DE927689C

DE927689C - Process for the preparation of therapeutically active hydrohalic acid salts of amino ethers

Info

Publication number: DE927689C
Application number: DEN5977A
Authority: DE
Original assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Priority date: 1952-08-23
Filing date: 1952-08-23
Publication date: 1955-05-16

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen halogenwasserstoffsauren 'Salzen, von Aminoäthern Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminoäthersalzen der Formel Hierin sind R1 und R2 Kohlenwasserstoffreste, von denen wenigstens einer eine cyclische, vorzugsweise eine aromatische Gruppe ist bzw. enthält. R3 ist ein Kohlenwasserstoffrest oder Wasserstoff, R4 eine Alkylengruppe; R5 und Re sind Kohlenwasserstoffreste, die gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoff ein Ringsystem bilden können. Hal ist ein Halogenatom.Process for the preparation of therapeutically active hydrohalic acid salts of amino ethers The invention relates to a process for the preparation of therapeutically active amino ether salts of the formula Here, R1 and R2 are hydrocarbon radicals, at least one of which is or contains a cyclic, preferably an aromatic, group. R3 is a hydrocarbon radical or hydrogen, R4 is an alkylene group; R5 and Re are hydrocarbon radicals which, if appropriate, can form a ring system together with the nitrogen. Hal is a halogen atom.

Diese Verbindungen sind halogenwasserstoffsaure Salze von Äthern, die von sekundären oder tertiären Carbinolen und Aminoalkoholen abgeleitet sind. Die Herstellung von Äthern dieser Art wird unter anderen in der USA.-Patentschrift a 397 799 beschrieben. Man kann dabei von dem halogenwasserstoffsauren Ester des einen Alkohols ausgehen und diesen mit dem Alkoholat des anderen Alkohols umsetzen und somit eine Verbindung mit dem Alkoholat des Aminoalkohols kondensieren oder aber eine Verbindung R Hal-R4-N\ 5 R, mit einem Alkoholat des Carbinols umsetzen. Die Kondensation läßt sich auch in der Weise ausführen, daß man einen halogenwasserstoffsauren Ester des einen-Alkohols mit dem freien anderen Alkohol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Natriumamid oder Natriumcarbonat, kuppelt.These compounds are hydrohalic acid salts of ethers derived from secondary or tertiary carbinols and amino alcohols. The production of ethers of this type is described in US Pat. No. 397,799, among others. You can start from the hydrogen halide ester of one alcohol and react this with the alcoholate of the other alcohol and thus a compound condense with the alcoholate of the amino alcohol or a connection R Hal-R4-N \ 5 R, react with an alcoholate of carbinol. The condensation can also be carried out by coupling a hydrohalic acid ester of one alcohol with the other free alcohol in the presence of a condensing agent such as sodium amide or sodium carbonate.

Bei den beiden obigen Herstellungsweisen erhält man die freien Aminoäther. Diese werden jedoch in der Praxis im allgemeinen in Form der unlöslichen Chloride oder Bromide benutzt, so daß die bei der Synthese erhaltenen freien Äther in einer gesonderten Arbeitsstufe in Salze dieser Halogenwasserstoffsäuren übergeführt -,verden-mußten.The free amino ethers are obtained in both of the above production methods. In practice, however, these are generally in the form of the insoluble chlorides or bromides used, so that the free ethers obtained in the synthesis in one converted into salts of these hydrohalic acids in a separate work step - had to be verden.

Die Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung halogenwasserstoffsaurer Salze von Aminoäthern der oben angegebenen Art, das darin besteht, daß man eine Verbindung in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels mit einer äquimolekularen Menge eines Aminoalkohols in Reaktion bringt, wobei die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.The invention now relates to a process for the preparation of hydrohalic acid salts of amino ethers of the type indicated above, which consists in that one compound in the presence of a polar solvent with an equimolecular amount of an amino alcohol brings in reaction, the symbols have the meanings given above.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die Reaktion unter diesen Bedingungen sehr glatt verläuft und daß bedeutend höhere Ausbeuten erhalten werden, als wenn die Reaktion bei sonst gleichen Bedingungen unter Anwendung eines nicht polaren Lösungsmittels durchgeführt wird.It has surprisingly been found that the reaction among these Conditions run very smoothly and that significantly higher yields are obtained, as if the reaction, all other things being equal, using a fail polar solvent is carried out.

Zu diesem Zweck geeignete Lösungsmittel sind z. B. Nitro-, Chlor- und Dichlorbenzol bzw. ihre Gemische. Vorteilhaft wird die Reaktion derart ausgeführt, daß das Gemisch der Reaktionskomponenten dem siedenden Lösungsmittel langsam zugegeben wird. Als Halogenverbindungen kommen hauptsächlich die Chlor- und Bromverbindungen in Betracht.Suitable solvents for this purpose are e.g. B. nitro, chlorine and dichlorobenzene or their mixtures. The reaction is advantageously carried out in such a way that that the mixture of the reaction components is slowly added to the boiling solvent will. The main halogen compounds are the chlorine and bromine compounds into consideration.

Die Erfindung ist namentlich zur Herstellung von Salzen derjenigen Äther von Bedeutung, die von Carbinolen mit zwei Arylgruppen und disubstituierten Aminoäthanolen, insbesondere Dimethyl- und Diäthylaminoäthanol, abgeleitet sind.The invention is specifically for making salts of those Ethers of concern, those of carbinols with two aryl groups and disubstituted Aminoethanols, especially dimethyl and diethylaminoethanol, are derived.

Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele noch näher erläutert: Beispiel i Ein Gemisch aus 2,5.1 Nitrobenzol und 1 1 Monochlorbenzol wird zum Sieden erhitzt, worauf ein Gemisch von ioio g Diphenylchlormethan und 445 g Dimethylaminoäthanol in etwa 11/z Stunden zugegeben wird. Man kocht noch eine weitere halbe Stunde, kühlt die Masse und läßt sie nach Impfung mit Kristallen. des Endproduktes 12 Stunden im Eisschrank steen. Die gebildete Kristallmasse wird durch Absaugen von der dunkelbraunen Flüssigkeit getrennt. Die gelben Kristalle werden dreimal mit 20o cm3 Äther gewaschen und anschließend aus einem Gemisch von 3 1 Äthylacetat und o,5 1 Alkohol, dem etwas unter dem Handelsnamen Norit bekannte Aktivkohle zugegeben wurde, umkristallisiert. Man erhält in dieser Weise 700 g eines kristallisierten. Produktes vom Schmelzpunkt 159 bis i64°. Durch Eindampfen der Mutterlauge und Kühlen erhält man noch weitere 235 g vom gleichen Schmelzpunkt. .Die in dieser Weise erhaltenen Kristallmassen enthalten meist noch Spuren Äthylacetat, die sich durch nochmaliges Waschen mit 4oo cm3 Äther entfernen lassen. Etwa noch vorhandene Spuren von Nitrobenzol können durch nochmaliges Umkristallisieren aus dem obigen Gemisch vorl Äthylacetat und Äthanol entfernt werden. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 166 bis i68°; die Ausbeute beträgt 70% der theoretischen.The invention is explained in more detail with reference to the following examples: Example i A mixture of 2.5.1 nitrobenzene and 1 l monochlorobenzene is heated to the boil, whereupon a mixture of 100 g diphenylchloromethane and 445 g dimethylaminoethanol is added in about 11/2 hours. Cook for another half an hour, cool the mass and leave it after inoculation with crystals. Steen the end product in the refrigerator for 12 hours. The crystal mass formed is separated from the dark brown liquid by suction. The yellow crystals are washed three times with 20o cm3 of ether and then recrystallized from a mixture of 3 liters of ethyl acetate and 0.5 liters of alcohol to which something known under the trade name Norit has been added. In this way 700 g of a crystallized one are obtained. Product from melting point 159 to 164 °. Evaporation of the mother liquor and cooling gives a further 235 g of the same melting point. The crystal masses obtained in this way usually still contain traces of ethyl acetate, which can be removed by washing again with 400 cm3 of ether. Any traces of nitrobenzene still present can be removed from the above mixture by repeated recrystallization from ethyl acetate and ethanol. The purified product melts at 166 to 168 °; the yield is 70% of the theoretical.

Beispiel e Zoo cm3 Orthodichlorbenzol werden zum Sieden erhitzt, worauf ein Gemisch von 2o2,5 g Diphenylchlormethan und 89 g Dimethylaminoäthanol im Verlauf von etwa i Stunde zugetropft wird. Man kocht noch eine weitere halbe Stunde, kühlt die Masse ab und läßt sie i2 Stunden im Eisschrank stehen. Das Präparat wird dann in der im Beispiel i angegebenen Weise weiterverarbeitet. Die Ausbeute betrug 25o g, das ist etwa 85 % der theoretischen.Example e Zoo cm3 of orthodichlorobenzene are heated to the boil, whereupon a mixture of 2o2.5 g of diphenylchloromethane and 89 g of dimethylaminoethanol in the course is added dropwise from about i hour. Cook for another half an hour, cool remove the mass and leave it to stand in the refrigerator for 12 hours. The preparation is then further processed in the manner indicated in example i. The yield was 25o g, that's about 85% of the theoretical.

Beispiel 3 21,79 (0,i Mol) Methyl-4-diphenylchlormethan und 8,9 g (o,i Mol) Dimethylaminoäthanol werden in 2o cm3 Dichlor-i, 2-benzol gelöst. Das Gemisch wird langsam auf eine Temperatur von i4o bis 16o° erhitzt. Beim Abkühlen entsteht ein Kristallbrei, der abgesaugt und mit So cm3 Äther ausgewaschen wird. Die Substanz kann z. B. aus Aceton umkristallisiert werden. Es wird Methyl-4-benzhydryldimethylaminoäthylätherhydrochlorid, Schmelzpunkt i5o bis 152°, in einer Ausbeute von 25,5 g, das ist So% der theoretischen, erhalten.Example 3 21.79 (0.1 mol) of methyl-4-diphenylchloromethane and 8.9 g (0.1 mol) of dimethylaminoethanol are dissolved in 2o cm3 of dichloro-1,2-benzene. The mixture is slowly heated to a temperature of 140 to 16o °. When it cools down, a crystal pulp is created, which is sucked off and washed out with So cm3 of ether. The substance can e.g. B. be recrystallized from acetone. Methyl 4-benzhydryldimethylaminoethyl ether hydrochloride, melting point 150 to 152 °, is obtained in a yield of 25.5 g, that is 50% of the theoretical.

Beispiel 4 Man erhitzt 23 g (o, i Mo1) 2-Äthylbenzhydrylchlorid mit 8,9 g (o,i Mol) Dimethylaminoäthanol in Orthodichlorbenzol. Die ausgeschiedene Kristallmasse schmilzt nach Reinigung bei 116 bis 117° und besteht aus dem salzsauren Salz von 2-Äthylbenzhydryl-ß-dimethylaminoäthyläther. Man erhält diese Verbindung in 8o%iger Ausbeute. Die entsprechende Base siedet bei 172 bis 175°2 mm.Example 4 23 g (0.1 mol) of 2-ethylbenzhydryl chloride are heated with 8.9 g (0.1 mol) of dimethylaminoethanol in orthodichlorobenzene. The precipitated crystal mass melts after cleaning at 116 to 117 ° and consists of the hydrochloric acid salt of 2-ethylbenzhydryl-ß-dimethylaminoethyl ether. This compound is obtained in 80% strength Yield. The corresponding base boils at 172 to 175 ° 2 mm.

Beispiels Man erhitzt 23 g (o,i Mol).2, 6-Dimethylbenzhydrylchlorid mit 8,9 g (o, i Mol) Dimethylarninoäthanol in Orthodichlorbenzol. Die ausgeschiedene Kristallmasse besteht aus dem salzsauren Salz des 2, 6-Dimethylbenzhydryl-f-dimethylaminoäthyläthers, Ausbeute 750/0, vom Schmelzpunkt 164 bis i65°. Die freie Base siedet bei 168 bis 175°5 mm, das 8-Chlortheophyllinat schmilzt bei 113 bis 117'. Beispiel 6 Es wurden Vergleichsversuche mit einigen polaren und nicht polaren Lösungsmitteln nach folgender Vorschrift ausgeführt.Example 23 g (0.1 mol) of 2,6-dimethylbenzhydryl chloride are heated with 8.9 g (0.1 mol) of dimethylarninoethanol in orthodichlorobenzene. The precipitated crystal mass consists of the hydrochloric acid salt of 2,6-dimethylbenzhydryl-f-dimethylaminoethyl ether, Yield 750/0, from melting point 164 to 1665 °. The free base boils at 168 to 175 ° 5 mm, the 8-chlorotheophyllinate melts at 113 to 117 '. Example 6 There were Comparative tests with some polar and non-polar solvents according to the following Regulation carried out.

5o cm3 des Lösungsmittels werden bis zum Siedepunkt erhitzt, und ein Gemisch von 5o g Diphenylchlormethan und 22 g Dimethylaminoäthanol wird in etwa 20 Minuten dem siedenden Lösungsmittel zugetropft. Man kocht noch eine weitere Viertelstunde und läßt das Reaktionsgemisch dann erkalten, wobei es größtenteils kristallinisch wird.5o cm3 of the solvent are heated to the boiling point, and a Mixture of 5o g of diphenylchloromethane and 22 g of dimethylaminoethanol is approximately Added dropwise to the boiling solvent for 20 minutes. They cook for another quarter of an hour and then allows the reaction mixture to cool, whereby it is largely crystalline will.

Diese Reaktion wurde mit nachstehenden polaren Lösungsmitteln durchgeführt: Dichlor-i, 2-benzol, einem Gemisch von 2 Gewichtsteilen Nitrobenzol mit i Gewichtsteil Anisol, Bromtoluol (bestehend aus einem Gemisch von etwa 70% des Ortho- und 30% des Paraisomeren) sowie mit den nachstehenden nicht polaren Lösungsmitteln: d-Limonen, Tetrahydronaphthalin, Ky 1o1.This reaction was carried out with the following polar solvents: Dichloro-i, 2-benzene, a mixture of 2 parts by weight of nitrobenzene with 1 part by weight Anisole, bromotoluene (consisting of a mixture of about 70% of the ortho- and 30% of the para-isomer) as well as with the following non-polar solvents: d-limonene, Tetrahydronaphthalene, Ky 1o1.

Es ergab sich, daß bei Anwendung polarer Lösungsmittel hauptsächlich das salzsaure Salz des Aminoäthers, bei Anwendung nicht polarer Lösungsmittel der freie Aminoäther neben dem salzsauren Salz des nicht verätherten Dimethylaminoäthanols erhalten wurde. Bei den Versuchen mit d-Limonen und Tetrahydronaphthalin entstand jedoch auch eine kleine Menge des salzsauren Salzes des Aminoäthers.It was found that when polar solvents are used, mainly the hydrochloric acid salt of the amino ether, if non-polar solvents are used free amino ethers in addition to the hydrochloric acid salt of the non-etherified dimethylaminoethanol was obtained. During the experiments with d-limonene and tetrahydronaphthalene arose but also a small amount of the hydrochloric acid salt of the amino ether.

In nachstehender Tabelle sind die Resultate dieser Versuche zusammengestellt. Es wird die gebildete Menge Aminoäther in Form der freien Base und in Form des salzsauren Salzes, in Prozenten der theoretischen Ausbeute, sowie die Gesamtausbeute an Aminoäther angegeben. Ausbeuten an Gesamt- Siede- ausbeute Lösungsmittel salzsaurem salzsaurem an punkt Dimethyl- Salz des Amino- aminoäthanol Aminoäthers äther Dichlor-z, 2-benzol ....... z78° - 62 g 85 0/0 polar Nitrobenzol --f- Anisol (2: z) x8o° - 50 g 700/0 1 Bromtoluol . . . . . . . . . . . . . . i82° - 57 g 79 0/0 nicht xylol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . =4o° 14 g = 45 0/0 - 45% d-Limonen . . . . . . . . . . . . . . 18o° 12 g = 40 0/0 7 g = I0 0/0 500/0 polar Tetrahydronaphthalin ..... 2o5° 9 g = 30 0/0 7 g = 1o 0/0 40 % Aus diesen Versuchen erhellt, daß die.Ausbeute bei Anwendung polarer Lösungsmittel bedeutend höher ist als bei Anwendung nicht polarer Lösungsmittel.The results of these tests are summarized in the table below. The amount of amino ether formed is given in the form of the free base and in the form of the hydrochloric acid salt, as a percentage of the theoretical yield, and the total amino ether yield. Yields of total Boiling yield Solvent hydrochloric acid point dimethyl salt of the amino aminoethanol aminoether ether Dichloro-z, 2-benzene ....... z 78 ° - 62 g 85 0/0 polar nitrobenzene --f- anisole (2: z) x8o ° - 50 g 700/0 1 bromotoluene. . . . . . . . . . . . . . i82 ° - 57 g 79 0/0 not xylene. . . . . . . . . . . . . . . . . . . = 4o ° 14 g = 45 0/0 - 45% d-limes. . . . . . . . . . . . . . 18o ° 12 g = 40 0/0 7 g = I0 0/0 500/0 polar tetrahydronaphthalene ..... 2o5 ° 9 g = 30 0/0 7 g = 1o 0/0 40% From these experiments it is evident that the yield when using polar solvents is significantly higher than when using non-polar solvents.

Die nach der Erfindung erhaltenen Produkte haben eine spasmolytische und Antihistaminwirkung, wodurch sie zur Bekämpfung allergischer Erkrankungen, wie Urti.caria, Herpeszoster, Psoriasis, Asthma u. dgl., benutzt werden können.The products obtained according to the invention have a spasmolytic and antihistamine effects, which helps fight allergic diseases such as Urti.caria, herpes zoster, psoriasis, asthma and the like can be used.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of therapeutically active hydrohalic acid salts of amino ethers of the formula in which .R1 and R2 are hydrocarbon radicals, of which at least one is or contains a cyclic, preferably an aromatic group, R3 is a hydrocarbon radical or hydrogen and R4 is an alkylene group, R5 and R0 represent hydrocarbon radicals which, optionally together with the nitrogen, form a ring system can form, and Hal is a halogen atom, by reacting a compound with an amino alcohol where R1 to R0 have the above meanings, characterized in that approximately molecular amounts of the two reaction components are reacted without the addition of an acid-binding substance in the presence of an inert polar solvent such as nitrobenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene or mixtures thereof.

2. The method according to claim i, characterized characterized in that the mixture of the two components is the boiling solvent is added slowly.