DE963422C

DE963422C - Process for the production of substances that delay the excretion of medicinal products

Info

Publication number: DE963422C
Application number: DEC9662A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Armin Kutzsche; Dr Adolf Stachel; Dr Werner Zerweck
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1954-07-16
Filing date: 1954-07-16
Publication date: 1957-05-09

Description

Verfahren zur Herstellung von die Ausscheidung von Heilmitteln verzögernden Substanzen Im Patent 944949 sind unter anderem Sulfonamide der allgemeinen Formel beschrieben, welche man dadurch erhält, daß man Amine der aIlgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 Halogen - 502 My COOH kondensiert. Dabei bedeutet R einen niedermolekularen Alkylrest mit mindestens 3 C-Atomen, einen aralkyl- oder einen in bestimmter Weise substituierten Arylrest und R' Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest. R und R' enthalten für den Fall, daß sie beide Alkylreste darstellen, zusammen 5 bis 8 C-Atome. Diese Verbindungen führen bei der Anwendung zusammen mit Peni- cillin bei einer gegebenen Penicillindosierung eine erhöhte Penicillinkonzentration im Blutplasma herbei und verzögern die Ausscheidung des Penicillins durch die Nieren. Vor allem bewährt haben sich hierbei Kondensationsprodukte der p-Carboxybenzolsulfonsäure-halogenide mit bestimmten sekundären Aminen, z. B. dem Dipropylamin. So ist letzteres dem aus der Literatur schon früher bekannten p-Carboxybenzolsulfonsäure-diäthylamid als Ausscheidungsverzögerer für Penicillin überlegen.Process for the production of substances delaying the excretion of medicinal products In the patent 944949 are among other things sulfonamides of the general formula described, which are obtained by amines of the general formula with a compound of the general formula 1 halogen - 502 My COOH condensed. Here, R denotes a low molecular weight alkyl radical having at least 3 carbon atoms, an aralkyl radical or an aryl radical which is substituted in a certain manner, and R 'denotes hydrogen or a low molecular weight alkyl radical. In the event that they both represent alkyl radicals, R and R 'contain a total of 5 to 8 carbon atoms. When used together with penicillin at a given penicillin dose, these compounds induce an increased penicillin concentration in the blood plasma and delay the excretion of penicillin by the kidneys. Condensation products of p-carboxybenzenesulfonic acid halides with certain secondary amines, e.g. B. the dipropylamine. The latter is superior to the p-carboxybenzenesulphonic acid diethylamide known from the literature as an excretion retarder for penicillin.

Es wurde nun gefunden, daß man wesentlich wirksamere Substanzen, welche die Ausscheidung von Heilmitteln, wie p-Aminosalicylsäure oder Penicillin oder von Röntgenkontrastmitteln und ähnlichen, im menschlichen Körper angewendeten Substanzen verzögern, erhält, wenn man Carboxybenzolsulfonsäuren oder deren funktionelle Derivate mit Dibenzylamin oder dessen Kernsubstitutionsprodukten umsetzt. It has now been found that much more effective substances which increases the elimination of medicinal products such as p-aminosalicylic acid or penicillin or of X-ray contrast media and the like used in the human body Delay substances obtained when carboxybenzenesulfonic acids or their functional ones Reacts derivatives with dibenzylamine or its core substitution products.

Die erhaltenen Produkfe entsprechen der allgemeinen Formel (worin die Benzolkerne weitere Substituenten enthalten können).The products obtained correspond to the general formula (in which the benzene nuclei can contain further substituents).

Die so erhaltenen Produkte sind den bekannten Ausscheidungsverzögerern, z. B. dem im Handel befindlichen p-Carboxybenzolsulfonsäure-dipropylamid, stark überlegen. Die Titer von p-Aminosalizylsäure und Penicillin werden durch sie im Gegensatz zu p-Carboxybenzolsulfonsäure-dipropylamid so überhöht, daß einem Resistentwerden der Tuberkelbakterien durch eine ausreichende Konzentration vorgebeugt und ein genügendes Konzentrationsgefälle zum erkrankten Gewebe gewährleistet werden kann. p-Carboxybenzolsulfonsäuredibenzylamid hält im Gegensatz zu p-Carboxybenzolsulfonsäure-dipropylamid während der Einwirkungszeit die Acetylierung der p-Aminosalizylsäure weitgehend zurück, so daß die Gesamt-p-Aminosalizylsäure-Werte fast vollständig durch freie p-Aminosalizylsäure dargestellt werden. p-Carboxybenzolsulfotsäure-dibenzylamid ist wesentlich weniger giftig als das entsprechende Sulfonsäure-dipropylamid. The products obtained in this way are the well-known excretion retarders, z. B. the commercially available p-carboxybenzenesulfonic acid dipropylamide, strong think. The titers of p-aminosalicylic acid and penicillin are determined by them in the In contrast to p-carboxybenzenesulfonic acid dipropylamide, so excessive that it becomes resistant the tubercle bacteria prevented by a sufficient concentration and a sufficient Concentration gradient to the diseased tissue can be guaranteed. p-Carboxybenzenesulfonic acid dibenzylamide In contrast to p-carboxybenzenesulfonic acid dipropylamide, it holds during the exposure time the acetylation of the p-aminosalicylic acid largely reversed, so that the total p-aminosalicylic acid values are almost entirely represented by free p-aminosalicylic acid. p-Carboxybenzenesulfotic acid dibenzylamide is much less toxic than the corresponding sulfonic acid dipropylamide.

Beispiel In eine wäßrige Suspension von 5ging (3 Mol) Dibenzylamin in 500 ccm destilliertem Wasser trägt man bei 200 unter Rühren 220g (I Mol) p-Carboxybenzolsulfochlorid ein. Die Temperatur soll. 250 nicht überschreiten. Ist alles eingetragen, rührt man noch IO bis 12 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann stellt man mit 20°/oiger Salzsäure kongosauer und saugt das Gemisch von p-Carboxybenzolsulfonsäure-dibenzvlamid und Dibenzylamin-hydrochlorid ab. Nun löst man in einem Überschuß von 2 n-Natronlauge und äthert mehrmals aus, um das Dibenzylamin zu entfernen. Example In an aqueous suspension of 5 mg (3 mol) dibenzylamine 220 g (1 mol) of p-carboxybenzenesulfochloride are carried in 500 cc of distilled water at 200 with stirring a. The temperature should. Do not exceed 250. Once everything has been entered, stir one another 10 to 12 hours at room temperature. Then one sets with 20% hydrochloric acid kongosauer and sucks the mixture of p-carboxybenzenesulfonic acid-dibenzvlamid and Dibenzylamine hydrochloride. Now you dissolve in an excess of 2N sodium hydroxide solution and ethers out several times to remove the dibenzylamine.

Aus der wäßrigen alkalischen Schicht fällt man mit verdünnter Salzsäure das p-Carboxybenzolsulfonsäure-dibenzylamid aus. Man saugt ab und wäscht mit Wasser neutral. Aus Alkohol umkristallisiert, erhält man das p-Carboxybenzolsulfonsäure-dibenzylamid in weißen, verfilzten Nadeln vom F. 2060. It is precipitated from the aqueous alkaline layer with dilute hydrochloric acid the p-carboxybenzenesulfonic acid dibenzylamide. It is suctioned off and washed with water neutral. Recrystallized from alcohol, p-carboxybenzenesulfonic acid dibenzylamide is obtained in white, matted needles from F. 2060.

Der Äther wird abdestilliert und das wiedergewonnene Dil enzylamin zu weiteren Umsetzungen verwandt. The ether is distilled off and the recovered dilenzylamine used for further implementations.

Produkte von ähnlichen Eigens chaften erhält man, wenn man an Stelle des Dibenzylamins seine Substittltionsprodukte verwendet, welche z. B. ein-oder mehrmals durch Hydroxyl-, Alkyl- oder Alkyloxygruppen oder Halogeuatome substituiert sind. Products with similar properties are obtained by replacing of the dibenzylamine used its substitution products, which z. B. a-or Repeatedly substituted by hydroxyl, alkyl or alkyloxy groups or halogen atoms are.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of the excretion of Medicinal retarding substances by reacting carboxybenzenesulfonic acids or their functional derivatives with secondary amines, characterized in that that dibenzylamine or its core substitution products are used as secondary amines.

Considered publications: German patent application S 2924 IVb / 12o (Patent 944,949); Swiss patent specification No. 278 778.