DE934169C

DE934169C - Process for the preparation of A 1 (2), 4 (5) -androstadiene-3,17-dione from androstane-3,17-dione

Info

Publication number: DE934169C
Application number: DESCH11727A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Rohde; Gerhard Dr Zuehlsdorff
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1953-02-14
Filing date: 1953-02-14
Publication date: 1955-10-13

Description

Verfahren zur Herstellung von 41 (2), 4 (5) -Androstadien-3, 17-dion aus Androstan-3, 1 7-dion Ein bekannter, sehr geeigneter Ausgangsstoff für die Synthese des Oestrons ist das d 1(2), 4(5) -Androstadien-3, i7-dion. Es wird üblicherweise durch Bromierung von Androstan-3, i7-dion zu 2, 4.-Dibromandrostan-3, i7-dion und anschließende Bromwasserstoffabspaltung hergestellt. Die Gesamtausbeute ist jedoch bisher trotz vielfacher Bearbeitung noch keineswegs befriedigend.Process for the preparation of 41 (2), 4 (5) -androstadien-3, 17-dione from androstane-3, 1 7-dione A known, very suitable starting material for the synthesis of the oestron is the d 1 (2), 4 (5) -androstadien-3, i7-dione. It becomes common by bromination of androstane-3, i7-dione to 2, 4.-Dibromandrostane-3, i7-dione and subsequent elimination of hydrogen bromide produced. However, the overall yield is so far not at all satisfactory despite multiple processing.

Es wurde nun gefunden, daß man bei gleichzeitiger Qualitätsverbesserung der Verfahrensprodukte bedeutend bessere Gesamtausbeuten erzielt, wenn man die Darstellung des Androstadiendions aus Androstandion unter bestimmten Bedingungen vornimmt.It has now been found that with a simultaneous improvement in quality of the products of the process achieved significantly better overall yields if the representation of the Androstadiendion from Androstandion under certain conditions.

Die Bromierung des Androstandiöns erfolgt hierbei stufenweise: Zunächst wird bei verhältnismäßig niedriger Temperatur unterhalb 25° in hochprozentiger Essigsäure als Lösungsmittel und in Anwesenheit von etwas H Br ziemlich schnell nur = Bromatom in das Molekül eingeführt. Die Weiterbromierung des größtenteils auskristallisierten Monobromidswird anschließend im -gleichen Mittel bei etwas erhöhter Temperatur, nämlich über 25°, vorzugsweise bei 35 bis 4o°, sehr langsam durchgeführt, wobei insgesamt nicht mehr als etwa 95 °/o der theoretisch insgesamt erforderlichen Brommenge zur Anwendung kommen. Die H Br-Abspaltung geschieht durch Kochen des Dibromandrostandions mit Kollidin in bekannter Weise, jedoch unter Verwendung einer erheblich verringerten Kollidinmenge als bisher üblich. Etwa die doppelte Gewichtsmenge, bezogen auf das eingesetzte Dibromandrostandion, ist ausreichend, wobei zur Einsparung des ziemlich schwer zu beschaffenden Kollidins gewünschtenfalls noch die Hälfte davon durch ein hochsiedendes Lösungsmittel, z. B. Cyclohexanon, ersetzt werden kann.The bromination of the androstandiön takes place in stages: first, at a relatively low temperature below 25 °, in high-percentage acetic acid as a solvent and in the presence of some H Br, only bromine atom is introduced into the molecule fairly quickly. The Weiterbromierung the most part crystallized Monobromidswird then in the - very slowly performed same means at a somewhat elevated temperature, namely above 25 °, preferably at 35 to 4o °, overall not as / come more than 95 ° o of the theoretically total required amount of bromine on the application . The H Br cleavage takes place by boiling the dibromandandion with collidine in a known manner, but using a considerably reduced amount of collidine than has been customary up to now. About twice the amount by weight, based on the dibromandrostandion used, is sufficient, and if desired, half of it by a high-boiling solvent, e.g. B. cyclohexanone, can be replaced.

Die durch die erfindungsgemäße Arbeitsweise erzielbaren technischen Wirkungen sind folgende: Das in einer Ausbeute von g2 bis 94 % anfallende Dibromandrostandion ist wesentlich reiner als die nach den bisherigen Arbeitsweisen erhältlichen Produkte. Es kann daher ohne Anwendung besonderer schwieriger Reinigungsverfahren weiterverarbeitet werden. Hierbei wird infolge der durch die vorgenommene Verringerung der Kollidinmenge etwas erhöhten Reaktionstemperatur eine Verkürzung der erforderlichen Reaktionsdauer ermöglicht, was sich wiederum günstig auf Ausbeute und Beschaffenheit des Endproduktes auswirkt und dessen Reinigung wesentlich erleichtert. Die erzielte Ausbeuteverbesserung durch das erfindungsgemäße Verfahren kann auf etwa 12 bis 1g °/o der Theorie veranschlagt werden.The technical achievable by the procedure according to the invention Effects are as follows: Dibromoandrostandion, which is obtained in a yield of 2 to 94% is much purer than the products available by previous working methods. It can therefore be further processed without the use of particularly difficult cleaning processes will. This is due to the reduction in the amount of Kollidin made slightly increased reaction temperature a shortening of the required reaction time which in turn has a positive effect on the yield and quality of the end product affects and its cleaning much easier. The improvement in yield achieved by the method according to the invention can be estimated at about 12 to 1 g% of theory will.

Beispiel i (Temperatursprung 15 bis 35°) a) Bromierung: Zu einer Lösung aus 7,2 g Androstandion in 37,5 ccm Eisessig wird nach Zusatz einiger Tropfen H B r-Eisessig-Lösung unter ° Rühren eine Lösung aus 7,55 g Brom in 62,5 ccm Eisessig aus einer Bürette derartig getropft, daß die erste Hälfte der Bromlösung innerhalb von io Minuten verbraucht ist; hierbei wird so verfahren, daß etwa 2/3 der ersten Hälfte der Bromlösung in 5 Minuten aufgenommen sind. Die Temperatur während der Monobromierung liegt am Anfang bei 15° und erreicht dann 17°. Hierbei wird der Wärmeüberschuß mit Hilfe eines Eiswasserbades entfernt. Die Kristallisation des Monobromids setzt im- allgemeinen nach etwa 3 bis 4 Minuten ein. Nach Beendigung der Monobromierung wird die Reaktionsmischung auf dem Wasserbad schnell auf 35° erwärmt. Bei dieser Temperatur wird dann die Bromierung zum Dibromid im Verlauf von 4o Minuten durch gleichmäßiges Eintropfen der zweiten Hälfte der Bromlösung, vorgenommen. Anschließend läßt man noch 1/2 Stunde weiterrühren, wobei die Temperatur auf etwa 2o° absinkt. Sodann wird das Bromid durch Eingießen in 11 Wasser ausgefällt. Man läßt die Fällung einige Stunden stehen und saugt dann auf der Nut,sche ab. Zunächst wäscht man mehrmals mit Wasser aus, bis die Waschwässer neutral reagieren. Sodann wäscht man zur Entfernung der leichter l'ö'slichen Nebenprodukte das Bromid bei kleinen Ansätzen ebenfalls auf der Nutsche des öfteren mit Methanol. Das Trocknen erfolgt bei etwa 50° im Vakuumtrockenschrank. Man - erhält 10,25 g 2, 4-Dibromandrostandion vom F. = igo bis igz° unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 92 % der Theorie.Example i (temperature jump 15 to 35 °) a) Bromination: After adding a few drops of HB r glacial acetic acid solution, a solution of 7.55 g of bromine is added to a solution of 7.2 g of androstandion in 37.5 ccm of glacial acetic acid with stirring dripped in 62.5 cc of glacial acetic acid from a burette in such a way that the first half of the bromine solution is consumed within 10 minutes; The procedure here is such that about 2/3 of the first half of the bromine solution are absorbed in 5 minutes. The temperature during the monobromination is initially 15 ° and then reaches 17 °. The excess heat is removed with the aid of an ice water bath. The crystallization of the monobromide generally begins after about 3 to 4 minutes. After the monobromination has ended, the reaction mixture is quickly heated to 35 ° on the water bath. At this temperature, the bromination to the dibromide is then carried out in the course of 40 minutes by uniformly dropping in the second half of the bromine solution. The mixture is then left to stir for a further 1/2 hour, the temperature dropping to about 20 °. Then, the bromide is precipitated by pouring it into 1 1 water. The precipitate is left to stand for a few hours and then suctioned off on the groove. First, it is washed several times with water until the washing water reacts neutrally. Then, in order to remove the more easily soluble by-products, the bromide is often washed with methanol in the case of small batches, also on the suction filter. Drying takes place at around 50 ° in a vacuum drying cabinet. One receives 10.25 g of 2,4-dibromoandrostandion from F. = igo to igz ° with decomposition. The yield is 92% of theory.

b) HBr-Abspaltung: 8,92 g des oben erhaltenen Bromids werden in einem Metallbad mit 18 ccm Kollidin unter Rühren 20 Minuten bei 175 bis 178° Innentemperatur zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man das Kollidinhydrobromid auf der Nutsche ab und wäscht es zunächst mehrmals mit Kollidin, wozu etwa 15 ccm benötigt werden.. Anschließend wird es mehrmals mit. Äther gewaschen. Nach dem Trocknen beträgt das Gewicht des Hydrobromids 7,47 g, entsprechend g1,6 °/o der Theorie. Die Ätherlösung (etwa o,51) wird nunmehr in einem Schütteltrichter mit je Zoo, 40, und 40 ccm 3o°/oiger Schwefelsäure zurEntfernung des Kollidins gewaschen; hierbei werden auch die geringen Mengen harziger Anteile mit entfernt. Die blanke-Ätherlösung wird dann mehrmals mit je 50 ccm Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Schwefelsäurelösung und Waschwasser werden nochmals in mehreren Anteilen mit etwa 0,51 Äther extrahiert; der Waschäther wird nach dem Neutralwaschen und Trocknen mit der Hauptlösung vereinigt und dann eingeengt. Die weitgehend eingeengte Ätherlösung wird in einem 50 ccm fassenden Schliffkolben bis auf ein Volumen von i2 bis 15 ccm weiter eingeengt, wobei Kristallisation eintritt. Man läßt zur Vervollständigung der Kristallisation über Nacht im Eisschrank stehen, saugt den dicken Brei auf einer Spitznutsche ab und wäscht die Kristallmasse durch mehrmaliges Abdecken und anschließendes Absaugen der Ätherlösung; hierzu benötigt man insgesamt etwa io ccm Äther. Nach dem Trocknen erhält man 4,a5 g d1(2), 4(a)_Androstadien-3, i7-dion vom F. = i3o bis 134' (nach vorausgehendem Erweichen bei i24°) in einer Ausbeute von 74,9 °/a der Theorie. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere Mengen einer Verbindung vom F. = ioo bis 115° (etwa 4 °/o), die ebenfalls weiterverarbeitet werden, gewinnen.b) Elimination of HBr: 8.92 g of the bromide obtained above are heated to boiling for 20 minutes at an internal temperature of 175 to 178 ° in a metal bath with 18 cc of collidine while stirring. After cooling, the collidine hydrobromide is sucked off on the suction filter and it is first washed several times with collidine, for which about 15 ccm are required .. Then it is used several times. Ether washed. After drying, the weight of the hydrobromide is 7.47 g, corresponding to 1.6% of theory. The ether solution (about 0.51) is now washed in a shaking funnel with 40 and 40 cc of 30% sulfuric acid to remove the collidine; this also removes the small amounts of resinous components. The bare ethereal solution is then washed neutral several times with 50 cc of water each time and dried over sodium sulfate. Sulfuric acid solution and wash water are extracted again in several portions with about 0.51 ether; After washing neutral and drying, the washing ether is combined with the main solution and then concentrated. The largely concentrated ether solution is further concentrated in a ground-joint flask with a capacity of 50 ccm to a volume of 12 to 15 ccm, with crystallization occurring. To complete the crystallization, it is left to stand overnight in the refrigerator, the thick pulp is sucked off on a suction cup and the crystal mass is washed by covering it several times and then sucking off the ethereal solution; this requires a total of about 10 cc of ether. After drying, 4, a5 g d1 (2), 4 (a) _Androstadien-3, i7-dione from F. = i3o to 134 '(after previous softening at i24 °) in a yield of 74.9 ° / a of theory. Further amounts of a compound from F. = 100 to 115 ° (about 4%), which are also processed further, can be obtained from the mother liquors.

Beispiel 2 (Ansteigenlassen der Anfangstemperatur; Temperatursprung verlangsamt, ig bis 3g°) a) Bromierung: Zu einer Lösung aus ioo g Androstandion in 520 ccm Eisessig, der man kurz vor der Bromierung i ccm HBr-Eisessig-Lösung zufügt, gibt man aus einem Meßtropftrichter eine Lösung aus 105 g Brom in 865 ccm Eisessig unter Rühren in folgender Weise: Man beginnt die Bromierung bei ig° und läßt innerhalb von g Minuten die erste Hälfte der Bromlösung vollkommen gleichmäßig eintropfen. Ohne zu kühlen läßt man die Temperatur auf 27° ansteigen. Die Bromierung wird zur Überführung des Monobromids in das 2, 4-Dibromid gleichmäßig in 40 Minuten fortgesetzt. Hierbei erwärmt man das Reaktionsgemisch zu Anfang des zweiten Teiles der Bromierung innerhalb einiger Minuten von 27 auf 3g° und arbeitet bei 3g° weiter. Nach Beendigung der Bromaufnahme läßt man innerhalb von 15 Minuten auf 25° abkühlen, rührt noch 25 Minuten bei 24° nach und fällt das Bromicl mit der iofachen Menge Wasser aus. Nach dem Waschen mit Wasser und Methanol erhält man nach dem Trocknen 142,7 g 2, 4-Dibromandrostandion vom- F. = 188° unter Zersetzung in einer Ausbeute von 92,1 °/o der Theorie. (EalD = -f- 46,7°).Example 2 (Allowing the initial temperature to rise; temperature jump slowed down, ig to 3g °) a) Bromination: To a solution of 100 g of androstandion in 520 cc of glacial acetic acid, which is added shortly before the bromination, 1 cc of HBr glacial acetic acid solution is added from a Measuring dropping funnel, a solution of 105 g of bromine in 865 cc of glacial acetic acid with stirring in the following manner: The bromination is started at ig ° and the first half of the bromine solution is allowed to drip in completely uniformly within g minutes. Without cooling, the temperature is allowed to rise to 27 °. The bromination is continued uniformly in 40 minutes to convert the monobromide into the 2,4-dibromide. Here, at the beginning of the second part of the bromination, the reaction mixture is heated from 27 to 3 g ° within a few minutes and continues to operate at 3 g °. After the uptake of bromine has ceased, the mixture is allowed to cool to 25 ° over the course of 15 minutes, stirred for a further 25 minutes at 24 °, and the bromicl is precipitated with 10 times the amount of water. After washing with water and methanol, after drying, 142.7 g of 2,4-dibromoandrostandione with a melting point of 188 ° are obtained with decomposition in a yield of 92.1% of theory. (EalD = -f- 46.7 °).

b) HBr-Abspaltung: 8,g2 g 2, 4-Dibromandrostandion werden mit 17,8 ccm Kollidin 2o Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Kollidinhybromid auf der. Nutsche abgesaugt, mit Kollidin und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,39 g Hydrobromid, entsprechend g1,2 °/o. Das Filtrat wird mit insgesamt 18o ccm 3o°/oiger Schwefelsäure ausgeschüttelt, anschließend wäscht man mit Wasser. Die Ätherlösung liefert nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen 5,73 g eines hellen, zum Teil kristallinen Rückstandes. Dieser wird mit 2o ccm Äther aufgenommen, wobei die öligen Anteile in Lösung gehen. Man läßt etwa 2/3 des Äthers verdunsten und den eingedickten Kristallbrei etwa i Tag bei o° stehen. Nach dem Absaugen des Kristallisats wird dieses auf der Nutsche zwei- bis dreimal mit insgesamt io ccm kaltem Äther gewaschen. Man erhält 4,22 g fast farbloses Androstadiendion vom F. = 132 bis 135°. Die Ausbeute beträgt 74,3 % der Theorie. Die Mutterlauge liefert beim Verreiben mit Äther-Petroläther weitere Zoo mg einer Verbindung vom F. = ioo bis 115°, die erfahrungsgemäß zum weitaus größten Teil ebenfalls aus Diendion besteht, so daß man mit einer Ausbeute von annähernd 78 °/o rechnen kann.b) Elimination of HBr: 8, g2 g of 2,4-dibromoandrostandione are heated to the boil with 17.8 cc of collidine for 20 minutes. After cooling, the collidine hybrid is on the. Sucked off suction filter, washed with collidine and ether and dried. 7.39 g of hydrobromide are obtained, corresponding to 1.2% g. The filtrate is extracted by shaking with a total of 180 ccm of 30% sulfuric acid, and then washed with water. After drying over sodium sulfate and evaporation, the ether solution yields 5.73 g of a light-colored, partly crystalline residue. This is taken up with 20 cc of ether, the oily components dissolving. About 2/3 of the ether is allowed to evaporate and the thickened crystal pulp is allowed to stand at 0 ° for about a day. After the crystallizate has been filtered off with suction, it is washed on the suction filter two or three times with a total of 10 cc of cold ether. 4.22 g of almost colorless androstadiene dione with a melting point of 132 to 135 ° are obtained. The yield is 74.3% of theory. When triturated with ether-petroleum ether, the mother liquor yields another zoo mg of a compound from F. = 100 to 115 °, which experience has shown for the vast majority also consists of dienedione, so that a yield of approximately 78% can be expected.

c) H Br-Abspaltung in Gegenwart von Cyclohexanon 8,92 g des nach a erhaltenen Dibromids werden mit 17,8 ccm einer Mischung aus Kollidin und Cyclohexanon (i : i) 2o Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Kollidinhydrobromid auf der Nutsche abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält 7,35 g Hydrobromid (g0,8 °/o der Theorie). Das Filtrat wird mit Wasserdampf destilliert, in Äther aufgenommen, mit 3o°/oiger Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Ätherlösung auf ein geringes Volumen eingeengt und bei o° zur Kristallisation stehengelassen; man erhält 4,09 g d1,(2), 4(5)-Androstadien-3, 17-dion vom F. = 13o bis 134° (nach vorausgehendem Erweichen bei 129°), entsprechend einer Ausbeute von 72 % der Theorie. Beispiel 3 (Erste Stufe der Bromierung bei -io° zweite Stufe der Bromierung bei -f-35 bis -f-40°) Zu einer Lösung aus 7,2 g Androstandion in 2o ccm Eisessig und 30 ccm Äthylenchlorid fügt man 4 ccm der käuflichen Eisessig-Bromwasserstoff-Lösung und kühlt das Gemisch mit Eis-Kochsalz auf -io°. Die Bromierung wird mit einerBrom-Eisessig-Lösungvorgenommen, die 7,6 g Brom in 62,3 ccni Eisessig enthält. Die erste Hälfte der Bromlösung wird in io Minuten eingetropft, und zwar derartig, daß 2/3 dieserMenge (erste Hälfte etwa 31 ccm) in 5 Minuten unter kräftigem Rühren zugegeben worden sind. Die Reaktionstemperatur beträgt hierbei etwa -io°. Nach beendeter Halbbromierung wird die Mischung im Verlauf einiger Minuten auf 35° erhitzt und dann im Lauf von 40 Minuten gleichmäßig die andere Hälfte der Bromlösung eingetropft; hierbei steigt die Temperatur auf -f-40°. Nach beendeter Bromzugabe entfernt man das Wasserbad. Sobald die Temperatur der Reaktionsmischung auf -f- 2o° gefallen ist, was etwa 1/2 Stunde dauert, spült man die Mischung mit Zoo ccm Wasser in einem 2-1-Schliffkolben über und destilliert im Vakuum bei +40° Badtemperatur alles Äthylenchlorid zusammen mit etwas Wasser und Eisessig ab. Dann fällt man durch Zugabe von 11 Wasser das Bromid vollständig aus. Nach mehrstündigem Stehen in Eis saugt man das kristallin abgeschiedene Dibromid auf der Nutsche ab, wäscht es anfangs portionsweise mit etwa 0,51 Wasser und danach in mehreren Anteilen mit etwa Zoo ccm Methanol. Dann trocknet man es bei etwa 50° im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Die Ausbeute beträgt io,i6 g; das sind gi °/o der Theorie; Schmelzpunkt = 1g5,5° unter Zersetzung.c) Elimination of H Br in the presence of cyclohexanone 8.92 g of the dibromide obtained according to a are heated to boiling with 17.8 cc of a mixture of collidine and cyclohexanone (i: i) for 20 minutes. After cooling, the precipitated collidine hydrobromide is sucked off on the suction filter and washed with ether. 7.35 g of hydrobromide (0.8% of theory) are obtained. The filtrate is distilled with steam, taken up in ether, washed with 30% sulfuric acid and water. After drying over sodium sulfate, the ether solution is concentrated to a small volume and left to crystallize at 0 °; 4.09 g of d1, (2), 4 (5) -androstadien-3, 17-dione of mp = 130 to 134 ° (after previous softening at 129 °), corresponding to a yield of 72% of theory. Example 3 (First stage of the bromination at -io °, second stage of the bromination at -f-35 to -f-40 °) To a solution of 7.2 g of androstandione in 20 cc of glacial acetic acid and 30 cc of ethylene chloride is added 4 cc of the commercially available Glacial acetic acid-hydrogen bromide solution and cool the mixture with ice-common salt to -io °. The bromination is carried out with a bromine-glacial acetic acid solution containing 7.6 g of bromine in 62.3 ccni of glacial acetic acid. The first half of the bromine solution is added dropwise in 10 minutes, in such a way that 2/3 of this amount (first half about 31 cc) has been added in 5 minutes with vigorous stirring. The reaction temperature here is about -io °. After the half-bromination has ended, the mixture is heated to 35 ° over the course of a few minutes and then the other half of the bromine solution is uniformly added dropwise over the course of 40 minutes; here the temperature rises to -f-40 °. When the addition of bromine is complete, the water bath is removed. As soon as the temperature of the reaction mixture has fallen to -f- 20 °, which takes about 1/2 hour, the mixture is rinsed with zoo ccm of water in a 2-1 ground joint flask and all of the ethylene chloride is distilled together in vacuo at a bath temperature of + 40 ° with a little water and glacial acetic acid. The bromide is then completely precipitated by adding 1 liter of water. After standing in ice for several hours, the crystalline dibromide deposited is sucked off on the suction filter, washed initially in portions with about 0.51 of water and then in several portions with about zoo cc of methanol. Then it is dried at about 50 ° in a vacuum over phosphorus pentoxide. The yield is io.16 g; these are gi ° / o of theory; Melting point = 1g5.5 ° with decomposition.

HBr-Abspaltung: 8,92 g dieses Dibromids werden im Metallbad mit 17 ccm Kollidin 2o Minuten zum Sieden erhitzt. Während der HBr-Abspaltung steigt die Temperatur innen auf etwa 176 °. Nach dem Erkalten saugt man das Kollidinhydrobromid auf einer Nutsche ab, wäscht es mehrmals mit etwas Kollidin, wozu insgesamt etwa 15 ccm erforderlich sind, und anschließend mit Äther. Das Gewicht des trockenen Hydrobromids beträgt 7,522 g, entsprechend 93,1 % der Theorie. Die Äther-Kollidin-Lösung (0,51) wird nacheinander mit je 100,40 und 40 ccm 3o°/oiger Schwefelsäure und anschließend mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Schwefelsäurelösung und Wasch-Wässer werden mehrmals mit etwas Äther ausgewaschen. Die Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (zum Schluß in einem 50 ccm fassenden Kolben; restliche Äthermenge: etwa 15 ccm). Nach 24stündigem Stehen im Eisschrank saugt man das Diendion auf einer Nutsche ab und wäscht es mit insgesamt io ccm Äther nach. Als erstes Kristallisät erhält man 3,928 g, entsprechend 69,2 °/o der Theorie; F. = 133 bis 136°. Die Mutterlauge liefert nach einigem Stehen noch weiteres Material, so daß eine Gesamtausbeute von annähernd 740/, erreicht wird. Hierbei ist es zweckmäßig, die Mutterlauge in Äther (etwa 5o ccm) aufzunehmen, zwecks Entfernung der Harze, und durch 5 g Aluminiumoxyd (standardisiert nach B r o c k m ann) zu filtrieren. Man wäscht zur vollständigen Extraktion der brauchbaren Substanz mit 11 Äther. Der Eindampfrückstand liefert dann das zweite Kristallisat. ' Beispiel 4 (Erste Stufe der Bromierung bei -f-15 bis -f-17° zweite Stufe der Bromierung bei -f- 75 bis + 8o°) Die Ausführung des Beispiels geschieht in ganz ähnlicher Art wie im Beispiel i angegeben. Es gelangen 7,2 g Androstandion, gelöst in 37,5 ccm Eisessig, zur Anwendung. Die Halbbromierung, die der Einführung des ersten Bromatoms entspricht, geschieht, wie im Beispiel i beschrieben, also in io Minuten bei + 15 bis -f-17°. Darauf wird im Laufe einiger Minuten die Reaktionsmischung auf -f-75° erhitzt. Hierbei wird schon mit der Zugabe der zweiten Hälfte der Bromlösung begonnen. Auch hier wird beim Einführen des zweiten Bromatoms die Bromlösung gleichmäßig zugetropft. Diese Operation dauert 4o Minuten. Die Temperatur steigt hierbei auf -f- 8o°. Man läßt die Temperatur dann nach dem Entfernen des Bades auf Raumtemperatur abklingen, was unter Zuhilfenahme von Wasserkühlung im Laufe einer halben Stunde geschieht. Die weitere Aufarbeitung geschieht in der üblichen Art. Man erhält 9,689 g Androstandiondibromid vom F. = 195° unter Zersetzung. Ausbeute 87 °/o der Theorie.HBr cleavage: 8.92 g of this dibromide are heated to boiling in a metal bath with 17 cc collidine for 20 minutes. During the elimination of HBr, the internal temperature rises to around 176 °. After cooling, the collidine hydrobromide is sucked off on a suction filter, washed several times with a little collidine, for which a total of about 15 cc is required, and then with ether. The weight of the dry hydrobromide is 7.522 g, corresponding to 93.1% of theory. The ether-collidine solution (0.51) is washed successively with 100, 40 and 40 ccm of 30% sulfuric acid and then several times with water. The sulfuric acid solution and washing water are washed out several times with a little ether. The ethereal solutions are dried over sodium sulphate and evaporated (finally in a 50 ccm flask; remaining ether amount: about 15 ccm). After standing in the refrigerator for 24 hours, the diendione is sucked off on a suction filter and washed with a total of 10 cc of ether. The first crystallizate obtained is 3.928 g, corresponding to 69.2% of theory; F. = 133 to 136 °. After standing for a while, the mother liquor yields further material, so that a total yield of approximately 740% is achieved. Here it is advisable to take up the mother liquor in ether (about 50 ccm) in order to remove the resins and to filter it through 5 g of aluminum oxide (standardized according to B rockm ann). For complete extraction of the useful substance, it is washed with 11 ether. The residue from evaporation then provides the second crystals. Example 4 (First stage of bromination at -f-15 to -f-17 °, second stage of bromination at -f- 75 to + 80 °) The example is carried out in a very similar manner to that given in Example i. 7.2 g of androstandion, dissolved in 37.5 cc of glacial acetic acid, are used. The half-bromination, which corresponds to the introduction of the first bromine atom, takes place as described in Example i, that is, in 10 minutes at + 15 to -f-17 °. The reaction mixture is then heated to -f-75 ° in the course of a few minutes. The addition of the second half of the bromine solution is already started. Here, too, when the second bromine atom is introduced, the bromine solution is uniformly added dropwise. This operation takes 40 minutes. The temperature rises to -f- 80 °. The temperature is then allowed to drop to room temperature after the bath has been removed, which is done with the aid of water cooling over the course of half an hour. Further work-up is carried out in the usual way. 9.689 g of androstandione dibromide with a melting point of 195 ° are obtained with decomposition. Yield 87% of theory.

HBr-Abspaltung: Es gelangen 8,92 g Dibromid zur Anwendung. Reaktion und Aufarbeitung werden, wie im Beispiel i beschrieben, vorgenommen. Kollidinhydrobromid: 7,379g; das sind 91,4°/o der Theorie. Erstes Kristallisat Diendion: 4,122 g vom F. = 130 bis 13g°, entsprechend 72,70/, der Theorie. Dazu kommt noch etwas Material aus der Mutterlauge, so daß die Gesamtausbeute des direkt weiter zu verwendenden Produktes etwa 75 °/o der Theorie beträgt. Beispiel 5 HBr-Abspaltung mit Kollidin + 5 OAo y-Picolin Die Ausführung der Umsetzung geschieht mit Dibromid wie im Beispiel 1 beschrieben. 8,92 g Dibromandrostandion, 16,8 ccm Kollidin (rein) -j- 1,o7 ccm y-Picolin werden 2o Minuten zum Sieden erhitzt. (Die Innentemperatur beträgt 17o°.) Es werden 7,54 g Kollidinhydrobron-iid, entsprechend 93,3)/, der Theorie, erhalten. Die übliche Aufarbeitung (Ausschütteln mit verdünnter Schwefelsäure in Äther) liefert einen Ätherrückstand von 5,5 g Öl, das beim Anreiben mit etwa 15 ccm Äther kristallisiert. Das Diendion wird abgesaugt und mit 7 ccm Äther gewaschen. Man erhält als erstes Kristallisat 69,40/, vom F. = i3o bis 134'. Die Mutterlauge liefert auch hier noch 2 bis 3 °/a brauchbares Material.Elimination of HBr: 8.92 g of dibromide are used. The reaction and work-up are carried out as described in Example i. Collidine hydrobromide: 7.379g; that is 91.4 per cent of theory. First crystals of dienedione: 4.122 g from the MP = 130 to 13g °, corresponding to 72.70 /, the theory. There is also some material from the mother liquor, so that the total yield of the product to be used directly is about 75% of theory. Example 5 Cleavage of HBr with Kollidine + 5 OAo y-Picoline The reaction is carried out with dibromide as described in Example 1. 8.92 g of dibromandrostandione, 16.8 ccm of collidine (pure) -j- 1, o7 ccm of y-picoline are heated to the boil for 20 minutes. (The internal temperature is 170 °.) 7.54 g of collidine hydrobronide, corresponding to 93.3% of theory, are obtained. The usual work-up (shaking out with dilute sulfuric acid in ether) yields an ether residue of 5.5 g of oil, which crystallizes when rubbed with about 15 ccm of ether. The diendione is suctioned off and washed with 7 cc of ether. The first crystals obtained are 69.40 /, from F. = 130 to 134 '. Here, too, the mother liquor provides 2 to 3 ° / a of usable material.

- Beispiel 6 HBr-Abspaltung bei 22o° z7,84gDibromid (hergestellt nach Beispiel i) werden zusammen mit 36 ccm Kollidin in einem evakuierten Einschlußrohr eingeschmolzen und 15 Minuten auf 22o° -erhitzt. Die Reaktionsmischung ist trotz der relativ hohen Temperatur nicht wesentlich dunkler als bei der bei 17o bis 176° durchgeführten HBr-Abspaltung. - Nach dem Öffnen des Einschlußrohres wird das Kollidinhydrobromid abgesaugt, rriit 2o ccm Kollidin und anschließend mit Äther gewaschen. Die Menge beträgt 14,9 g, entsprechend 92,3 %. Die Ätherlösung wird durch mehrmaliges Waschen mit 3o °/oiger Schwefelsäure und Wasser vom restlichen Kollidin befreit. Die nunmehr helle Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man spült sie in einem zoo-ccm-Kolben über und engt so weit ein, dä.ß noch etwa 25 ccm bei der Substanz verbleiben. Man erhält 74,5 % eines nahezu farblosen Diendions vom F. = 125 bis 13g°. Auch hier liefert die Mutterlauge noch etwas verwertbares Material.- Example 6 HBr cleavage at 220 ° z 7.84 g dibromide (prepared according to Example i) are placed in an evacuated containment tube together with 36 cc of collidine melted and heated to 220 ° for 15 minutes. The reaction mixture is in spite of The relatively high temperature is not significantly darker than the one at 17o to 176 ° carried out HBr cleavage. - After opening the containment tube, the collidine hydrobromide suctioned off, washed with 2o cc of collidine and then washed with ether. The amount is 14.9 g, corresponding to 92.3%. The ethereal solution is obtained by washing several times freed from the remaining collidine with 30% sulfuric acid and water. The now light ethereal solution is dried over sodium sulfate and evaporated. One rinses put them in a zoo-cc-flask and narrow them so much that they are still about 25 cc the substance remain. 74.5% of an almost colorless diene dione are obtained F. = 125 to 13g °. Here, too, the mother liquor still provides some usable material.

HBr-Abspaltung bei 25o° Behandelt man 17,84 g Dibromid, wie vorstehend beschrieben, bei 2g0°, so erhält man 11,262 g Kollidinhydrobromid (93,4 °/o) und 8,o12 g Diendion vom F. = 122 bis 134°, entsprechend 710/, der Theorie.Elimination of HBr at 250 ° If 17.84 g of dibromide, as described above, are treated at 2 °, 11.262 g of collidine hydrobromide (93.4%) and 8.012 g of diene dione with a melting point of 122 to 134 ° are obtained , corresponding to 71 0 /, the theory.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of d1 (2), 4 (5) -androstadiene-3, i7-dione from androstane-3, z7-dione by bromination to 2, 4-dibromandrostandione and subsequent elimination of hydrogen bromide by heating with a tertiary base , characterized in that in the step-wise bromination, the first bromine atom is introduced at temperatures up to about 25. °, then further brominated at temperatures above 25 °, preferably at 35 to 40 °, with no more than about 95% of the - theoretically required amount of bromine and then for the splitting off of hydrogen bromide no more than about twice the amount by weight of the base, in particular collidine, based on the dibromoandrostandion, can be used.

2. The method according to claim 1, characterized in that the first stage of bromination is relatively fast, the second stage, on the other hand, is carried out slowly.

3: method according to claim i, characterized in that the bromination in glacial acetic acid solution in the presence of some hydrogen bromide is carried out.

4. The method according to claim 1 and 2, characterized characterized in that the elimination of hydrogen bromide at temperatures of 17o to 22o ° he follows.

5. The method according to claim 1 to 3, characterized in that for splitting off hydrogen bromide a mixture of collidine and a high-boiling organic solvent such as Cyclohexanone, is used. -