DE922412C - Process for the conversion of bis- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines into mono- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines - Google Patents
Process for the conversion of bis- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines into mono- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidinesInfo
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Description
Verfahren zur Überführung von Bis- (p-acylaminobenzolsulfoyl)-4-aminopyrimidinen in Mono-(p-acylaminobenzolsulfoyl)-4-aminopyrimidine Es ist bekannt, daß bei der Einwirkung von Benzolsulfohalogeniden auf 4-Aminopyrimidine Bis-Zwischenprodukte entstehen können (vgl. USA-Patentschrift 2 429 184 und französische Patentschrift 990388). Die erwähnten Bis-Zwischenprodukte wurden bisher vorzugsweise in die Sulfonamide überführt, indem man das Bis-Zwischenprodukt einer Hydrolyse unterwarf. Bei der Hydrolyse wird ein Benzolsulfoylrest abgespalten. Falls der Benzolkern als Substituenten eine Acylaminogruppe enthält, kann diese gleichzeitig in die Aminogruppe übergeführt werden. Die Hydrolyse ergibt eine gute Ausbeute an Endprodukt. Man verliert aber den abgespaltenen Benzolsulfonsäurerest, da ein wirtschaftlich arbeitendes Verfahren zur Wiedergewinnung des abgespaltenen Benzolsulfonsäurerestes bisher nicht bekanntgeworden ist. Es ist ferner bekannt, die Bis-Zwischenprodukte durch Erhitzen mit heterocyclischen Aminen in Monobenzolsulfoylprodukte überzuführen (vgl. deutsche Patentschrift 743 007 und USA.-Patentschrift 2 429 18q). Bei diesem Verfahren handelt es sich um einen Reaktionsablauf nach Art einer Ammonolyse. Die gemäß diesem Verfahren erhältlichen Ausbeuten sind unbefriedigend. Wenn man beispielsweise nach dem Verfahren der USA-Patentschrift 2 429 184 51,7 g Bis-(p-acetylaminobenzolsulfoyl)-4-amino-2, 6-dimethylpyrimidin mit 12,3 g Kyanmethin in 5o g wasserfreiem Pyridin umsetzt, erhält man 30,0 g unreines Mono-(p-acetylaminobenzolsulfoyl)-4-amino-2, 6-dimethylpyrimidin, was einer Ausbeute von 46,911/o der Theorie entspricht. Die erhaltene Mono-acetylverbindung ist dabei noch unrein und ergibt bei der Weiterv erarbeitung ein gefärbtes 4-p-Aminobenzolsulfonamido-2, 6-dimethylpyrimidin.Process for converting bis (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines into mono- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines It is known that the action of benzenesulfohalides on 4-aminopyrimidines can produce bis-intermediates (cf. USA -Patent 2 429 184 and French patent 990388). The bis-intermediates mentioned have hitherto preferably been converted into the sulfonamides by subjecting the bis-intermediate to hydrolysis. A benzenesulfoyl radical is split off during the hydrolysis. If the benzene nucleus contains an acylamino group as a substituent, this can be converted into the amino group at the same time. The hydrolysis gives a good yield of the final product. However, the split off benzenesulfonic acid residue is lost because an economically viable process for recovering the split off benzenesulfonic acid residue has not yet become known. It is also known that the bis-intermediates can be converted into monobenzenesulfoyl products by heating with heterocyclic amines (cf. German Patent 743 007 and U.S. Patent 2,429 18q). This process involves an ammonolysis type of reaction. The yields obtainable by this process are unsatisfactory. If, for example, 51.7 g of bis (p-acetylaminobenzenesulfoyl) -4-amino-2,6-dimethylpyrimidine are reacted with 12.3 g of kyanmethine in 50 g of anhydrous pyridine by the method of US Pat. No. 2,429,184, 30 is obtained , 0 g of impure mono- (p-acetylaminobenzenesulfoyl) -4-amino-2,6-dimethylpyrimidine, which corresponds to a yield of 46.911 / o of theory. The mono-acetyl compound obtained is still impure and, on further processing, gives a colored 4-p-aminobenzenesulfonamido-2,6-dimethylpyrimidine.
Es wurde nun gefunden, daß man Bis-(p-acylaminobenzolsulfoyl) -4-aminopyrimidine in die entsprechenden Mono-(p-acylaminobenzolsulfoyl)-4-aminopyrimidine überführen und den abgespaltenen p-Acylaminobenzolsulfoylrest gleichzeitig in das entsprechende p-Acylaminobenzolsulfonamidüberführen kann, wenn man das Bis-Zwischenprodukt bei Temperaturen von etwa 105 bis 15o9 mit Ammoniak behandelt. Das Ammoniak bewirkt unter diesen Arbeitsbedingungen die Umwandlung des Bis-(p-acylaminobenzolsulfoyl)-Produktes in das Mono-(p-acylaminobenzolsulfoyl)-Produkt und gleichzeitig die Überführung des abgespaltenen p-Acylaminobenzolsulfoylrestes in das entsprechende p-Acylaminobenzolsulfonamid. Wenn man beispielsweise das Bis-(p-acetylaminobenzolsulfoyl)-4-amino-2, 6-dimethylpyrimidin in der vorerwähnten Weise mit Ammoniak behandelt, erhält man das 4-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-2, 6-dimethylpyrimidin und gleichzeitig p-Acetylaminobenzolsulfonamid. Diese Mono-benzolsulfoylprodukte können dann in an sich bekannter Weise in Endprodukte mit freier Aminogruppe übergeführt werden. Während früher also i Mol Benzolsulfonsäureabkömmling, beispielsweise als Sulfanilsäure, verlorenging, wird nunmehr neben dem gewünschten 4-p-Aminobenzolsulfonamido-pyrimidinderivat zusätzlich das wertvolle p-Aminobenzolsulfonamid erhalten, die beide als chemotherapeutische Mittel technische Bedeutung haben.It has now been found that bis (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines Convert into the corresponding mono- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines and the split-off p-acylaminobenzene sulfoyl radical at the same time into the corresponding one p-Acylaminobenzenesulfonamide can be converted if the bis-intermediate at Treated with ammonia at temperatures from about 105 to 15o9. The ammonia causes under these working conditions the conversion of the bis (p-acylaminobenzene sulfoyl) product into the mono- (p-acylaminobenzenesulfoyl) product and at the same time the conversion of the cleaved p-acylaminobenzene sulfoyl radical into the corresponding p-acylaminobenzene sulfonamide. If, for example, the bis (p-acetylaminobenzenesulfoyl) -4-amino-2,6-dimethylpyrimidine Treated in the aforementioned manner with ammonia, 4-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-2 is obtained, 6-dimethylpyrimidine and at the same time p-acetylaminobenzene sulfonamide. These monobenzenesulfoyl products can then be converted into end products with free amino groups in a manner known per se will. While earlier so i mole benzenesulfonic acid derivative, for example as Sulphanilic acid, which was lost, is now used in addition to the desired 4-p-aminobenzenesulphonamido-pyrimidine derivative additionally received the valuable p-aminobenzenesulfonamide, both as chemotherapeutic Means have technical significance.
Es ist überraschend, daß das Ammoniak bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung auch in Gegenwart von Wasser unter den angegebenen Bedingungen nicht hydrolysierend, also unter Aufnahme der Elemente des Wassers wirkt, sondern daß die Spaltung im Sinne einer Ammonolyse; d. h. unter Aufnahme der Elemente des Ammoniaks erfolgt. Dabei wird eine im Vergleich zu den bekannten Verfahren stark verbesserte Ausbeute erhalten, und die acyli.erten Produkte fallen in reiner Form an und lassen sich dementsprechend ohne Schwierigkeiten in reine Endprodukte mit freier Aminogruppe umwandeln. Während bei dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 q.29 184 unter Wasserausschluß gearbeitet werden muß, kann erfindungsgemäß in Gegenwart von Wasser gearbeitet werden. Das Verfahren der Erfindung liefert also ein überraschendes und technisch wertvolles Ergebnis.It is surprising that the ammonia in the process according to present invention also in the presence of water under the specified conditions does not have a hydrolysing effect, i.e. absorbing the elements of water, but rather that the cleavage in terms of ammonolysis; d. H. including the elements of the Ammonia takes place. Thereby, one becomes strong in comparison with the known method obtained improved yield, and the acyli.erten products fall in pure form and can accordingly be converted into pure end products without difficulty convert free amino group. While in the method of U.S. Patent 2 q.29 184 must be worked with exclusion of water, can according to the invention in the presence be worked by water. The method of the invention thus provides a surprising one and technically valuable result.
Die Trennung der beiden Mono-benzolsulfoylprodukte läßt sich in überraschend einfacher Weise durchführen, indem beim Abkühlen der ammonikalischen Reaktionsmischung das unter diesen Bedingungen unlösliche p-Acetyl-aminobenzolsulfonamid auskristallisiert, während das bei - dem pH-Wert der Reaktionsmischung leicht lösliche 4-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-2, 6-dimethylpyrimidin in Lösung bleibt und aus dem Filtrat in einer späteren Verfahrensstufe durch Zusatz von Säure ausgefällt werden kann.The separation of the two monobenzenesulfoyl products can be surprising easier way to perform by cooling the ammonical reaction mixture the p-acetyl-aminobenzenesulfonamide, which is insoluble under these conditions, crystallizes out, while at - the pH of the reaction mixture easily soluble 4-p-acetylaminobenzene sulfonamido-2, 6-dimethylpyrimidine remains in solution and out of the filtrate in a later process stage can be precipitated by adding acid.
Als Verdünnungsmittel für das Ammoniak wird zweckmäßig Wasser verwendet. Man kann aber auch andere indifferente Verdünnungsmittel, wie Alkohole, verwenden. Geeignet sind Verdünnungsmittel, die in Gegenwart von Ammoniak ein gutes Lösungsvermögen für die jeweiligen Mono-(benzolsulfoyl)-4-aminopyrimidine, ein schlechtes für das in der Sulfonamidgruppe unsubstituierte Sulfonamid besitzen. Die Konzentration des verwendeten Ammoniaks beträgt zweckmäßig etwa 2 bis 1o %. Die Temperatur soll etwa 1o5 bis 15o°, zweckmäßig 11o bis 12o9 betragen. Bei Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel muß die Reaktion also im Druckgefäß durchgeführt werden.Water is expediently used as the diluent for the ammonia. But you can also use other inert diluents, such as alcohols. Diluents which have good dissolving power in the presence of ammonia are suitable for the respective mono- (benzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines, a bad one for that have sulfonamide unsubstituted in the sulfonamide group. The concentration of the The ammonia used is expediently about 2 to 1o%. The temperature should be about 1o5 to 15o °, expediently 11o to 12o9. When using water as a diluent the reaction must therefore be carried out in the pressure vessel.
Beispiel 1 o,o kgB is-(p-acetylaminobenzolsulfoyl)-4-amino-2, 6-dimethylpyrimidin werden mit So 1 2,5°/oigem wäßrigem Ammoniak i Stunde im Autoklav unter Rühren auf 12o9 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom auskristallisierten p-Acetylaminobenzolsulfonamid abfiltriert und aus dem Filtrat durch Zusatz von Säure bis pH etwa 5 das 4-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-2, 6-dimethylpyrimidin ausgefällt.Example 1 o, o kgB is- (p-acetylaminobenzenesulfoyl) -4-amino-2,6-dimethylpyrimidine are with So 1 2.5% aqueous ammonia for one hour in the autoclave with stirring 12o9 heated. After cooling, the crystallized p-acetylaminobenzene sulfonamide becomes filtered off and the 4-p-acetylaminobenzene sulfonamido-2 from the filtrate by adding acid up to pH about 5, 6-dimethylpyrimidine precipitated.
Ausbeute an p-Acetylaminobenzolsulfonamid 2,61 kg= 63,0')/1), Ausbeute an 4-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-2, 6-dimethylpyrimidin 5,5o kg= 88,9%.Yield of p-acetylaminobenzenesulfonamide 2.61 kg = 63.0 ') / 1), yield of 4-p-acetylaminobenzenesulfonamido-2,6-dimethylpyrimidine 5.5o kg = 88.9%.
Die beiden Reaktionsprodukte lassen sich durch Hydrolyse in reines 4-p-Aminobenzolsulfonamido-2, 6-dimethylpyrimidin vom Schmelzpunkt 237 bis 2399 und in reines p-Aminobenzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 163 bis 1649 überführen.The two reaction products can be converted into pure by hydrolysis 4-p-Aminobenzenesulfonamido-2,6-dimethylpyrimidine, melting point 237-2399 and converted into pure p-aminobenzenesulfonamide with a melting point of 163 to 1649.
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Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DEN6559A DE922412C (en) | 1952-12-27 | 1952-12-28 | Process for the conversion of bis- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines into mono- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines |
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DE321701X | 1952-12-27 | ||
DEN6559A DE922412C (en) | 1952-12-27 | 1952-12-28 | Process for the conversion of bis- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines into mono- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines |
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DE922412C true DE922412C (en) | 1955-01-17 |
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DEN6559A Expired DE922412C (en) | 1952-12-27 | 1952-12-28 | Process for the conversion of bis- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines into mono- (p-acylaminobenzenesulfoyl) -4-aminopyrimidines |
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DE (1) | DE922412C (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1189081B (en) * | 1960-11-09 | 1965-03-18 | Nordmark Werke Gmbh | Process for the preparation of 2- [mono- (benzenesulfonyl) -amino] -oxazoles |
DE1208744B (en) * | 1961-11-20 | 1966-01-13 | Wolfen Filmfab Veb | Process for the preparation of new 4-sulfanilamido-5-halogen-2,6-dimethylpyrimidines |
-
1952
- 1952-12-28 DE DEN6559A patent/DE922412C/en not_active Expired
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1189081B (en) * | 1960-11-09 | 1965-03-18 | Nordmark Werke Gmbh | Process for the preparation of 2- [mono- (benzenesulfonyl) -amino] -oxazoles |
DE1208744B (en) * | 1961-11-20 | 1966-01-13 | Wolfen Filmfab Veb | Process for the preparation of new 4-sulfanilamido-5-halogen-2,6-dimethylpyrimidines |
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