DE971836C - Process for the preparation of p-aminobenzoic acid esters which are effective as infiltration anesthetics - Google Patents
Process for the preparation of p-aminobenzoic acid esters which are effective as infiltration anestheticsInfo
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Description
(WiGBl. S. 175)(WiGBl. P. 175)
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
AUSGEGEBEN AM 9. APRIL 1959ISSUED APRIL 9, 1959
DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE
PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING
KLASSE 12 q GRUPPE 602 INTERNAT. KLASSE C 07 c CLASS 12 q GROUP 602 INTERNAT. CLASS C 07 c
H 7'534 IVb 112 qH 7,534 IVb 112 q
Max Matter, Worb, Bern (Schweiz)Max Matter, Worb, Bern (Switzerland)
ist als Erfinder genannt wordenhas been named as the inventor
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)
Verfahren zur Herstellung von als Infiltrationsanästhetika wirksamenProcess for the preparation of effective as infiltration anesthetics
ρ -Aminobenzoesäureesternρ-aminobenzoic acid esters
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 13. Februar 1951 anPatented in the territory of the Federal Republic of Germany on February 13, 1951
Patentanmeldung bekanntgemacht am 30. April 1952Patent application published April 30, 1952
Patenterteilung bekanntgemacht am 19. März 1959Patent issued March 19, 1959
Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 15. Februar 1950 ist in Anspruch genommenThe priority of the registration in Switzerland of February 15, 1950 has been claimed
Ester aus höheren Fettsäuren und Polyäthylenglykolen oder Polyäthylenglykol-monoalkyläthern sind bekannt. Diese sind oberflächenaktiv und werden als Netz-, Wasch- und Emulgiermittel in der Technik verwendet.Esters from higher fatty acids and polyethylene glycols or polyethylene glycol monoalkyl ethers are known. These are surface-active and are used as network, Detergents and emulsifiers used in technology.
Nicht bekanntgeworden sind bisher Ester aus p-Aminobenzoesäuren und Polyäthylenglykolen oder Polyäthylenglykol-monoalkyläthern, da man offenbar keine besonderen Eigenschaften von derartigen Verbindungen erwartete. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Vertreter dieser Stoffklasse ganz ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften aufweisen und z. B. als Infiltrationsanästhetika Verwendung finden können. Solche überraschende Effekte sind schon deshalb bemerkenswert, da man bisher beim Aufbau von Estern mit anästhetischer Wirkung auf die Mit-Verwendung von Aminoalkoholen oder anderen Stickst» 765/40So far, esters of p-aminobenzoic acids and polyethylene glycols or are not known Polyethylene glycol monoalkyl ethers, since there are apparently no special properties of such compounds expected. However, it has been shown that the representatives of this class of substances are very excellent have pharmacological properties and z. B. can be used as infiltration anesthetics. Such surprising effects are noteworthy because one has hitherto been building up Esters with anesthetic effect on the co-use of amino alcohols or other nitrogen » 765/40
stoff enthaltenden Verbindungen nicht glaubte verzichten zu können.substance-containing compounds did not believe to be able to do without.
Die neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen FormelThe new compounds correspond to the following general formula
R'-NH-R'-NH-
CH8-CH2-(O-CH2-CHa)51-ORCH 8 -CH 2 - (O-CH 2 -CHa) 51 -OR
wobei R' Wasserstoff oder Butyl, η eine ganze Zahl von 4 bis 50 und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.where R 'is hydrogen or butyl, η is an integer from 4 to 50 and R is hydrogen or a hydrocarbon radical with at most 6 carbon atoms.
Diese neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man p-Aminobenzoesäure oder p-Butylaminobenzoesäure bzw. einen Ester, ein Chlorid oder ein Säureanhydrid hiervon mit einem PoIyätheralkohol der allgemeinen FormelThese new compounds are obtained according to the invention by p-aminobenzoic acid or p-Butylaminobenzoic acid or an ester, a chloride or an acid anhydride thereof with a polyether alcohol the general formula
HO — CH2 — CH2 — (O — CH2 — CH2)Ä — ORHO - CH 2 - CH 2 - (O - CH 2 - CH 2 ) Ä - OR
worin η und R die obengenannte Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators oder eines säurebindenden Mittels, in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach Schotten-Baum ann, oder in Gegenwart von Pyridin verestert. In anderen Fällen ist es zweckmäßiger, die Umesterungsmethode anzuwenden.where η and R have the abovementioned meaning, preferably esterified in the presence of an esterification catalyst or an acid-binding agent, in a manner known per se, for example according to Schotten-Baum ann, or in the presence of pyridine. In other cases it is more appropriate to use the transesterification method.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Alkohole sind bekannt oder können leicht nach Analogieverfahren erhalten werden.The substituted alcohols used as starting materials are known or can easily be traced Analogy procedure can be obtained.
Wenn beispielsweise R = Isobutyl ist, so wird das Polyäthylenglykolderivat erhalten, indem Äthylen-For example, if R = isobutyl, the polyethylene glycol derivative is obtained by ethylene-
glykol-monoisobutyläther mit η Mol Äthylenoxyd in einem Druckgefäß bei 160 bis 1700C in Gegenwart von katalytischen Mengen Kaliumhydroxyd umgesetzt wird.glycol monoisobutyl ether is reacted with η mol of ethylene oxide in a pressure vessel at 160 to 170 0 C in the presence of catalytic amounts of potassium hydroxide.
8,25 Gewichtsteüe p-Aminobenzoesäureäthylester, 35 Gewichtsteüe technischer Polyäthylenglykol-monomethyläther vom durchschnittlichen Molekulargewicht 350, im Hochvakuum bei 1100C getrocknet, und 4 Volumteile einer 2normalen Natriummethylatlösung in Methanol werden während 16 Stunden in einem Vakuum von 12 mm Quecksilber auf 100° C erhitzt. Eine Probe des hellbraunen Öles ist nach dieser Zeit fast quantitativ wasserlöslich. Es wird, alles in 250 Volumteile Wasser, dem 5 Volumteile einer 2 η-Salzsäure zugegeben sind, gegossen. Nach Zugabe von ι Volumteil einer gesättigten Natriumbisulfitlösung wird auf Ph 7,5 eingestellt und mit 6 Gewichtsteilen Tierkohle während einer Stunde geschüttelt. 8.25 Gewichtsteüe p-Aminobenzoesäureäthylester, 35 Gewichtsteüe technical polyethylene glycol monomethyl ether of average molecular weight 350, dried under high vacuum at 110 0 C, and 4 parts by volume of a 2normalen sodium methoxide in methanol for 16 hours in a vacuum of 12 mm mercury at 100 ° C heated. A sample of the light brown oil is almost quantitatively water-soluble after this time. It is all poured into 250 parts by volume of water to which 5 parts by volume of 2η hydrochloric acid have been added. After adding ι part by volume of a saturated sodium bisulfite solution, the pH is adjusted to 7.5 and the mixture is shaken with 6 parts by weight of animal charcoal for one hour.
Nach Abnitrieren der Kohle wird das Filtrat mit Benzol mehrmals ausgeschüttelt. Alle Benzolextrakte werden dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der überschüssige Polyäthylenglykol-monomethyläther befindet sich in den wäßrigen Schichten, und aus den Benzollösungen wird beim Eindampfen in Form eines hellgelben, Haxen Öles der p-Aminobenzoesäureester des Polyäthylenglykol-monomethyläthers erhalten. Der neue Ester ist in Wasser löslich und kann als Lokalanästhetikum verwendet werden.After the carbon has been nitrated, the filtrate is extracted several times with benzene. All benzene extracts are washed three times with saturated sodium hydrogen carbonate solution and evaporated. Of the Excess polyethylene glycol monomethyl ether is in the aqueous layers and from the When evaporated, benzene solutions become p-aminobenzoic acid ester in the form of a light yellow Haxen oil of polyethylene glycol monomethyl ether obtained. The new ester is soluble in water and can be used as a local anesthetic.
Der gleiche Ester kann auch durch katalytische Hydrierung des p-Nitrobenzoesäureesters von PoIyäthylenglykol-monomethyläther erhalten werden.The same ester can also be obtained by catalytic hydrogenation of the p-nitrobenzoic acid ester of polyethylene glycol monomethyl ether can be obtained.
Nach dem gleichen Umesterungsverfahren kann auch der p-Butylaminobenzoesäureester von Polyäthylenglykol-monomethyläther erhalten werden.The p-butylaminobenzoic acid ester of polyethylene glycol monomethyl ether can also be prepared using the same transesterification process can be obtained.
11,05 Gewichtsteüe p-Butylaminobenzoesäureäthylester und 40 Gewichtsteüe Polyäthylenglykol-monomethyläther vom durchschnittlichen Molekulargewicht 350 werden in einer Apparatur für Vakuumdestillation auf 100° C erhitzt, wobei man während einer halben Stunde bei einem Vakuum von 10 bis 15 mm Hg absolutes Xylol unter die Oberfläche der Mischung tropft. Durch diese Behandlung werden die letzten Feuchtigkeitsspuren entfernt.. Man gibt darauf 1 Volumteil 4 n-Natriummethylatlösung in absolutem Methanol zu und erhitzt wiederum im Vakuum auf 100 bis 110° C bei gleichzeitigem Zutropfen von absolutem Xylol in die Mischung, bis die Umesterung beendet ist. Dies ist der Fall, wenn eine Probe der Reaktionsmischung sich in kaltem Wasser klar löst. Nach dem Abkühlen spült man mit 200 Volumteüen Benzol in einen Scheidetrichter und legt in einem zweiten Scheidetrichter 100 Volumteüe frisches Benzol vor. Darauf wird nacheinander mit folgenden Lösungen ausgeschüttelt:11.05 parts by weight of ethyl p-butylaminobenzoate and 40 parts by weight of polyethylene glycol monomethyl ether of average molecular weight 350 are in an apparatus for vacuum distillation heated to 100 ° C, during half an hour at a vacuum of 10 to 15 mm Hg absolute Xylene drips under the surface of the mixture. This treatment removes the last traces of moisture removed .. 1 part by volume of 4N sodium methylate solution in absolute methanol is then added and again heated to 100 to 110 ° C in vacuo with simultaneous dropwise addition of absolute xylene into the mixture until the transesterification is complete. This is the case when a sample of the reaction mixture dissolves clearly in cold water. Rinses after cooling one with 200 parts by volume of benzene in a separating funnel and put in a second separating funnel 100 parts by volume of fresh benzene. The following solutions are then shaken out one after the other:
1. 50 Volumteüe Wasser und 100 Volumteile gesättigte Natriumhydrocarbonatlösung,1. 50 parts by volume of water and 100 parts by volume of saturated Sodium hydrogen carbonate solution,
2. 100 Volumteüe 2 n-Natriumcarbonatlösung,2. 100 parts by volume of 2N sodium carbonate solution,
3. 80 Volumteüe Wasser und 20 Volumteüe gesättigte Natriumchloridlösung,3. 80 parts by volume of water and 20 parts by volume of saturated sodium chloride solution,
4. wie sub 3.4. like sub 3.
Die vereinigten Benzolschichten trocknet man mit Natriumsulfat, dampft ein und erwärmt im Vakuum von 10 bis 12 mm Hg auf 90 bis 100° C bis zur Gewichtskonstanz. Der Rückstand wiegt 26,8 Gewichtsteüe und besteht aus einem hellgelblichen, dickflüssigen Öl. Dieses stellt den neuen Ester aus PoIyäthylenglykol-monomethyläther und p-Butylaminobenzoesäure dar. Zur Reinigung kann man in 75 Volumteüen Äther lösen und über 100 Gewichtsteilen aktiviertem, neutralem Aluminiumoxyd filtrieren und mit 450 Volumteüen Äther eluieren. Nach dem Eindampfen und Trocknen erhält man 24,1 Gewichtsteüe an twas hellerem Öl, welches sich in Wasser klar löst. Der Trübungspunkt einer io°/0igen wäßrigen Lösung liegt bei 38 bis 390C. Der neue Ester weist gute lokalanästhetische Wirkung auf.The combined benzene layers are dried with sodium sulfate, evaporated and heated in vacuo from 10 to 12 mm Hg to 90 to 100 ° C. until the weight is constant. The residue weighs 26.8 parts by weight and consists of a light yellowish, viscous oil. This represents the new ester of polyethyleneglycol monomethyl ether and p-butylaminobenzoic acid. For cleaning, you can dissolve ether in 75 parts by volume and filter over 100 parts by weight of activated, neutral aluminum oxide and elute with 450 parts by volume of ether. After evaporation and drying, 24.1 parts by weight of a slightly lighter oil, which dissolves clearly in water, are obtained. The cloud point of a io ° / 0 aqueous solution is 38 to 39 0 C. The new esters has good local anesthetic effect on.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH971836X | 1950-02-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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ID=4551025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DEH7534A Expired DE971836C (en) | 1950-02-15 | 1951-02-13 | Process for the preparation of p-aminobenzoic acid esters which are effective as infiltration anesthetics |
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---|---|
DE (1) | DE971836C (en) |
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