß sollen nun trans, trans-Pentaenaldehyde mit Vitamin-A-aldehydaufbau in kristallisierbare Derivate übergeführt werden, die sich leicht von den eis-Aldehyden abtrennen lassen und auch wieder leicht in die trans, trans-Pentaenaldehyde zurückverwandelt werden können. Auf diese Weise soll z. B. die praktisch quantitativ verlaufende Ab-' trennung der stark wirksamen Formen des Vitamin-A-aldehyds von den Isomeren mit einer geringeren biologischen Vitamin-A-Wirksamkeit erreicht werden. Es sind zwar Phenolverbindungen von aromatischen Aldehyden bekannt. Da der Vitamin-A-aldehyd eine alicyclische Verbindung ist, deren chemische Eigenschäften denjenigen einer aliphatischen Verbindung entsprechen, ist es überraschend, daß auch der Vitamin-A-aldehyd mit Phenol Komplexverbindungen bildet. Völlig unerwartet ist jedoch der bereits angegebene Effekt, daß diese Komplexbildung nur bei den biologisch hochwirksamen 2, 6-trans, transisomeren und nicht bei den weniger wirksamen cis-Isomeren des Vitamin-A-aldehyds auftritt.According to the invention, trans, trans-pentaene aldehydes should now be with vitamin A aldehyde build-up can be converted into crystallizable derivatives, which can be easily converted can be separated from the ice aldehydes and also can easily be converted back into the trans, trans-pentaene aldehydes. In this way should z. B. the practically quantitative running separation 'separation of the highly effective forms of vitamin A aldehyde can be achieved by the isomers with a lower biological vitamin A activity. Phenolic compounds of aromatic aldehydes are known. Since the vitamin A aldehyde is a is an alicyclic compound whose chemical properties are those of an aliphatic compound it is surprising that vitamin A aldehyde complexes with phenol forms. Completely unexpected, however, is the already indicated effect that this complex formation only with the biologically highly effective 2, 6-trans, trans isomers and not with the less effective cis isomers of vitamin A aldehyde occurs.
Als komplexbildende Substanzen sind solche mit einem Phenolaufbau geeignet, die folgende Formeln besitzen könnenSuitable complex-forming substances are those with a phenol structure, the following formulas can own
OHOH
OHOH
OHOH
OHOH
OHOH
OHOH
J-BJ-B
J-EJ-E
in denen A Wasserstoff, Halogen oder ein Alkylrest, B Wasserstoff, Halogen, einen Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe, D einen Alkylrest oder Halogen und E einen Alkylrest bedeutet und in denen wenigstens einer der Substituenten A oder B ein Wasserstoffatom ist.in which A is hydrogen, halogen or an alkyl radical, B is hydrogen, halogen, an alkyl radical or a Hydroxyl group, D an alkyl radical or halogen and E an alkyl radical and in which at least one of the substituents A or B is a hydrogen atom.
Die Alkylreste der komplexbildenden Phenole sollen vorzugsweise ι bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; es können jedoch auch Verbindungen mit mehr als 6 Kohlenstoffafome enthaltenden Alkylresten angewandt werden, und Halogen soll Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten. Diese bilden mit den isomeren cis-Aldehyden, wie den eis, eis-, den eis, trans- oder den trans, cis-Isomeren keine kristallisierbaren Komplexverbindungen. The alkyl radicals of the complex-forming phenols should preferably contain up to 6 carbon atoms; it However, it is also possible to use compounds with alkyl radicals containing more than 6 carbon atoms and halogen is intended to mean fluorine, chlorine, bromine or iodine. These form with the isomers cis-aldehydes, such as ice, ice, ice, trans or the trans, cis isomers do not have any crystallizable complex compounds.
Als komplexbildende Ausgangsstoffe sind beispielsweise geeignet: Phenol, m-alkyl-, m-halogen- und m-oxysubstituierte Phenole, wie 3 - Methylphenol, 3-Äthylphenol, 3-Octylphenol, 3-Chlorphenol oder Resorcin, p-halogen- und p-alkylsubstituierte Phenole, wie 4-Methylphenol, 4-Butylphenol oder 4-Brpmphenol und ^-Naphthol, 2-Phenylhydrochinon, 3, 4-D1-alkylphenole, wie 3, 4-Dimethylphenol oder 3, 4-D1-butylphenol und 3-alkyl-4-halogensubstituierte Phenole, wie 3-Methyl-4-bromphenol oder 3-Amyl-4-chlor phenol.As complex-forming starting materials are for example suitable: phenol, m-alkyl, m-halogen and m-oxy-substituted phenols, such as 3-methylphenol, 3-ethylphenol, 3-octylphenol, 3-chlorophenol or Resorcinol, p-halogen- and p-alkyl-substituted phenols, such as 4-methylphenol, 4-butylphenol or 4-brpmphenol and ^ -naphthol, 2-phenylhydroquinone, 3, 4-D1-alkylphenols, such as 3, 4-dimethylphenol or 3, 4-D1-butylphenol and 3-alkyl-4-halogen-substituted phenols such as 3-methyl-4-bromophenol or 3-amyl-4-chloro phenol.
Der genaue Aufbau der gebildeten Komplexverbindüngen ist noch nicht bekannt. Die Komplexverbindung kann leicht wieder in den Aldehyd durch Behandeln mit wäßrigen Alkalien umgewandelt werden. Die Komplexverbindung scheint danach kein durch Substitution entstandenes Derivat zu sein. Die Komplexverbindungen enthalten gleiche molare Mengen an Aldehyd und Komplexbildner.The exact structure of the complex compounds formed it is unknown yet. The complex compound can easily be converted back into the aldehyde by treating be converted with aqueous alkalis. The complex compound then does not shine through Substitution created derivative. The complex compounds contain the same molar amounts of aldehyde and complexing agents.
Die Komplexverbindungen bilden sich besonders leicht, wenn der Komplexbildner einer Lösung des trans, trans-Pentaenaldehyds in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, Hexan, niedrigsiedenden Petroleumfraktionen, Äthyläther, Methanol, Äthanol oder Benzol, zugegeben wird. Er kann jedoch auch unmittelbar in jede, den 2,6-trans, trans-Pentaenaldehyd enthaltende flüssige Mischung gegeben werden, vorausgesetzt, daß er in dieser Mischung löslich ist. Die Komplexverbindting bildet sich bereits beim Stehenlassen der Mischung bei Zimmertemperatur, vorzugsweise jedoch bei leicht erhöhter Temperatur, wie 40 bis 700.The complex compounds form particularly easily when the complexing agent is added to a solution of trans, trans-pentaenaldehyde in an inert organic solvent such as petroleum ether, hexane, low-boiling petroleum fractions, ethyl ether, methanol, ethanol or benzene. However, it can also be added directly to any liquid mixture containing 2,6-trans, trans-pentaenaldehyde, provided that it is soluble in this mixture. The complex compound forms when the mixture is left to stand at room temperature, but preferably at a slightly elevated temperature, such as 40 to 70 ° .
Die Komplexverbindungen werden aus der Mischung nach bekannten Trennungsverfahren, wie durch Kristallisieren, Destillieren oder Adsorbieren, abgetrennt. Die Abtrennung kann ohne Schwierigkeiten durchgeführt werden, da sich die chemischen und physikalischen Eigenschaften der Komplexverbindung von denjenigen der in der Reaktionsmischurig zurückbleibenden, keine Komplexverbindungen bildenden cis-Isomeren wesentlich unterscheiden.The complex compounds are from the mixture according to known separation methods, such as by Crystallizing, distilling or adsorbing, separated. The separation can be done without difficulty be carried out as the chemical and physical properties of the complex compound of those remaining in the reaction mixture do not differ significantly from cis isomers which do not form complex compounds.
Die erfmdungsgemäß erhältlichen Komplexverbindüngen kristallisieren gut und besitzen eine verhältnismäßig geringe Löslichkeit in inerten organischen Lösungsmitteln. Daher können die Komplexverbindungen auch leicht durch Abkühlen oder Einengen der Reaktionsmischung abgetrennt werden, wobei eine fraktionierte Kristallisation der Komplexverbindung erfolgt. Wenn Lösungsmittel, wie Petroläther oder Äthyläther, verwendet werden, geht die Kristallisation ohne weiteres bereits bei Zimmertemperatur vonstatten, doch können natürlich auch niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die gesamte Reaktionsmischung kann auch eingedampft werden, und die keine Komplexverbindungen bildenden cis-Isomeren werden dann mit einem organischen Lösungsmittel aus dem festen Rückstand ausgelaugt. Bekanntlich sind die cis-Isomeren des Vitamin-A-alde-The complex compounds obtainable according to the invention crystallize well and have a relatively high degree of stability poor solubility in inert organic solvents. Therefore, the complex compounds can also be easily separated by cooling or concentrating the reaction mixture, with a fractional crystallization of the complex compound takes place. If solvents such as petroleum ether or Ethyl ether are used, the crystallization goes easily at room temperature take place, but lower temperatures can of course also be used. The whole The reaction mixture can also be evaporated, and the cis isomers which do not form complex compounds are then leached from the solid residue with an organic solvent. As is well known are the cis isomers of vitamin A alde-
708/368708/368
E 10261 IVb/12 οE 10261 IVb / 12 ο
hyds in den am häufigsten verwendeten organischen Lösungsmitteln leicht löslich.hyds are easily soluble in the most common organic solvents.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll im nachfolgenden Beispiel erläutert werden.The method according to the invention is to be explained in the following example.
2 g eines destillierten Gemisches von trans- und cis-isomeren Vitamin-A-aldehyden werden zusammen mit o,5 g Phenol in Petroläther (Siedebereich 40 bis 6o°) gelöst. Die Lösung wird auf einem Dampfbad unter Stickstoffatmosphäre so weit eingeengt, daß Kristalle auszufallen beginnen. Dann wird die Mischung auf — 20° gekühlt. Die ausgefallenen, goldfarbenen Kristalle der Komplexverbindung aus Phenol und 2, 6-trans, trans-Vitamin-A-aldehyd (Molverhältnis ι: 1) werden abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Ihr Schmelzpunkt liegt bei etwa 72 bis 73,5°. E}?m (380) = 1228.2 g of a distilled mixture of trans and cis isomeric vitamin A aldehydes are dissolved together with 0.5 g of phenol in petroleum ether (boiling range 40 to 60 °). The solution is concentrated on a steam bath under a nitrogen atmosphere to such an extent that crystals begin to precipitate. Then the mixture is cooled to -20 °. The precipitated, gold-colored crystals of the complex compound of phenol and 2,6-trans, trans-vitamin A-aldehyde (molar ratio ι: 1) are filtered off, washed with petroleum ether and dried. Their melting point is around 72 to 73.5 °. E}? m (380) = 1228.
In der gleichen Weise können auch folgende Phenole zur Abtrennung des 2, 6-trans, trans-Vitamin-A-aldehyds von dem cis-isomeren verwendet werden:In the same way, the following phenols can also be used to separate the 2,6-trans, trans-vitamin A aldehyde of the cis isomers are used:
KomplexbildnerComplexing agents
umsetzt, in denen A Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest, B Wasserstoff, Halogen, einen Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe, D einen Alkylrest oder Halogen und E einen Alkylrest bedeutet und wenigstens einer der Substituenten A und B Wasserstoff ist und die Alkylreste vorzugsweise ι bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, und die gebildete Komplexverbindung in üblicher Weise aus der Reaktionsmischung abtrennt.converts, in which A is hydrogen, halogen or an alkyl radical, B is hydrogen, halogen, a Alkyl radical or a hydroxyl group, D an alkyl radical or halogen and E an alkyl radical and at least one of the substituents A and B is hydrogen and the alkyl radicals are preferably ι contain up to 6 carbon atoms, and the complex compound formed in the usual Way separated from the reaction mixture.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2, 6-trans, trans-Pentaenaldehyd Mischungen verwendet, die den hochwirksamen 2, 6-trans, trans-Vitamin-A-aldehyd und Isomere mit geringerer biologischer Vitamin-Α-Wirksamkeit enthalten.2. The method according to claim 1, characterized in that that one uses as 2, 6-trans, trans-pentaenaldehyde mixtures that are highly effective 2, 6-trans, trans-vitamin A aldehyde and isomers with lower biological vitamin Α activity contain.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Phenol oder 3, 4-Dimethylphenol als Komplexbildner verwendet wird.3. The method according to claim 1 and 2, characterized characterized in that phenol or 3, 4-dimethylphenol is used as a complexing agent.
a-Naphthol α-naphthol
^-Naphthol ^ -Naphthol
Phenylhydrochinon ...Phenylhydroquinone ...
Phenol '. Phenol '.
3-Methylphenol 3-methylphenol
3-Oxyphenol 3-oxyphenol
4-Methylphenol 4-methylphenol
3, 4-Dimethylphenol . ..
4-Chlor-3-methylphenol3, 4-dimethylphenol. ..
4-chloro-3-methylphenol
3-Bromphenol 3-bromophenol
4-Chlorphenol 4-chlorophenol
Ähnliche Ergebnisse erhält man, wenn man andere Pentaenaldehyde mit Vitamin-A-aldehydaufbau mit den genannten Komplexbildnern umsetzt.Similar results are obtained when using other pentaenaldehydes with a vitamin A aldehyde structure the complexing agents mentioned.
Da die erfindungsgemäß herstellbaren Komplexverbindungen sehr beständig sind, können sie beispielsweise als lagerungsfähige Vitamin-A-Derivate verwendet werden. Auch können sie zur Abtrennung von Vitamin-A-wirksamen Pentaenaldehyden von einer Reihe unerwünschter Beimischungen verwendet werden.Since the complex compounds which can be prepared according to the invention are very stable, they can, for example can be used as storable vitamin A derivatives. They can also be used for separation of vitamin A effective pentaenaldehydes from a number of undesirable admixtures can be used.
Claims (1)
OH OH OHi. Process for the preparation of crystallizable 2,6-trans, trans-pentaenaldehyde complex compounds with vitamin A-aldehyde structure, characterized in that a 2,6-trans,. trans-pentaenaldehyde or a mixture containing a 2,6-trans, trans-pentaenaldehyde, preferably in the presence of an organic solvent with α- or ^ -naphthol or other phenols of the formulas
OH OH OH
Pfeiffer, Molekülverbindungen, 1927, 2. Auflage, S. 304, 305.Considered publications:
Pfeiffer, Molecular Compounds, 1927, 2nd edition, pp. 304, 305.
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