DE941612C

DE941612C - Process for the preparation of 21-aldehydes of the pregnane series

Info

Publication number: DE941612C
Application number: DEM23239A
Authority: DE
Inventors: John Philip Conbere
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1953-06-16
Filing date: 1954-05-29
Publication date: 1956-04-12

Description

Verfahren zur Herstellung von 21-Aldehyden der Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnanaldehyden mit einer i7-ständigen Glyoxylseitenkette, die als Zwischenprodukte für die Herstellung wertvoller Steroide verwendbar sind und außerdem wertvolle cortisonartige Eigenschaften besitzen; so z. R. das 4-Pregnen-i7a-ol-3, ii, 2o-trion-2i-al (Cortison-2i-aldehyd) und das4-Pregnen-izß, i7a-diol-3, 2o-dion-2i-al (Hydrocortison-2i-aldehyd).Process for the preparation of 21-aldehydes of the pregnane series The invention relates to a process for the production of pregnanaldehydes with an i7-constant Glyoxyl side chain used as intermediates in the manufacture of valuable steroids can be used and also have valuable cortisone-like properties; so z. R. the 4-pregnen-i7a-ol-3, ii, 2o-trion-2i-al (cortisone-2i-aldehyde) and das4-pregnen-izß, i7a-diol-3, 2o-dione-2i-al (hydrocortisone-2i-aldehyde).

Es ist hereits bekannt, in i7-Stellung eine Glyoxyl--ruppe enthaltende Steroide aus den entsprechenden 2o-Keto-2i-oxysteroiden durch Umwandlung eines entsprechenden 2i-Pyridiniumsalzes in ein 2i-Nitron und Hydrolyse des Nitrons mit Säure zu einem entsprechenden 2i-Aldehyd herzustellen. Dieses Verfahren verläuft jedoch nicht völlig befriedigend, da es drei getrennte Reaktionsstufen erfordert und schlechte Ausbeuten an den in i7-Stellung glyoxylsubstituierten Steroiden liefert.It is already known to contain a glyoxyl group in the i7-position Steroids from the corresponding 2o-keto-2i-oxysteroids by converting a corresponding one 2i-pyridinium salt into a 2i-nitrone and hydrolysis of the nitrone with acid to one to produce the corresponding 2i-aldehyde. However, this process is not entirely complete satisfactory since it requires three separate reaction steps and poor yields on the i7-glyoxyl-substituted steroids.

Es wurde nun gefunden, daB man in i7-Stellung glyoxylsubstituierte Pregnane in einem direkten, einstufigen Verfahren dadurch herstellen kann, däß man das .entsprechende 2o-Keto-2i-oxypregnan mit Cupriacetat dehydriert: Die nachstehenden Formel-Bilder erläutern das erfindungsgemäße Verfahren: in denen R einen Wasserstoff-, Acyloxy- oder Hydroxylrest bedeutet.It has now been found that one can prepare glyoxyl-substituted pregnanes in the i7-position in a direct, one-step process by dehydrating the corresponding 2o-keto-2i-oxypregnane with cupric acetate: The following formula pictures explain the process according to the invention: in which R denotes a hydrogen, acyloxy or hydroxyl radical.

Zur Darstellung der in i7-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnane nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dehydriert man vorzugsweise etwa zwei Äquivalente Cupriacetat mit einem Äquivalent eines 2o-Keto-2i-oxysteroids. Bei Anwendung eines geringen Cupriacetatüberschusses, wie etwa 2,i oder z,2 Äquivalenten, erhält man die besten Aldehydausbeuten.For the representation of the pregnanes glyoxyl-substituted in the i7-position in the process according to the invention, about two equivalents are preferably dehydrated Cupric acetate with one equivalent of a 2o-keto-2i-oxysteroid. When using a slight excess of cupric acetate, such as 2, i or z, 2 equivalents, is obtained the best aldehyde yields.

Zur Dehydrierung bringt man zweckmäßig das 2o-Keto-ai-oxypregnan mit dem Cupriacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder -einem polaren organischen Lösungsmittel, -in innige Berührung. Als polare organische Lösungsmittel sind hierfür niedermolekulare Alkohole, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan geeignet. Im allgemeinen erhält man die höchsten Ausbeuten der gewünschten in i7-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnane unter optimalen Bedingungen, wenn man die Reaktion bei einem sauren pH, z. B. in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure, wie Essigsäure, ausführt.The 2o-keto-ai-oxypregnane is expediently brought along for dehydration the cupric acetate in a suitable solvent such as water or a polar one organic solvents, -in intimate contact. As polar organic solvents are for this purpose low molecular weight alcohols, acetone, dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane suitable. In general, the highest yields of the desired i7-position are obtained glyoxyl-substituted pregnanes under optimal conditions when considering the reaction at an acidic pH, e.g. B. in the presence of a small amount of an acid such as acetic acid, executes.

Bei gewöhnlichen Temperaturen verläuft die Reaktion langsam, sie läßt sich aber durch Anwendung erhöhter Temperaturen, vorzugsweise der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelgemisches, beschleunigen. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion gewöhnlich innerhalb i -Stunde beendet. Anschließend läßt sich das in i7-Stellung glyoxylsubstituierte Pregnan in bekannter Weise aus der Reaktionsmischung, zweckmäßig durch Abfiltrieren vom Cuprooxyd und Versetzen des Filtrates mit Wasser zur Ausfällung des Dehydrierungsproduktes, abtrennen. Die in i7-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnane werden gewöhnlich als Hydrate gewonnen, sie liefern aber nach dem Trocknen unter geeigneten Bedingungen die freien Aldehyde.At ordinary temperatures the reaction is slow, it leaves but by using elevated temperatures, preferably the reflux temperature of the solvent mixture, accelerate. Under these conditions the reaction is usually finished within i-hour. This can then be done in the i7 position glyoxyl-substituted pregnane in a known manner from the reaction mixture, expedient by filtering off the cuprous oxide and adding water to the filtrate to precipitate it the dehydrogenation product, separate. Those glyoxyl-substituted in the i7-position Pregnans are usually obtained as hydrates, but they provide after drying under suitable conditions the free aldehydes.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten 2o-Keto-2i-oxypregnane können gesättigt oder ungesättigt sowie substituiert oder nicht substituiert sein. So kann der Steroidkern z. B. in den 4 (5)-,7 (8)-, g -(ix)- oder 1i (12,)- Stellungen ungesättigt sein. Außerdem kann das Steroidmolekül Kernsubstituenten, wie Ketogruppen in 3- und ii-Stellung, Hydroxylgruppen in 3-, 11-und i7-Stellung und Halogen in 2-, 4-, 6- und z2-Stellung enthalten. Ausgangsverbindungen für, das erfindungsgemäße Verfahren -sind z. B. 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 1i, 2o-trion (Cortison), 4-Pregnen-iiß, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion (Hydrocortison), Pregnan-17a, 21-diol 3, iz, 2o-trion (Dihydrocortison), Pregnan-izß, 17 a, 2i-triol-3, qm -dion (Dihydrohydrocortison), Allopregnan-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion (Allodihydrocortison), Allopregnan-iiß, 17a, zi-triol-3, 2p-dion (Allodihydrohydrocortison), 4-Pregnen-2i-o1-3, ii, 20-trion (ii-Dehydrocorticosteron), 4-Pregnen-iiß, 2i-diol-3, 2o-dion (Corticosteron), 4-Pregnen-2i-ol-3, 20 - dion (Desoxycorticosteron), Pregnan - 2z - ol-3, 2ö-dion (Dihydrodesoxycorticosteron) und4-Pregneni?a-2i-diol-3, 2o-dion (i7-Oxydesoxycorticosteron), die z. B. überführbar sind in 4-Pregnen-i7a-01-3, ix, 2o-trion-2i-al, 4-Pregnen-iiß; 17a-diol-3, 2o-dion-2i-al, Pregnan-17a-01-3, iT, 2o-trion-2i-al, Pregnan-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion-2i-al, Allopregnan-i7a-ol-3, ii, 2o-triol-zi-al, Allopregnan-iiß, 17a-diol-3, 2o-dion-2i-al, 4-Pregnen-3, ii, 2o--trion-2i-al, 4-Pregnen-iiß-01-3, 2o-dion-2i-al, 4-Pregnen-3, 2o-dion-2i-al, Pregnan-3, 2o-diön-2i-al und 4-Pregnen-i7a-ol-3, 2o-dion-2i-al.The 2o-keto-2i-oxypregnanes used as starting compounds for the process according to the invention can be saturated or unsaturated and substituted or unsubstituted. So the steroid core z. B. in the 4 (5) -, 7 (8) -, g - (ix) - or 1i (12,) - positions be unsaturated. In addition, the steroid molecule can contain core substituents, such as keto groups in the 3- and ii-positions, hydroxyl groups in the 3-, 11- and i7-positions and halogen in the 2-, 4-, 6- and z2-positions. Starting compounds for the process according to the invention -are z. B. 4-pregnen-i7a, 2i-diol-3, 1i, 2o-trione (cortisone), 4-pregnen-iiß, i7a, 2i-triol-3, 2o-dione (hydrocortisone), pregnan-17a, 21- diol 3, iz, 2o-trione (dihydrocortisone), pregnan-izß, 17 a, 2i-triol-3, qm -dione (dihydrocortisone), allopregnan-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trione (allodihydrocortisone) , Allopregnan-iiß, 17a, zi-triol-3, 2p-dione (allodihydrohydrocortisone), 4-pregnen-2i-o1-3, ii, 20-trione (ii-dehydrocorticosterone), 4-pregnen-iiß, 2i-diol -3, 2o-dione (corticosterone), 4-pregnen-2i-ol-3, 20 - dione (deoxycorticosterone), pregnan - 2z - ol-3, 2ö-dione (dihydrodeoxycorticosterone) and 4-pregneni? A-2i-diol -3, 2o-dione (i7-Oxydesoxycorticosteron), the z. B. can be converted into 4-pregnen-i7a-01-3, ix, 2o-trion-2i-al, 4-pregnen-iiß; 17a-diol-3, 2o-dione-2i-al, Pregnan-17a-01-3, iT, 2o-trion-2i-al, Pregnan-iiß, i7a-diol-3, 2o-dione-2i-al, Allopregnan-i7a-ol-3, ii, 2o-triol-zi-al, Allopregnan-iiß, 17a-diol-3, 2o-dione-2i-al, 4-pregnen-3, ii, 2o-trione-2i -al, 4-Pregnen-iiß-01-3, 2o-dione-2i-al, 4-Pregnen-3, 2o-dione-2i-al, Pregnan-3, 2o-diön-2i-al and 4-Pregnen -i7a-ol-3, 2o-dione-2i-al.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren in i7-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnane lassen sich nach bekannten Verfahren in wertvolle Aldehyd-Additionsprodukte, wie Cyanhydrine, Hemiacetale, Hemimercaptale, Acetale und Mercaptäle umwandeln. So können die Bisulfit-Additionsprodukte in einfacher Weise durch Umsetzung eines in i7-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnans mit einer wäßrigen Lösung eines geeigneten Alkali- oder Erdalkalibisulfits erhalten werden. Hemiacetale und Acetale lassen sich leicht durch Umsetzung eines in i7-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnans mit einem geeigneten Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, herstellen. Verwendet man ein Mercaptan an Stelle eines Alkohols, so bildet sich das entsprechende Hemimercäptal oder Mercaptal. Durch Umsetzung eines aliphatischen Säureanhydrides mit einem in i7-Stellung glyoxylsubstituierten Pregnan erhält man das entsprechende zi, 2i-Diacylat. So erhält man durch Umsetzung von 4-Pregnen-3, ii, zo-trion-2i-al mit einem Essigsäureanhydridüberschuß das entsprechende 4-Pregnen-2i, 2i-diacetoxy-3, ix, 2o-trion.Those which can be prepared by the process according to the invention in the i7-position Glyoxyl-substituted pregnanes can be converted into valuable ones by known processes Aldehyde addition products, such as cyanohydrins, hemiacetals, hemimercaptals, acetals and convert mercaptals. So can the bisulfite addition products in a simple Way by reacting a glyoxyl-substituted pregnans in the i7-position with a aqueous solution of a suitable alkali metal or alkaline earth metal bisulfite can be obtained. Hemiacetals and acetals can easily be converted into one in i7-position glyoxyl-substituted pregnans with a suitable alcohol such as methanol, ethanol or propanol. If a mercaptan is used instead of an alcohol, thus the corresponding hemimer cap valley or mercap valley is formed. By implementing a aliphatic acid anhydride with a pregnane which is glyoxyl-substituted in the i7-position the corresponding zi, 2i-diacylate is obtained. So by implementing 4-Pregnen-3, ii, zo-trion-2i-al with an excess of acetic anhydride the corresponding 4-pregnen-2i, 2i-diacetoxy-3, ix, 2o-trione.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel i Herstellung von 4-Pregnen-i7a-01-3, ii, 2o-trion-2i-al Eine heiße Lösung aus 6,o g Cupriacetathydrat in 200 ccm Methanol und i ccm Eisessig wurde zu einer heißen Lösung aus 5,0 g 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 1i, 2o-trion in Zoo ccm Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Während dieser Zeit fiel Cuprooxyd aus. Das Gemisch wurde mit etwa 75 ccm Wasser versetzt und weitere 2o Minuten am Rückflußkühler gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit 25 ccm Wasser versetzt und unter vermindertem Druck auf etwa 75 ccm eingeengt. Nach Zugabe von 50 ccm Wasser wurde die Lösung auf 75 ccm eingeengt. Aus der Lösung kristallisierte das 4-Pregnen-i7 a-ol-3, 1i, 2o-trion-2i-al als Monohydrat aus. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde das Produkt gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es gab die Aldehydreaktion mit dem Fuchsinreagens für Aldehyde und bildete mit o-Phenylendiamin ein Chinoxahn. Durch Umsetzung des Dehydrierungsproduktes in Methanollösung mit der äquivalenten Menge einer wäßrigen Natriumbisulfitlösung wurde die entsprechende Natriumbisulfit-Additionsverbindung des 4-Pregnen-i7aol, 3, 11, 2o-trion-2i-al erhalten; F. = 225°. Beispiel 2 Herstellung von 4-Pregnen-iiß, 17a-diol-3, 2o-dion-2i=al Eine heiße Lösung aus 6,o g Cupriacetathydrat in Zoo ccm Methanol und i ccm Eisessig wurde zu einer heißen Lösung aus 5,0 g 4-Pregnen-iiß, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion in Zoo ccm Methanol gegeben und das Reaktionsgemisch 3o Minuten am Rückflußkühler gekocht; dann wurden 75 ccm Wasser zugegeben und i Stunde am Rückflußkühler weitererhitzt. Während dieser Zeit fiel Cuprooxyd aus. Das das 4-Pregnen-iiß,. i7a-diol-3, 2o-dion-2i-al enthaltende Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, das gelbe Öl in heißem Aceton gelöst und bis zur Bildung einer Trübung mit Wasser versetzt. Die Lösung wurde mit Holzkohle geklärt und das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft. Aus der Lösung fiel das 4-Pregnen-iiß, i7a-diol-3, 2o-dion-2i-al als Monohydrat aus und wurde abfiltriert. Das Produkt gab mit Fuchsinreagens die Aldehydreaktion; F. = 155 bis 16o°. Beispiel 3 Herstellung von 4-Pregnen-3, ii, 2o-trion-2l-al Eine Lösung aus Zoo mg 4-Pregnen-21-01-3, II, 2o-trion in io ccm Methanol und 3 Tropfen Eisessig wurde mit einer Lösung aus 240 mg Cupriacetathydrat in 3o ccm Methanol versetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten am Rückflußkühler gekocht und dann zur Entfernung des gebildeten Cuprooxyds filtriert. Zu der Methanollösung des 4-Pregnen-3, ii, 2o-trion-2i-als wurden etwa 40 ccm Wasser gegeben, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf etwa io ccm eingeengt. Das Produkt kristallisierte aus der Lösung als Monohydrat aus und wurde durch Filtrieren abgeschieden und getrocknet. Beispiel 4 Herstellung von Pregnan-i7a-01-3, ii, 2o-trion-2i-al Eine Lösung aus 500 mg Pregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2o-trion in 2o ccm Methanol und 5 Tropfen Eisessig wurde mit einer Lösung aus 540 mg Cupriacetathydrat in 5o ccm Methanol vereinigt. Das Gemisch wurde 45 Minuten am Rückflußkühler gekocht und zur Entfernung des gebildeten Cuprooxy ds filtriert. Das das Pregnan-17a-o1-3, ii, 2o-trion-21-:il enthaltende Filtrat wurde mit 5o ccm Wasser verdünnt und dann unter vermindertem Druck auf et%@-a 2o ccm eingeengt: Das Produkt kristallisierte aus der Lösung als Monohydrat aus und wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; F. = 29o bis 295'.The following examples explain the process according to the invention. Example i Preparation of 4-Pregnen-i7a-01-3, ii, 2o-trion-2i-al. A hot solution of 6.0 g cupriacetate hydrate in 200 cc of methanol and 1 cc of glacial acetic acid became a hot solution of 5.0 g of 4 -Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 1i, 2o-trione given in zoo cc of methanol. The mixture was refluxed for 30 minutes. During this time cuprooxide precipitated. About 75 cc of water were added to the mixture and the mixture was refluxed for a further 20 minutes. The reaction mixture was then filtered, 25 cc of water were added to the filtrate and the mixture was concentrated to about 75 cc under reduced pressure. After adding 50 cc of water, the solution was concentrated to 75 cc. The 4-pregnen-i7 a-ol-3, 1i, 2o-trion-2i-al crystallized out as a monohydrate from the solution. After cooling in an ice bath, the product was collected and washed with water. There was the aldehyde reaction with the fuchsine reagent for aldehydes and with o-phenylenediamine formed a quinoxane. By reacting the dehydrogenation product in methanol solution with the equivalent amount of an aqueous sodium bisulfite solution, the corresponding sodium bisulfite addition compound of 4-pregnene-i7aol, 3, 11, 2o-trion-2i-al was obtained; F. = 225 °. Example 2 Production of 4-pregnene-3, 17a-diol-3, 2o-dione-2i = al A hot solution of 6.0 g cupriacetate hydrate in zoo cc of methanol and 1 cc of glacial acetic acid became a hot solution of 5.0 g of 4 -Pregnen-iiß, i7a, 2i-triol-3, 2o-dione added to zoo cc of methanol and the reaction mixture boiled for 30 minutes on the reflux condenser; then 75 cc of water were added and the mixture was refluxed for a further hour. During this time cuprooxide precipitated. The 4-pregnen-eat. The reaction mixture containing i7a-diol-3, 2o-dione-2i-al was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to an oil, the yellow oil was dissolved in hot acetone and water was added until it became cloudy. The solution was clarified with charcoal and the acetone evaporated under reduced pressure. The 4-pregnene-iiß, i7a-diol-3, 2o-dione-2i-al precipitated out of the solution as a monohydrate and was filtered off. The product gave the aldehyde reaction with fuchsine reagent; F. = 155 to 16o °. Example 3 Preparation of 4-pregnen-3, ii, 2o-trion-2l-al A solution of Zoo mg 4-pregnen-21-01-3, II, 2o-trione in 10 cc of methanol and 3 drops of glacial acetic acid was mixed with a A solution of 240 mg cupriacetate hydrate in 3o ccm methanol was added. The mixture was refluxed for 45 minutes and then filtered to remove the cuprous oxide formed. About 40 cc of water were added to the methanol solution of 4-pregnen-3, ii, 2o-trione-2i-als, and the mixture was concentrated to about 10 cc under reduced pressure. The product crystallized from the solution as a monohydrate and was separated off by filtration and dried. Example 4 Preparation of Pregnan-i7a-01-3, ii, 2o-trione-2i-al A solution of 500 mg of pregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2o-trione in 2o ccm of methanol and 5 drops of glacial acetic acid was added combined with a solution of 540 mg cupriacetate hydrate in 5o ccm methanol. The mixture was refluxed for 45 minutes and filtered to remove the cuprooxy ds formed. The filtrate containing the pregnan-17a-o1-3, ii, 2o-trione-21-: il was diluted with 5o ccm of water and then concentrated under reduced pressure to et% @ - a 2o ccm: the product crystallized from the solution as Monohydrate and was filtered off and washed with water; F. = 29o to 295 '.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of 21-aldehydes of the pregnan series by dehydrogenation of pregnan-2o-one-2i-ols, characterized in that (3 the dehydrogenation of the pregnan-2o-one-2r-ol of the general formula in which R denotes a hydrogen, acyloxy or hydroxyl radical, with cupric acetate carries out-2. Process according to claim i, characterized in that pregnanes which have a double bond in the 4 (5), 7 (8), 9 (11) or ii (i2) position and which are in the 3- and i- Position by hydrogen,. Hydroxyl, keto, alkoxy or acyloxy radicals can be substituted, in particular 4-pregnene-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trione, 4-pregnene-iiß, 17a, 2i-tri01-3, 2o -dione, the 4-Pregnen-2 i-ol-3, ix, 2o-trione, the 4-Pregnen-i i ß, 2 i-diol-3, 2o-dione or the Pregnan-i7a, 2I-di01- 3, 11, 20-trione used as starting compounds. Referred publications: Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 74, 1952; P. 294i