DE961920C

DE961920C - Process for the preparation of therapeutically utilizable agents by binding amino acids or substances containing them and potassium to ion exchangers

Info

Publication number: DE961920C
Application number: DES40458A
Authority: DE
Original assignee: ANGELOS CHEM FAB ERICH
Current assignee: ANGELOS CHEM FAB ERICH
Priority date: 1954-08-17
Filing date: 1954-08-17
Publication date: 1957-04-11

Description

AUSGEGEBEN AM 11. APRIL 1957ISSUED APRIL 11, 1957

S 40458IVa j30 hS 40458IVa j30 h

Gegenstand der Erfindung bildet ein neuartiges und besonders vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung therapeutisch verwertbarer Mittel durch Bindung von Aminosäure oder solche enthaltenden. Stoffen und Kalium an. Ionenaustauscher, insbesondere solche auf Polystyrolgrundlage.The subject of the invention is a novel one and particularly advantageous process for the preparation of therapeutically utilizable agents Binding of amino acids or containing them. Substances and potassium. Ion exchangers, in particular those based on polystyrene.

Der Nutzen einer eiweiß- (aminosäuren) reichen Kost, die gleichzeitig ein Minimum an Natrium enthält, bei Patienten, mit Lebercirrhose und Ascites ist bekannt und erwiesen. Ferner ist bekannt, daß Methioningaben, die oft gleichzeitig bestehende Leberverfettung günstig beeinflussen, da Methionin als Methyldonator dde-Bildung von Lecithin begünstigt. In gleicher Weise wirkt auch, Cholin.The benefits of a protein (amino acids) range Food that also contains a minimum of sodium in patients with cirrhosis of the liver and ascites is known and proven. It is also known that methionine doses, which often exist at the same time Favorably influence fatty liver, as methionine, as a methyl donor, promotes dde-formation of lecithin. Choline works in the same way.

Es ist aber, wie F. R up pert (deutsche Patentschrift 830 993) beschrieben hat, schwierig, die erforderlichen Mengen Methionin zuzuführen, da demselben, ein widerlicher salziger Geschmack eigen ist. F. Ruppert hat daher vo'rgescfaagen, das Methionin mit Kolloidstoffen., wie Dextrinen und Proteinen, zu Adsorptionsverbindungen zu kombinieren, in denen dieser widerliche salzige Ge-However, as F. R up pert (German patent 830 993) has described, it is difficult to obtain the required Adding amounts of methionine as it has a disgusting salty taste is own. F. Ruppert has therefore proposed that methionine with colloid substances., Such as dextrins and Proteins to combine into adsorption compounds in which this disgusting salty substance

schmack erheblich, abgeschwächt ist und die sich demgemäß leichter anwenden lassen als das freie Methionin,taste is considerable, weakened and which accordingly easier to apply than the free Methionine,

Es lag nahe, die Behandlung mit natriumarmer Kost durch gleichzeitige Gaben von Kationenaustauschern,: die in der Lage sind, Natrium im Verdauungstrakt zu binden, zu· unterstützen. Man. hat hierzu: gemäß den Erfahrungen, die bei kardialen Ödemen erzielt wurden, Kationenaustauscher benutzt; die mit Kalium- und Ammonium- bzw. mit Wasserstoff ionen beladen waren..It suggested treatment with low sodium Diet through simultaneous administration of cation exchangers, which are capable of removing sodium in the digestive tract to bind, to support. Man. has for this: according to the experience with cardiac Edema was achieved, cation exchangers were used; those with potassium and ammonium or with Hydrogen ions were loaded ..

Beide Zubereitungen haben jedoch bei Lebercirrhosen nicht befriedigt. Die Ammoniumharze führen vielmehr bei schweren Leberfunktionsstörungen, wie sie in den meisten Fällen von Lebercirrhosen vorhanden sind, zu Ammoniuminitoxikationen, Die Wasserstoffharze reagieren dagegen beim Einnehmen sofort mit den Salzen der Speichelflüseigkeit unter Bildung von freien Mineralsäuren, die den Patienten erhebliche Beschwerden verursachen:, und zwar besonders solchen Patienten, bei denen als Folge des portalen Hochdruckes Oesophagusvarizen vorhanden sind. M. A. Root (J. Lab. CHn. Med., 42, S. 430 [1953]) hat darum versucht, die Glycinform der Kationenaus tauscher zu verwenden, diese jedoch insofern als nicht geeignet befunden, als die Glycinform im Darmtrakt nur ganz geringe- Mengen Natrium aufnimmt. Diese Beobachtung stimmt mit Angaben, von R. J. B1 ock (USA-Patentschrift 2 429 666) überein, nach denen die vollständige Elution von Aminosäuren aus Kationenaustauschern zum Teil nur mit beträchtlichen Mengen sehr starker (20%iger) Salzsäure möglich ist.However, both preparations were unsatisfactory in cirrhosis of the liver. In the case of severe liver dysfunction, as is the case in most cases of liver cirrhosis, the ammonium resins lead to ammonium initoxications. The hydrogen resins, on the other hand, react immediately with the salts of the salivary fluid when ingested to form free mineral acids, which cause considerable discomfort to the patient: especially in those patients who have esophageal varices as a result of portal hypertension. MA Root (J. Lab. CHn. Med., 42, p. 430 [1953]) has therefore tried to use the glycine form of the cation exchanger, but found it to be unsuitable because the glycine form in the intestinal tract is only very low. Absorbs amounts of sodium. This observation agrees with information from RJ B1 ock (US Pat. No. 2,429,666 ) , according to which the complete elution of amino acids from cation exchangers is sometimes only possible with considerable amounts of very strong (20%) hydrochloric acid.

Es wurde demgegenüber gemäß der vorliegenden Erfindung nunmehr die überraschende Feststellung gemacht, daß man dann, wenn, man einerseits Aminosäuren· oder solche enthaltende· Stoffe und Kalium an Ionenaustauscher bindet und dieselben andererseits auch noch zusätzlich mit mindestens 5 %>, vorzugsweise 10 bis 20% Methionin und/oder Cholin, bezogen auf die aufgebrachten, Aminosäuren, zweckmäßig im Gemisch mit den Aminosäuren, belädt, zu Ionenaustauschern gelangt, welche durchaus in der Lage; sind, erhebliche Mengen Natrium im Verdauungstrakt zu.-binden. Die dadurch ermöglichte Natriumaufnahme je g Austauscher ist nicht geringer als· bei Verwendung der Austauscher in der Ammonium- oder Wasserstoffform., ohne daß hierbei jedoch die vorerwähnten nachteiligen Wirkungen jener auftreten würden. Die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten therapeutisch verwertbaren Mittel zur Behandlung 'von Lebercirrhose ist danach durchaus gegeben, und ihre klinische Prüfung hat im Vergleich mit den bekannten Formen der Austauscher ergeben,, daß die erfindungsgemäße Aminosäureform der Austauscher auch in allen den Fällen, in denen jene nicht befriedigten, durchaus anwendbar und wirkungsvoll ist und auch sehr viel besser verträgem wird;.In contrast, according to the present invention, the surprising finding has now been made made that if, on the one hand, amino acids · or substances containing them · and Potassium binds to ion exchangers and the same, on the other hand, also additionally with at least 5%>, preferably 10 to 20% methionine and / or Choline, based on the applied amino acids, expediently in a mixture with the amino acids, loaded, arrives at ion exchangers, which are quite capable of; are significant amounts To.-bind sodium in the digestive tract. the The sodium uptake made possible by this per g of exchanger is not less than when using the Exchangers in the ammonium or hydrogen form, but without the aforementioned adverse effects of those would occur. The use of the manufactured according to the invention therapeutically usable means for the treatment of cirrhosis of the liver is definitely given, and their clinical examination has shown in comparison with the known forms of exchangers, that the amino acid form according to the invention of the exchanger also in all cases in which those that are not satisfied, are entirely applicable and effective, and are also much better tolerated will;.

Gibt man die Wasserstofform eines Ionenaustauschers mit den berechneten Mengen der erfindungsgemäßen Beladungskomponenten, zusammen und setzt etwas, Lösungsmittel hinzu, so tritt entweder bereits in der Kälte oder nach kurzem Er-" wärmen die Reaktion zwischen dem Austauscher und den Komponenten ein. Der entstandene Komplex ist eine¹ feste salzartige Verbindung und unterscheidet sich klar von einem mechanischen Gemisch der Wasserstofform des Austauschers mit den Komponenten,. Dieser Komplex hat neue therapeutische Eigenschaften, seine Reaktion, mit den Salzen, der Speichelflüssigkeit ist langsamer als die der Wasserstoffoontn des- Austauschers, und die bei der Natriumadso'rption abgespalteten Aminosäuren puffern.die gleichzeitig entstandene Salzsäure ab. Auf diese Weise ist die Reizwirkung auf die Schleimhäute und etwaige Oesophagusvarizen sehr viel geringer, und so dürfte sich die bessere Verträglichkeit und Eimnehmbarkeit der erfindungsgemäß hergestellten Präparate erklären.If the hydrogen form of an ion exchanger is combined with the calculated amounts of the loading components according to the invention and a little solvent is added, the reaction between the exchanger and the components occurs either in the cold or after a short period of warming a ¹ solid salt-like compound and clearly differs from a mechanical mixture of the hydrogen form of the exchanger with the components. This complex has new therapeutic properties, its reaction, with the salts, the salivary fluid is slower than that of the hydrogenoontn des-exchangers, and the Amino acids split off during sodium adsorption buffer the hydrochloric acid formed at the same time. In this way, the irritative effect on the mucous membranes and any esophageal varices is much less, and this should explain the better tolerability and ingestibility of the preparations produced according to the invention.

Es besteht ein umfangreiches Schrifttum über die Verwendung von Kationenaustauschern zur Reinigung- und Trennung von Aminosäuren (USA.-Patentschriften 2375164, 2586295, 2 316 215, 2 462 597, 2 429 666, 2 386 926, 2 387 824, 2 375 165 und' französische Patentschrift 1001576). Bei allen diesen in der angegebenen, Literatur beschriebenen Verfahren entstehen Verbindungn von Ionenaustauschern mit. Aminosäuren. Es wird aber in keinem Fall eine gleichmäßige Verteilung· der verschiedenen Aminosäuren auf die Kationenaustauscher erstrebt oder erzielt. Man macht sich im Gegenteil das verschiedene Verhalten der einzelnen Aminosäuren bei der Absorption bzw. Elution zunutze, um eine Trennung bzw. Reinigung der Aminosäuren zu erzielen.There is an extensive body of literature on the use of cation exchangers for Purification and separation of amino acids (USA patents 2375164, 2586295, 2 316 215, 2,462,597, 2,429,666, 2,386,926, 2,387,824, 2,375,165 and French patent specification 1001576). All of these are described in the given literature Processes arise connections of ion exchangers with. Amino acids. But it will in no case an even distribution · of strives for or achieved different amino acids on the cation exchanger. One makes oneself in On the contrary, use the different behavior of the individual amino acids during absorption or elution, to achieve a separation or purification of the amino acids.

Bringt man dagegen im Sinne der Erfindung berechnet© Mengen eines Aminosäuregemisches, das die Aminosäuren zweckmäßig in einem für die therapeutische Verwendung besonders- günstigen Prozentsatz enthält, wie dies insbesondere bei vorzugsweise dicarbonmonoaminosäurearmen Eiwedßhydirolysaten der Fall ist, und das mit Methionin und/oder Cholin in den vorerwähnten Mengen, versetzt ist, mit der Wasserstofform eines Ionenaustauschers unter Zusatz von Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, Und unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen zur Reaktion, so erhält man vollständig und gleichmäßig mit den· Komponenten, beladene Austauscher bzw. therapeutisch verwertbare Mittel.If, on the other hand, it is calculated in the sense of the invention © Amounts of an amino acid mixture, which the amino acids expediently in one for the therapeutic use contains particularly favorable percentage, as is particularly preferred dicarbonmonoamino acid low protein hydrolysates is the case, and that with methionine and / or choline in the aforementioned amounts is, with the hydrogen form of an ion exchanger with the addition of solvent, preferably Water, and with stirring and, if necessary, heating to react, one obtains complete and exchangers loaded with the components or therapeutically usable evenly Middle.

In sinngemäß gleicher Weise kann man das ernndungsgemäße Verfahren auch derart durchführen, daß die Ionenaustauscher zunächst in getrennten Chargen jeweils nur mit Aminosäuren, Kalium bzw. Methionin und/Cholin beladen'werden, dann diese verschieden beladenen Chargen miteinander vermischt und- mit wäßriger Flüssigkeit zusammengebracht werden, wobei letzteres gleichzeitig mit -115 oder auch erst nach dem Vermischen erfolgen kann, und so· durch Kontaktaustausch ein teilweiser oder vollständiger Beladungsausgleich, der verschiedenen Chargen erfolgt.In an analogous manner, one can use the designation Also carry out the method in such a way that the ion exchangers initially in separate Batches are only loaded with amino acids, potassium or methionine and / choline, then these differently loaded batches mixed with one another and brought together with aqueous liquid the latter can be done at the same time as -115 or only after mixing, and so · through the exchange of contacts, a partial or complete equalization of the load of the various Batches are made.

Für alte diese verschiedenen Ausführungsformen des ernndungsgemäßen Verfahrens hat es sich alsFor old these various embodiments of the method according to the invention, it has proven to be

besonders vorteilhaft erwiesen, dabei als Ionenaustauscher sulfonierte vernetzte Polystyrolharze zu verwenden, und ferner ebenfalls als besonders zweckmäßig herausgestellt, die Aminosäuren in der Kapazität der Ionenaustauscher äquivalenten. Mengen zur Anwendung zu bringen,It has been shown to be particularly advantageous to use sulfonated crosslinked polystyrene resins as ion exchangers, and it has also been shown to be particularly expedient to use the amino acids equivalent in the capacity of the ion exchangers. To apply quantities,

Ausf ührungs bei spieleExecution of games

ίο i. 34g eines Caseinhydrolysates (als Trockensubstanz), 31 g Kaliumbicarbonat und J'g Methionin (oder 6 g Cholin) werden mit 150 g einer vernetzten Polystyrolsulfosäure (Wasserstofform) trocken gemischt. Die Mischung· wird mit Wasser angerührt und einige Zeit sich selbst überlassen •oder auch schwach, erwärmt, bis die Kohlendioxydentwickluing' beendet ist. Die entstandenen Verbindungen werden, von der Flüssigkeit abdekantiert bzw. abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.ίο i. 34 g of a casein hydrolyzate (as dry substance), 31 g of potassium bicarbonate and 1 g methionine (or 6 g of choline) are mixed dry with 150 g of a cross-linked polystyrene sulfonic acid (hydrogen form). The mixture is stirred with water and left to stand for a while, or warmed up slightly, until the evolution of carbon dioxide has ended. The resulting compounds are decanted or filtered off from the liquid, washed with a little water and dried.

2. 225 g einer vernetzten Polystyrolsulfosäure (Wasserstofform) werden mit 135 g d, 1-Methionin (äquivalente Menge) trocken gemischt und mit 230 g Wasser angerührt. Die Masse wird auf dem Wasserbad erwärmt und zeitweilig umgerührt. In kurzer Zeit sind die Metliioninkristalle verschwunden, dag. überstehende Wasser wird, abgesaugt und die entstandene Verbindung getrocknet. Die erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 4 weiterverarbeitet. 2. 225 g of a crosslinked polystyrene sulfonic acid (hydrogen form) are mixed with 135 g of d, 1-methionine (equivalent amount) mixed dry and mixed with 230 g of water. The crowd is on the Heated water bath and occasionally stirred. In a short time the metal ionine crystals have disappeared, dag. Supernatant water is filtered off with suction and the resulting compound is dried. The received Compound is further processed according to Example 4.

3· ^r53 g der Wasserstofform eines Kationenaustauschers (vernetzte Polystyrolsulfosäure oder Polyacrylsäure) werden mit 100 g Cholinhydrochlorid, 64 g Aniionenaustauscher (freie Base) und 1000 g Wasser gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Cholinform des Kationenaustauschers durch Sieben (verschiedene Korngröße) oder Schlemmen vom Anionenaustauscher getrennt. Die erhaltene Cholinverbindung wird nach. Beispiel 4 weiterverarbeitet.3 · ^r 53 g of the hydrogen form of a cation exchanger (crosslinked polystyrene sulfonic acid or polyacrylic acid) are stirred with 100 g of choline hydrochloride, 64 g of anion exchanger (free base) and 1000 g of water. After the reaction has ended, the choline form of the cation exchanger is separated from the anion exchanger by sieving (different grain sizes) or feasting. The choline compound obtained is after. Example 4 processed further.

4. Zu 100 g eines mit Aminosäuren, oder Aminosäuregemischen, beladenen Kationenaustauschers gibt man 16 g eines· mit Methionin oder 18 g eines mit Cholin beladenen und 75 g eines mit Kalium beladenen Kationenaustauschers. Während des Mischens der einzelnen Bestandteile oder auch im Anschluß daran werden, 500 g Wasser hinzugefügt und die Mischung gleichzeitig oder nachträglich gerührt. Bei dieser Behandlung tritt ein Ausgleich4. For 100 g of one with amino acids or amino acid mixtures, loaded cation exchanger are given 16 g of a methionine or 18 g of one loaded with choline and 75 g of a cation exchanger loaded with potassium. During the Mixing of the individual components or afterwards 500 g of water are added and stirring the mixture at the same time or afterwards. With this treatment, a balance occurs

.50 der Beladungen ein (Kontaktaustausch.), dessen Grad, von der Dauer der Behandlung abhängig ist. Nach, etwa 1 Stunde pflegt der Ausgleich, vollständig zu sein. Die entstandenen Verbindungen sind mit den nach Beispiel 1 hergestellten identisch·..50 of the loads (exchange of contacts.), The degree of which depends on the duration of the treatment. After about 1 hour, the balance takes care of completely to be. The resulting compounds are identical to those prepared according to Example 1 ·.

5- 390 g Kaseinhydrolysat, dem 100 g Methionin oder 81 g Cholin, beigemischt sind, werden mit 760 g Kationenaustauscher in Wasserstofform (vier ■Fünftel der äquivalenten Menge) gemischt. Die Mischung wird wie im Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Da hier die Aminosäuren im Überschuß angewendet werden, wird ein erheblicher Teil der Dicarbonmonoaminosäuren, die 'eine geringere Neigung haben, sich mit Kationenaustauschern zu verbinden, nicht absorbiert und kann anschließend mit Wasser ausgewaschen werden. Die hierbei entstehenden Komplexe schmecken noch weniger sauer als die nach Beispiel 1 erhaltenen! Komplexe. Die Komplexe werden gemäß Beispiel 4 mit der Kaliumform von· Kationenaustauschern umgesetzt.5- 390 g casein hydrolyzate, the 100 g methionine or 81 g of choline are mixed in with 760 g of cation exchanger in hydrogen form (four ■ fifth of the equivalent amount) mixed. The mixture is reacted as in Example 1. Since the amino acids are used in excess here, a considerable part of the dicarboxylic monoamino acids, who 'have a lower tendency to get involved with cation exchangers connect, not absorbed and can then be washed out with water. The resulting Complexes taste even less sour than those obtained in Example 1! Complexes. the Complexes are reacted according to Example 4 with the potassium form of cation exchangers.

Aminosäurehydrolysate, die erhebliche Mengen Natrium oder Cälciumsalze enthalten, sind zur Hersteilung der oben angeführten Mittel weniger geeignet, da, ein Natrium- und Calciumgehalt die Natriumaufnahme der Austauscher im Verdauungstrakt naturgemäß herabsetzt. Den. Natriumgehalt kann, man, von vornherein sehr niedrig· halten, wenn, man zur Hydrolyse z. B. ein gereinigtes Kasein verwendet und dieses in Kalilauge löst. Die Herstellung eines calciumfreien Kaseins ist dagegen sehr umständlich. Man. kann aber ein Proteinhydrolysat weitgehend von seinem Calcium befreien', wenn, man seine wäßrige Lösung mit so viel der Wasserstofform des Kationenaustauschers umsetzt, wie seinem Calciumgehalt entspricht, da Calcium an Kationenaustauscher bevorzugt gebunden wird.Amino acid hydrolysates that contain significant amounts of sodium or calcium salts are for The production of the above-mentioned agents is less suitable because they have a sodium and calcium content Naturally, sodium uptake by the exchanger in the digestive tract is reduced. The. Sodium content can be kept very low from the start, if, for hydrolysis, for. B. used a purified casein and dissolve it in potassium hydroxide solution. the In contrast, the production of calcium-free casein is very laborious. Man. but can be a protein hydrolyzate largely rid of his calcium 'when, one his aqueous solution with so much of the Converts the hydrogen form of the cation exchanger, how its calcium content corresponds, since calcium is preferentially bound to cation exchangers.

• 6. Die Lösung von 100 g Kaseinhydrolysat mit einem Cailciumgehalt von 0,3 % in 1000 g Wasser wird mit 2 g Kationenaustauscher in Wasserstoffform versetzt und) die Mischung kräftig gerührt Die Lösung wird vom Kationenaustauscher abgegössen oder abfiltriert und gemäß Beispiel 1 nach Zusatz der entsprechenden Menge· Methionin (bzw. Cholin) und Kaliumbikarbonat mit der berechneten Menge Kationenaustauscher zur Reaktion gebracht.• 6. The solution of 100 g casein hydrolyzate with a calcium content of 0.3% in 1000 g water is mixed with 2 g of cation exchanger in hydrogen form and) the mixture is stirred vigorously The solution is poured off the cation exchanger or filtered off and according to Example 1 after Addition of the appropriate amount · methionine (or choline) and potassium bicarbonate with the calculated Amount of cation exchanger brought to reaction.

Claims

95 PATENT CLAIMS:

1. Process for the preparation of therapeutically utilizable agents by binding amino acids or substances containing them and Potassium on ion exchangers, in particular those based on polystyrene, characterized in that that the ion exchanger additionally with at least 5%, preferably 10 to 2θ ° / ο · methionine and / or choline, based on

the applied amino acids, expediently in a mixture with the amino acids will.

2. The method according to claim 1, characterized in that for the loading of the ion exchanger with methionine and / or choline, preferably poor in dicarboxylic monoamino acids Protein hydrolysates can be used.

3. The method according to claim 1, characterized in that the ion exchanger first in separate batches each with only amino acids, potassium or methionine and / or Choline are loaded, then these differently loaded. Batches, mixed together and are brought together with aqueous liquid and SO 'by contact exchange a partial or complete load balancing of the different batches is effected.

4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that as Ion exchange sulfonated crosslinked polystyrene resins are used.

5 · Method according to one of the preceding claims, characterized in that the Ion exchangers in their hydrogen form with the amino acids are reacted with the addition of small amounts of solvent.

6. Method according to one of the preceding Claims, characterized in that the amino acids in the capacity of the ion exchanger equivalent amounts are used.