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Publication number: DEC0010549MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 11. Januar 1955 Bekanntgiemaciht am 30. August 1956Date of registration: January 11, 1955 Published on August 30, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION

KLASSE 12 q GRUPPE 3201 INTERNAT. KLASSE C07c CLASS 12 q GROUP 3201 INTERNAT. CLASS C07c

C 10549 IYbIUqC 10549 IYbIUq

Dr. Hellmuth Pflugk, Berlin-WannseeDr. Hellmuth Pflugk, Berlin-Wannsee

ist als Erfinder genannt wordenhas been named as the inventor

Chemische Fabrik Tempelhof Preuß & Temmler, Berlin-TempelhofChemical factory Tempelhof Preuss & Temmler, Berlin-Tempelhof

Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen basischen Estern und ihren SalzenProcess for the preparation of new pharmacologically active basic esters and their salts

Die Herstellung basischer Ester der mono-, dioder trisubstituierten Essigsäuren von der allgemeinen FormelThe preparation of basic esters of mono-, di- or trisubstituted acetic acids from the general formula

-,C-COO -CH₂- CH₂ -N (R -, C- COO -CH ₂ - CH ₂ -N (R

■4.12■ 4.12

ist sowohl aus der Literatur als auch aus zahlreichen Patenten hinreichend bekannt. Als Substituenten R₁, R₂, R₃ wurden Alkyl-, Aryl-, alicyclische, basische u. a. Gruppen eingeführt. Es sind ferner Dialkylaminoalkylester substituierter Essigsäuren, bekannt, in denen ein H der CH₃-Gruppe durch eine Alkenylgruppe substituiert ist, z, B. durch eine 2-Methyl-propeinyl-Gruppe, eine Cyolo^ hexenylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Meth,-allylgruppe. Allen diesen Estern ist eine mehr oder weniger starke, spasmolytische Wirkung zu eigen, derzufoJge mehrere vo-n ihnen Verwendung in der Therapie gefunden haben,is well known both from the literature and from numerous patents. As substituents R ₁ , R ₂ , R ₃ , alkyl, aryl, alicyclic, basic, etc. groups were introduced. There are also dialkylaminoalkyl esters of substituted acetic acids known in which one H of the CH ₃ group is substituted by an alkenyl group, for example by a 2-methylpropeinyl group, a Cyolo ^ hexenyl group, an allyl group or a meth, allyl group. All of these esters have a more or less strong spasmolytic effect, which is why several of them have found use in therapy,

Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung der bisher unbekannten Dialkylaminoiäthylester der Phenyldiallylessigsäurei zu basischen Estern führt, die außer der spasmolytisehen auch blutdrucksenkende Wirkung zeigen.It has now been found that the preparation of the previously unknown Dialkylaminoiäthylester Phenyldiallylacetic acid leads to basic esters which, in addition to being spasmolytic, are also antihypertensive Show effects.

609 616/502609 616/502

C 10549 IVb/12qC 10549 IVb / 12q

Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß speziell durch das Phenyldiallylaeetyldiäthylaminoäthylester-hydrochlorid die Schlafwirkung von Barbiturate« (wie N-Methyl-cyclo>hexenyl-miethyibarbitursäure, Natriumsalz der /J-Broimallyl-sek.-butylbarbitursäure, ß-Broniallylisopropyl -N- methylbarbitursäure, β - Isopröpylbromallyl-barbitursäure usw.) beträchtlich verlängert wird. So wurde in der pharmakologischenSurprisingly, it was furthermore found that especially the effect of barbiturates sleep "(such as N-methyl-cyclo> hexenyl-miethyibarbitursäure, sodium salt hydrochloride Phenyldiallylaeetyldiäthylaminoäthylester-through which the /J-Broimallyl-sek.-butylbarbitursäure, ß-Broniallylisopropyl -N- methylbarbituric acid, β - Isopropylbromoallyl-barbituric acid, etc.) is considerably lengthened. So it was in the pharmacological

ίο Prüfung gefunden, daß durch eine einmalige orale Dosis von 50 mg Phmyldiallylacetyl-diäthyla.miiw>äthylester-hydroehilorid pro kg die Schlafwirkung von N - Methyl - cyclohexenyl - methylbarbitursäure um etwa das iofachie verlängert wird. Besonders bemerkenswert ist,, daß diese Wirkung¹ eintritt, , gleichgültig ob die 50 mg als orale Gabe oder als peritoneal e Injektion gegeben werden, obwohl die Toxizität bei oraler Gabe nur etwa ein Zehntel der bei peritonealer Injektion beträgt. Diese Wirkungssteigerung beschränkt sich nicht nur auf Barbiturate, sondern ist unter anderem auch bei Penta,-mathylentetrazol und Succinylcholin (muiskelerschlaffende Wirkung) zu beobachten..ίο Test found that a single oral dose of 50 mg Phmyldiallylacetyl-diethyla.miiw> ethyl ester hydroehilorid per kg prolongs the sleep effect of N - methyl - cyclohexenyl - methylbarbituric acid by about iofachie. It is particularly noteworthy that this effect ,, ^{1 has} occurred, regardless of whether the 50 mg as oral administration or peritoneal injection, e are given, although the toxicity only about one-tenth of the case of oral administration in peritoneal injection. This increase in effectiveness is not limited to barbiturates, but can also be observed, among other things, with penta, -mathylenetetrazole and succinylcholine (muscular sleeping effect).

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch die bekannten Methoden der Esterbildung und wird im- folgenden· beschrieben.The new compounds are produced using the known methods of ester formation and is described below.

ν Beispiel ιν example ι

204 g. Phenyldiallylaoetylchlorid (Kp._0i2 99 bis ΐοό°) und 102 g Diätliylaminoäthianol werden in einem Rundkolben zusammengegeben und im Ölbad auf 150⁰ C erhitzt. Die Reaktion ist beendet, wenn der Kolbeninhalt eine klare, blanke Flüssigkeit ist. Nunmehr wird der Kolbeninhalt in eine Schale gegossen, in der der Ester zu einer harten spröden Masse erstarrt. Nach dem Zerkleinern wird der rohe Ester aus Aceton umkristallisiert.204 g. Phenyldiallylaoetylchlorid (Kp. 99 to _0I2 ΐοό °) and 102 g Diätliylaminoäthianol are combined in a round bottom flask and heated in an oil bath at 150 ⁰ C. The reaction has ended when the contents of the flask are a clear, shiny liquid. The contents of the flask are then poured into a bowl in which the ester solidifies to a hard, brittle mass. After grinding, the crude ester is recrystallized from acetone.

Das reine Phenyldiallylacetyl-diäthylaminoäithylester-hydrochlorid schmilzt bei 139 bis 140°.The pure phenyldiallylacetyl diethylaminoethyl ester hydrochloride melts at 139 to 140 °.

Die Herstellung der Phenyldiallylessigsäurö bzw. ihres Chlorides erfolgt durch Einwirkung von Na N H₂ auf ein Gemisch von Phenylacetonitril und Allylbromid zu Phenyldiallylacetonitril, Verseifung des Nitrils zur Phenyldiiallylessigsäure und ChIo^ rierung der Säure mittels SOCl₂ zum Phenyldiallylacetylchlorid. ^Λ'^ Phenyldiallylacetonitrile or its chloride is produced by the action of Na NH ₂ on a mixture of phenylacetonitrile and allyl bromide to form phenyldiallylacetonitrile, saponification of the nitrile to form phenyldiiallylacetic acid and chlorination of the acid by means of SOCl ₂ to form phenyldiallylacetonitrile. ^Λ '^

Example 2

50 g Phenyldialiylacetylchlorid und 40 g Dimethylarninoäthanol, in je 100 ecm Benzol gelöst, werden in einem Rundkolben zusammengegeben und 4 Stunden auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Kolbeninhalt mit Wasser ausgeschüttelt, die Benzollösung getrocknet, das Benzol abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der Phenyldiallylacetyl-dimethylaminoäthyleister siedet bei 0,4 bis 0,5 mm und 130 bis 133⁰.50 g of phenyldialiylacetyl chloride and 40 g of dimethylarninoethanol, each dissolved in 100 ecm of benzene, are put together in a round bottom flask and heated to the boil for 4 hours on the steam bath. After cooling, the contents of the flask are shaken out with water, the benzene solution is dried, the benzene is distilled off and the residue is distilled in a high vacuum. The Phenyldiallylacetyl-dimethylaminoäthyleister boils at 0.4 to 0.5 mm and 130 to 133 ⁰ .

Der Ester wird in trocknem Äther gelöst, und unter Rühren wird trockenes HCl-Gas darübergeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid des Esters wird abgesaugt, getrocknet und aus Essigester umkristaUisiert. Das reine Phenyldiallylacetyl-dimethylaminoäthylester-hydrochlorid schmilzt bei, 118 bis 119⁰.The ester is dissolved in dry ether and dry HCl gas is passed over it with stirring. The precipitated hydrochloride of the ester is filtered off with suction, dried and recrystallized from ethyl acetate. The pure phenyldiallylacetyl dimethylaminoethyl ester hydrochloride melts at from 118 to 119 ⁰ .

Claims

Claim:

Process for the production of new pharmaceutically active basic esters and their ' Salts, characterized in that one uses phenyldiallylacetic acid or their functional derivatives in a manner known per se in dialkylaminoethyl ester convicted.