Verfahren zur N-Alkylieruncj von Verbindungen, welche frei von reaktionsfähigen
Methylengruppen sind und NH=Gruppen in heterocyclischerGruppierung enthalten, die
mit einer C O-!Gruppe direkt oder durch ein System konjugierter Doppelbindungen-verbunden
sind Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur N-Alkylierung von Verbindungen, die
frei von reaktionsfähigen Methylengruppen sind und NH-Gruppen in heterocyclischer
Gruppierung enthalten, die mit einer CO-Gruppe direkt oder durch ein System konjugierter
Doppelbindungen verbunden sind. Erfindungsgemäß werden derartige Verbindungen in
der Weise N-alkyliert, daß man sie mit Caprolactim-O-alkyläthern umsetzt. Die Umsetzung
geht nach folgendem Schema vor sich:
(h = zur Vervollständigung eines heterocyclischen Ringsystems erforderlicher organischer
Rest, Alk = Alkylrest).
Es ist bekannt, daß Caprolactim-O-alkyläther
mit Verbindungen; die reaktionsfähige Methylengruppen besitzen, in der Weise reagieren,
daß eine neue C-C-Bindung unter Abspaltung von Alkohol gebildet wird und Verbindungen
vom Typ
entstehen (vgl. die deutsche Patentschrift 863-056). Analog reagieren die Caprolactim-O-alkyläther
mit Aminen unter Bildung von Amidinen des Typs -
(vgl. R. E. Benson und Th. L. Cairns, Journal ofthe American Chemical Society, Bd.
7o [19q.8], S. 21r5).Process for the N-alkylation of compounds which are free of reactive methylene groups and contain NH = groups in heterocyclic grouping which are connected to a C O group directly or through a system of conjugated double bonds Compounds which are free of reactive methylene groups and which contain NH groups in heterocyclic grouping which are connected to a CO group directly or through a system of conjugated double bonds. According to the invention, such compounds are N-alkylated in such a way that they are reacted with caprolactim-O-alkyl ethers. The implementation proceeds according to the following scheme: (h = organic radical required to complete a heterocyclic ring system, Alk = alkyl radical). It is known that caprolactim-O-alkyl ethers with compounds; have reactive methylene groups, react in such a way that a new CC bond is formed with elimination of alcohol and compounds of the type arise (cf. the German patent specification 863-056). The caprolactim-O-alkyl ethers react analogously with amines to form amidines of the type - (See RE Benson and Th. L. Cairns, Journal of the American Chemical Society, Vol. 7o [19q.8], p. 21r5).
`Es ist durchaus überraschend, daß Caprolactim-O-alkyläther auf Verbindungen,
die alkylierbare NN-Gruppen in der genannten Anordnung-enthalten, anders wirken
als auf Verbindungen, die eine NH,7 Gruppe aufweisen. Bei den erfindungsgemäßen
Verfahren tritt die Alkylgruppe des Caprolactim-O-alkyläthers unter Rückbildung
von Caprolactam an die alkylierbaren Stickstoffatome. Es entstehen dabei einfach
oder mehrfach alkylierte Derivate, je nach der Anzahl der alkylierbaren. NH-Gruppen.`It is quite surprising that caprolactim-O-alkyl ethers react to compounds
which contain alkylatable NN groups in the arrangement mentioned act differently
than to compounds that have an NH, 7 group. In the inventive
In the process, the alkyl group of the caprolactim O-alkyl ether occurs with regression
of caprolactam to the alkylatable nitrogen atoms. It just arises
or multiply alkylated derivatives, depending on the number of alkylatable ones. NH groups.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit den verschiedensten Verbindungen,
die eine oder mehrere alkylierbare NI-Gruppen in der einleitend angeführten Konfiguration
enthalten, durchgeführt werden. Beispielsweise seien erwähnt: Derivate der Harnsäure,
des Xanthins, des Hypoxanthins und des Chinazolins. Von den - Alkyläthern des Caprolactims
werden vorzugsweise die niedrigmolekularen Alkyläther verwendet.' Bei Verwendung
vqn Caprolactim-O-methyläther erhält man demnach die entsprechenden N-Methylderivate,
bei Verwendung von Caprolactim-O-äthyläther die entsprechenden N-Äthylderivateusw.The inventive method can be used with a wide variety of compounds,
the one or more alkylatable NI groups in the configuration mentioned in the introduction
included. For example: derivatives of uric acid,
of xanthine, hypoxanthine and quinazoline. Of the - alkyl ethers of caprolactime
the low molecular weight alkyl ethers are preferably used. ' Using
from caprolactim-O-methyl ether one obtains the corresponding N-methyl derivatives,
when using caprolactim-O-ethyl ether, the corresponding N-ethyl derivatives, etc.
Die Reaktion wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise
über xoo°, vorgenommen. Man kann mit oder ohne Lösungsmittel arbeiten.The reaction is conveniently carried out at an elevated temperature, preferably
via xoo °. You can work with or without a solvent.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte ist sehr einfach, da sie größtenteils
beim Erkalten der Reaktionsmischung auskristallisieren; andernfalls kann der überschüssige
Caprolactim-O-alkyläther und das entstandene Caprolactam im Vakuum abdestilliert
werden. Die Produkte können dann noch durch Umkristallisieren gereinigt werden:
Im folgenden sind eine Reihe vön Verbindungen aufgeführt, die nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren unter Verwendung von Caprolactim-O-methyläther bei einer Temperatur von
Zoo bis x65°, vorzugsweise 14o bis 15o°, und in einer Reaktionszeit von 2 bis
30 Stunden erhalten wurden
'Temperatur
Zeit in Ausbeute
oC Stunden Reaktionsprodukt b
Harnsäure ................. 155 18 a, 3, 7, 9-Tetramethylharnsäure
66
Xanthin .................. 155 bis 165 27 Z, 3, 7-Trimethylxanthm'
(Coffein) 98
HÄthY.5 8 iDimthy#eth 0
3 Ylxanthin ............ 150 4 3-Äthyl-i, 7 Ylxanthin
63
i, 7-Dimethylxanthin ....... 150 4 a, 3, 7-Trimethylxanthin
93
2, 4-Diketotetrahydro-
chinazolin ............... 150 5 a, 3-Dimethyl-2, 4-diketotetrahydro-
6o
chinazohn
Das erfindungsgemäße Verfahren weist den Vorteil auf, daß man in neutralem Medium
arbeiten kann und daß deshalb bei alkaliempfindlichen Stoffen, wie sie oft beispielsweise
in der Purinreihe vorliegen, hydrolytische Nebenreaktionen vermieden werden.The isolation of the reaction products is very simple, since most of them crystallize out when the reaction mixture cools; Otherwise, the excess caprolactim-O-alkyl ether and the caprolactam formed can be distilled off in vacuo. The products can then be purified by recrystallization: The following lists a number of compounds which, according to the process according to the invention, using caprolactim-O-methyl ether at a temperature from Zoo to 65 °, preferably 14o to 15o °, and in a Response time of 2 to 30 hours were obtained 'Temperature
Time in yield
oC hours reaction product b
Uric acid ................. 155 18 a, 3, 7, 9-tetramethyl uric acid 66
Xanthine .................. 155 to 165 27 Z, 3, 7-trimethylxanthine (caffeine) 98
HÄthY . 5 8 iDimthy # eth 0
3 ylxanthin ............ 150 4 3-ethyl-i, 7 ylxanthin 63
i, 7-Dimethylxanthine ....... 150 4 a, 3, 7-Trimethylxanthine 93
2, 4-diketotetrahydro-
quinazoline ............... 150 5 a, 3-dimethyl-2,4-diketotetrahydro-6o
chinazohn
The process according to the invention has the advantage that one can work in a neutral medium and that hydrolytic side reactions are therefore avoided in the case of alkali-sensitive substances, such as are often present, for example, in the purine series.
Die folgendgn Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel
i Tetramethylharnsäure 8,4 Teile Harnsäure werden mit ioo Teilen Caprolactim-O-methyläther
etwa 18 Stunden auf 15o bis 155° erhitzt. Die Reaktionsmischung erstarrt beim Erkalten
zu einem Kristallbrei, der abgesaugt und zur Reinigung aus Alkohol umkristallisiert
wird. Aus der Mutterlauge des Rohproduktes kann man nach dem Abdestillieren des
Caprolactimäthers und des Caprolactams noch eine kleine Menge der- Tetramethylharnsaure
isolieren. Ausbeute an Reinprodükt 66 °/o der Theorie. F. = 222°. Beispiel 2 a,
3, 7-Trimethylxanthin a5.2 Teile Xanthin werden mit 18o Teilen Caprolactim-O=methyläther
etwa 28 Stunden auf a55 bis 16o° erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten
und kristallisiert das ausgeschiedene Reaktionsprodukt aus Wasser um. Man erhält
13,5 Teile reines i, 3, 7-Trimethylxanthin. F. = 235°.The following examples are intended to explain the invention in more detail. example
i Tetramethyl uric acid 8.4 parts of uric acid are mixed with 100 parts of caprolactim O-methyl ether
heated to 15o to 155 ° for about 18 hours. The reaction mixture solidifies on cooling
to a crystal pulp, which is suctioned off and recrystallized from alcohol for cleaning
will. From the mother liquor of the crude product you can after distilling off the
Caprolactimäthers and Caprolactam also a small amount of tetramethyluric acid
isolate. Yield of pure product 66% of theory. F. = 222 °. Example 2 a,
3, 7-trimethylxanthine a5.2 parts of xanthine are mixed with 18o parts of caprolactim-O = methyl ether
heated to a 55 to 16o ° for about 28 hours. The reaction mixture is allowed to cool
and recrystallizes the precipitated reaction product from water. You get
13.5 parts of pure i, 3, 7-trimethylxanthine. F. = 235 °.
Beispiel 3 i, 7-Dimethylhypoxanthin 3o Teile Hypoxanthin werden mit
6oo Teilen Caprolactim@O-methyläther 6 Stunden auf 15o° erwärmt.
Man
trennt aus der noch heißen Reaktionsmischung 5 Teile nicht umgesetztes Hypoxanthin
ab und isoliert nach dem Erkalten 2o,2 Teile i, 7-Dimethylhypoxanthin. Ausbeute
710/, der Theorie, bezogen auf umgesetztes Hypoxanthin. Das Rohprodukt wird
durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol gereinigt. F. = 243°. Beispiel 4 3-Äthyl-i,
7-dimethylxanthin 9 Teile 3-Äthylxanthin werden mit ioo Teilen Caprolactim-O-methyläther
4 Stunden auf r5o° erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung kann man 10,7
Teile (ioo °/o der Theorie) 3-Äthyl-i, 7-dimethylxanthin isolieren. F. = i29 bis
13o°. Beispiel 5 z, 3, 7-Trimethylxanthin 16,6 Teile 3-Methylxanthin werden mit
16o Teilen Caprolactim-O-methyläther 24 Stunden auf 155° erhitzt. Nach dem Erkalten
wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, und man erhält 17,5 Teile 1, 3, 7 Trimethylxanthin
= 9o °/p der Theorie. F. = 235°. Beispiel 6 i, 3-Dimethyl-2, 4-diketo-tetrahydr
ochinazolin 8,1 Teile 2,4-Diketo-tetrahydrochinazolin werden mit ioo Teilen Caprolactim-O-methyläther
5 Stunden auf 15o° erhitzt. Der überschüssige Caprolactim-O-methyläther und das
entstandene Caprolactam werden im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand erhält
man durch Digerieren mit Alkohol 6 Teile (entsprechend 63 °/a der Theorie) 1, 3-Dimethyl-2,
4-diketo-tetrahydrochinazolin. F. = 152 bis 153°. Beispiel 7 1, 7-Diäthyl-hypoxanthin
14,5 Teile Hypoxanthin werden mit 15o Teilen Caprolactim-O-äthyläther 6 Stunden
auf 15o° erhitzt. Nach der Aufarbeitung, die wie in den vorhergehenden Beispielen
durchgeführt wird, erhält man 15 Teile (entsprechend 78 °/o der Theorie) x, 7-Diäthyl-hypoxanthin.
F. des Reinproduktes = 142 bis r44°.EXAMPLE 3 1,7-Dimethylhypoxanthine 30 parts of hypoxanthine are heated to 150 ° for 6 hours with 600 parts of caprolactim® O-methyl ether. 5 parts of unreacted hypoxanthine are separated from the still hot reaction mixture and, after cooling, 2o.2 parts of i, 7-dimethylhypoxanthine are isolated. Yield 710 /, of theory, based on converted hypoxanthine. The crude product is purified by recrystallization from absolute alcohol. F. = 243 °. Example 4 3-Ethyl-i, 7-dimethylxanthine 9 parts of 3-ethylxanthine are heated to r50 ° for 4 hours with 100 parts of caprolactim-O-methyl ether. After the reaction mixture has cooled, 10.7 parts (100% of theory) of 3-ethyl-i, 7-dimethylxanthine can be isolated. F. = i29 to 13o °. Example 5 z, 3, 7-Trimethylxanthine 16.6 parts of 3-methylxanthine are heated to 155 ° with 16o parts of caprolactim-O-methyl ether for 24 hours. After cooling, the reaction product is filtered off with suction, and 17.5 parts of 1, 3, 7 trimethylxanthine = 90 ° / p of theory are obtained. F. = 235 °. Example 6 i, 3-Dimethyl-2,4-diketo-tetrahydroquinazoline 8.1 parts of 2,4-diketo-tetrahydroquinazoline are heated to 150 ° with 100 parts of caprolactim-O-methyl ether for 5 hours. The excess caprolactim O-methyl ether and the caprolactam formed are distilled off in vacuo. Digestion with alcohol gives 6 parts (corresponding to 63% of theory) 1,3-dimethyl-2,4-diketo-tetrahydroquinazoline from the residue. F. = 152 to 153 °. EXAMPLE 7 1,7-Diethyl-hypoxanthine 14.5 parts of hypoxanthine are heated to 150 ° with 150 parts of caprolactim-O-ethyl ether for 6 hours. After working up, which is carried out as in the preceding examples, 15 parts (corresponding to 78% of theory) of x.7-diethyl hypoxanthine are obtained. F. of the pure product = 142 to r44 °.