DE941849C

DE941849C - Process for the production of alkamine esters with surface aesthetics

Info

Publication number: DE941849C
Application number: DEG5173A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Dr Heinrich Schmitz; Dipl-Chem Dr Hans Emde
Original assignee: Rheinpreussen AG fuer Bergbau und Chemie
Current assignee: Rheinpreussen AG fuer Bergbau und Chemie
Priority date: 1951-02-08
Filing date: 1951-02-08
Publication date: 1956-04-19

Description

Verfahren zur Herstellung oberflächenanästhetisch wirksamer Alkaminester In der deutschen Patentschrift 437 976 wird ein Verfahren zur Herstellung N-monoalkylierter und N-monoxyalkylierter Derivate der 4-Aminobenzoesäure beschrieben, welches darin besteht, daß man Alkaminester der 4-Aminobenzoesäuire mit alkylierenden oder alkoxyalkylierenden Mitteln, wie z. B. Alkyl- oder Alkoxyalkylhalogeniden, behandelt.Process for the preparation of alkamine esters with surface anesthesia In the German patent specification 437 976 a process for the preparation of N-monoalkylated and N-monoxyalkylated derivatives of 4-aminobenzoic acid described which therein consists that one alkamine ester of 4-aminobenzoic acid with alkylating or alkoxyalkylating Means such as B. alkyl or alkoxyalkyl halides treated.

Aus der USA.-Patentschrift 2 380 420 ist die reduktive Alkylierung und Aralkylierung von aromatischen Aminen und Aminophenolen bekanntgeworden. Die Herstellung der sekundären Amine erfolgt im alkalischen Medium. Bei einem überschuß an Aldehyd entsteht das tertiäre Amin, im sauren Medium ist ebenfalls die Bildung tertiärer Amine begünstigt.From USA. Patent 2,380,420, the reductive alkylation and aralkylation has become known of aromatic amines and aminophenols. The secondary amines are produced in an alkaline medium. If there is an excess of aldehyde, the tertiary amine is formed; the formation of tertiary amines is also favored in an acidic medium.

Es wurde nun gefunden, daß man neue wertvolle Verbindungen erhält, wenn man in die aromatische Aminogruppe der Dialkylaminoäthylester der 4-Aminosalicylsäure die Butylgruppe einführt.It has now been found that new valuable compounds are obtained, if you are in the aromatic amino group of the dialkylaminoethyl ester of 4-aminosalicylic acid introduces the butyl group.

Die Einführung der Butylgruppe kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Butylhalogenid, zweckmäßig mit Butylbromid, erfolgen. Die Umsetzung kann ferner in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel, wie Benzol oder absoluten Alkoholen, durchgeführt werden. Auch hat sich die Anwendung einer inerten Gasatmosphäre, z. B. Stickstoff oder Kohlensäure, gegebenenfalls unter Druck, als zweckmäßig erwiesen.The introduction of the butyl group can be carried out in a manner known per se Treatment with a butyl halide, expediently with butyl bromide, take place. The implementation can also be used in the presence of an acid-binding agent, such as pyridine, in a solvent or distributing agents such as benzene or absolute alcohols can be carried out. The use of an inert gas atmosphere, e.g. B. nitrogen or carbonic acid, possibly under pressure, proven to be useful.

Die Herstellung der 4-Butylaminosalicylsäuredialkylaminoäthylester kann auch in der Weise erfolgen, daß die Dialkylaminoäthylester der 4-Aminosalicylsäure zunächst mit Butyraldehyd in saurem Medium kondensiert werden, wobei die aromatische Aminogruppe der 4-Aminosalicylsäuredialkylaminoäthylester mit dem Butyraldehyd in bekannter Weise Schiffsche Basen bildet, die anschließend nach bekannten Methoden zu den 4-Butylaminosalicylsäuredialleylaminoäthylestern hydriert werden. Die Kondensation mit Bwtyraldehyd kann auch unter hydrierenden Bedingungen in Gegenwart von Hydrierumgskatalysatoren, wie Nickel, Platinoxyd, durchgeführt werden. Diese Arbeitsweise hat den Vorteil, daß eine Isolierung der Kondensationsprodukte aus den Dialkylami.noäthylestern der T Aminosalicylsäure und Beyraldehyd nicht erforderlich ist.The production of 4-butylaminosalicylic acid dialkylaminoethyl ester can also be done in such a way that the dialkylaminoethyl ester of 4-aminosalicylic acid first be condensed with butyraldehyde in an acidic medium, the aromatic Amino group the 4-aminosalicylic acid dialkylaminoethyl ester with butyraldehyde in known Manner forms Schiff bases, which are then converted to the 4-butylaminosalicylic acid dialleylaminoethyl esters by known methods be hydrogenated. The condensation with Bwtyraldehyd can also under hydrogenating Conditions in the presence of hydrogenation catalysts, such as nickel, platinum oxide, carried out will. This procedure has the advantage that the condensation products are isolated from the Dialkylami.noäthylestern of T aminosalicylic acid and beyraldehyde not required is.

Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen zeichnen sich durch hervorragende lokalanästhetische Wirkung aus. Die unteren Grenzen der lokalanästhetischen Wirkung, nach R e g n i e r gemessen am Kanihchenauge,sind für den Dimethylaminoäthylester bzw. für den Diätllylaminoäthylester der4-n-ButylaminosalicylsäuTe gleich denen der entsprechenden Ester der 4 n-Bu,tylaminobenzoesäure. Alle Ester sind etwa zehnmal so wirksam wie Cocain. Der Dimethyl- und Diäthylaminoäthylester der 4-n-Butylaminosalicylsäute sind dagegen erheblich ungiftiger als die Derivate der 4-n-ButylaminobenzoesäuTe. Der 4-n-Bwtylaminobenzoesäuredimethylaminoäthylester ist dreimal giftiger als der Dimethylaminoäthylester der 4-n-Butylaminosalicylsäu@re und etwa doppelt so giftig wie der Diäthylaminoäthylester der 4-n-Butylaminosalicylsäure. Sowohl die N-Butylderivate der 4-Aminosalicylsäwre als auch der 4-Aminobenzoesäulre werden durch Adrenalin bei intravenöser und introperitonealer Verabreichung in ihrer Giftigkeit gesteigert, und zwar der Dimethylaminoäthylester der 4-n-Butylaminobenzoesäuire weniger als das Diäthylaminoderivat der 4-n-Butylaminosalicylsäure. Bei subcutaner Injektion wird die Giftigkeit sowohl der 4-n-Butylaminosalicylsäureester als auch der 4-n-Bu tylaminobenzoesäureester durch Adrenalin bzw. 3, 4-Dioxy-a-oxy-ß-amino-propylbenzoe herabgesetzt. Bei den Estern der 4-n-Butylaminosalicylsäwre liegt das entgiftende Optimum der Adrenalinkonzentration niedriger als beim Dimethylaminoäthylester der 4-n-Butylaminobenzoesäure (etwa i :4). Letzterer ist bei dem wohl meist üblichen Zusatz von Adrenalin i : 40 000 = 2,5 mgo/o etwa dreimal so giftig wie das Dimethylderivat der 4-n-Bu@ylaminosalicylsäure und fast doppelt so giftig wie das Diäthylderivat der 4-n.zButylaminosalicylsäure. Der Zusatz von Adrenalin kann demnach bei den Derivaten der 4-n-ButylaminosalicylsäuTe geringer gehalten werden als bei dem Dimethylaminoäthylester der 4-n-Butylaminobenzoesäure oder auch ganz unterbleiben.The compounds obtained by the process of the present invention are characterized by an excellent local anesthetic effect. The lower limits the local anesthetic effect, according to R e g n i e r measured on the rabbit eye for the Dimethylaminoäthylester or for the Dietllylaminoäthylester der4-n-ButylaminosalicylsäuTe equal to those of the corresponding esters of 4 n-butylaminobenzoic acid. All esters are about ten times as effective as cocaine. The dimethyl and diethylaminoethyl ester the 4-n-butylaminosalicylic acids, on the other hand, are considerably less toxic than the derivatives the 4-n-butylaminobenzoic acid. The 4-n-Bwtylaminobenzoesäuredimethylaminoäthylester is three times more toxic than the dimethylaminoethyl ester of 4-n-butylaminosalicylic acid and about twice as toxic as the diethylaminoethyl ester of 4-n-butylaminosalicylic acid. Both the N-butyl derivatives of 4-aminosalicylic acid and 4-aminobenzoic acid are caused by adrenaline when administered intravenously and introperitoneally in their Increased toxicity, namely the dimethylaminoethyl ester of 4-n-butylaminobenzoesäuire less than the diethylamino derivative of 4-n-butylaminosalicylic acid. With subcutaneous Injection will increase the toxicity of both the 4-n-butylaminosalicylic acid ester as well the 4-n-butylaminobenzoic acid ester by adrenaline or 3, 4-dioxy-a-oxy-ß-amino-propylbenzoe degraded. The detoxifying factor lies in the esters of 4-n-butylaminosalicylic acid The optimum adrenaline concentration is lower than that of the dimethylaminoethyl ester 4-n-Butylaminobenzoic acid (about i: 4). The latter is probably the most common Addition of adrenaline i: 40,000 = 2.5 mgo / o about three times as toxic as the dimethyl derivative 4-n-Bu @ ylaminosalicylic acid and almost twice as toxic as the diethyl derivative of 4-n-butylaminosalicylic acid. The addition of adrenaline can therefore be used in the derivatives the 4-n-ButylaminosalicylsäuTe are kept lower than with the Dimethylaminoäthylester the 4-n-butylaminobenzoic acid or completely omitted.

Beispiel i 4-n-Butylamino-2-oxy-benzoesäure-ß-diäthylaminoäthylester 50 g 2-Oxy-4-aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester werden mit 28 g n-Burtylbromid in io0 ccm Benzol 24 Stunden auf ioo° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung von der Benzolschicht getrennt. Nach dem Alkalisieren der wäßrigen Lösung mit Natriumcarbonat scheidet sich ein Öl ab, das mit Essigester aufgenommen wird. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein Esterbasengemisch von nicht umgesetzten 2-Oxy-4-aminobenmzoesäure-ß-diäthylaminoäthylester und dem 4-n-Butylamino-2-oxybenzoesäutre-ß-diäthylaminoäthylester.Example i 4-n-Butylamino-2-oxy-benzoic acid-ß-diethylaminoethyl ester 50 g of 2-oxy-4-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester are heated to 100 ° with 28 g of n-burtyl bromide in 100 cc of benzene for 24 hours. The reaction mixture is taken up in water and the aqueous solution is separated from the benzene layer. After the aqueous solution has been made alkaline with sodium carbonate, an oil separates out and is taken up in ethyl acetate. After drying and evaporation of the solvent in vacuo, an ester base mixture of unreacted ß-diethylaminoethyl 2-oxy-4-aminobenzoate and ß-diethylaminoethyl 4-n-butylamino-2-oxybenzoate remains.

Man löst das Gemisch in wenig Äthanol und gibt unter Kühlung äthylalkoholische Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion hinzu. Nach Abkühlen wird das abgeschiedene salzsaure Salz der nicht in Raktion getretenen Esterbase abgetrennt und die Mutterlauge eingedampft. Nach Lösen des öligen Rückstandes in wenig Aceton kristallisiert in der Kälte das salzsaure Salz des ß-Diäthylaminoäthylesters der 4-n-Butylamino-2-oxy-benzoesäure, das aus absolutem Isopropanol umkristallisiert wird und bei i35° schmilzt. Beispiel 2 4-n-Butylamino-2-oxy-benzoesäuredimethylaminoäthylester 22,4 g 2-Oxy-4-amino-benzoesäure-ß-dimethylaminoäthylester und i ccm konzentrierte Salzsäure werden in 25o ccm Isopropylalkohol gelöst. Die Lösung wird in einer, Druckflasche bei Rauuntemperatur nach Zugabe von i g Pt 02 mit Wasserstoff unter kontinuierlichem Zutropfen von 14,4 g ri-Butyraldehyd in 8o-ccm Isopropanol geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und die Lösung auf ein Volumen von 5ö ccm eingeengt. Nach Zugabe von äthylalkoholischer Salzsäure bis zum pH-Wert von 4 bis 5 kristallisiert das salzsäure Salz des ß Dimethylaminoäthylesters der 4-n-Butylamino-2-oxy-benzoesäure aus, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser einen Schmelzpunkt von i56° zeigt. Beispiel 3 4-N-n-Butylaminosalicylsäure-ß-diäthylaminoäthylester 28,6 g 4-Aminosalicylsäuire-ß-diäthylaminoäthylester-Hydrochlorid (@/io Mol) werden in einem Gemisch von 300 ccm g6o/oigem Äthanol und 70 ccm destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart von Raneynickel mit Wasserstoff unter Zugabe von insgesamt 28,8 g n-J3utyraldehyd (4/io Mol) geschüttelt. Der Butyraldehyd wird in zwei Anteilen von je 14,4 g in der Weise zugesetzt, daß man die erste Portion sofort bei Beginn der Reaktion, den zweiten Anteil nach einer Wasserstoffaufnahme von etwa 2 1 zugibt. Wenn die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist, filtriert man vom Katalysator ab und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne. Als Rückstand erhält man einen rötlichbraunen Sirup, der in 9o ccm destilliertem Wasser gelöst und durch Zufügen von verdünnter Salzsäure auf ein p$ von 3 bis .4 gebracht wird. Das aus dieser Lösung auskristallisierende Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute etwa 5q.0/0 der Theorie. Fp. 135 bis r37°.The mixture is dissolved in a little ethanol and, while cooling, ethyl alcoholic hydrochloric acid is added until the reaction is weakly acidic. After cooling, the precipitated hydrochloric acid salt is separated off from the ester base which has not been reacted and the mother liquor is evaporated. After the oily residue has been dissolved in a little acetone, the hydrochloric acid salt of the ß-diethylaminoethyl ester of 4-n-butylamino-2-oxy-benzoic acid crystallizes in the cold and is recrystallized from absolute isopropanol and melts at i35 °. Example 2 Dimethylaminoethyl 4-n-butylamino-2-oxy-benzoate 22.4 g of β-dimethylaminoethyl 2-oxy-4-aminobenzoate and 1 cc of concentrated hydrochloric acid are dissolved in 25o cc of isopropyl alcohol. The solution is shaken in a pressure bottle at room temperature after adding ig Pt 02 with hydrogen with continuous dropping of 14.4 g of ri-butyraldehyde in 80 cc of isopropanol. After the uptake of hydrogen has ended, the mixture is filtered and the solution is concentrated to a volume of 50 ccm. After adding ethyl alcoholic hydrochloric acid to a pH of 4 to 5, the hydrochloric acid salt of the ß dimethylaminoethyl ester of 4-n-butylamino-2-oxy-benzoic acid crystallizes out, which, after recrystallization from water, has a melting point of i56 °. Example 3 4-Nn-butylaminosalicylic acid-ß-diethylaminoethyl ester 28.6 g of 4-aminosalicylic acid-ß-diethylaminoethyl ester hydrochloride (@ / 10 mol) are dissolved in a mixture of 300 ccm g6o / o strength ethanol and 70 ccm distilled water and in the presence Shaken by Raneynickel with hydrogen with the addition of a total of 28.8 g of n-butyraldehyde (4/10 mol). The butyraldehyde is added in two portions of 14.4 g each in such a way that the first portion is added immediately at the start of the reaction and the second portion is added after about 2 liters of hydrogen have been taken up. When the calculated amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue obtained is a reddish-brown syrup which is dissolved in 90 cc of distilled water and brought to a p of 3 to .4 by adding dilute hydrochloric acid. The crude product which crystallizes out of this solution is recrystallized from isopropanol. Yield about 5q.0/0 of theory. Mp. 135 to r37 °.

Beispiel q. q.-N-n-Butylaminosalicylsäure-,ß-diäthylaminoäthylester 28,6 g q.-Aminosalicylsäure-,ß-diäthylaminoäthylester-Hydrochlorid (lho Mol) werden in einer Mischung aus 300 ccm Isopropanol und 70 ccm destilliertem Wasser gelöst. Zu dieser Mischung gibt man als Katalysator Raneynickel und läßt unter Schütteln mit Wasserstoff eine Lösung von 28,8g n-Butyraldehyd (4/io Mol) in 6o ccm Isopropanol tropfenweise eintreten (pro ro Sekunden einen Tropfen). Nach dem Aufarbeiten der Reaktionslösung und der üblichen Reinigung werden annähernd 90% der Theorie an 4.-N-n-Burtylaminosalicylsäure-ß-diäthylaminoäthylester-Hydrochlorid erhalten.Example qq-Nn-butylaminosalicylic acid, ß-diethylaminoethyl ester 28.6 g of q.-aminosalicylic acid, ß-diethylaminoethyl ester hydrochloride (lho mol) are dissolved in a mixture of 300 cc of isopropanol and 70 cc of distilled water. Raney nickel is added as a catalyst to this mixture and, while shaking with hydrogen, a solution of 28.8 g of n-butyraldehyde (4/10 mol) in 60 cc of isopropanol is allowed to enter dropwise (one drop per ro seconds). After working up the reaction solution and the usual purification, approximately 90% of theory of 4.-Nn-burtylaminosalicylic acid-ß-diethylaminoethyl ester hydrochloride is obtained.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of surface anesthetics effective alkamine ester, characterized in that dialkylaminoethyl ester of 4-n-aminosalicylic acid in a manner known per se by treating with an n-butyl halide in the presence of an acid-binding agent and expediently under the increased pressure inert gases or by reaction with n-blurtyraldehyde under hydrogenating conditions or with subsequent hydrogenation of the intermediate product formed into the corresponding one 4.-n-Monobutylaminosalicylsäuredialkylaminoäthylester transferred.