DE918702C

DE918702C - Process for the preparation of crystalline dihydrostreptomycin sulfate

Info

Publication number: DE918702C
Application number: DEM1264A
Authority: DE
Inventors: Frank James Wolf
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1949-01-13
Filing date: 1950-01-01
Publication date: 1954-10-04

Description

Verfahren zur Herstellung von kristallinem Dihydrostreptomycinsulfat Der therapeutische Wert von Dihydrostreptomycinsulfat ist bereits vor einiger Zeit festgestellt worden; es bestanden aber Schwierigkeiten mit Bezug auf die Herstellung eines reinen Produktes. Bei den bekannten Verfahren wurde das Dihydrostreptomycinsulfat entweder durch Gefriertrocknung aus einer wäßrigen Lösung oder durch Fällen in amorpher Form aus wäßrigen Lösungen durch Zufügung einer mit Wasser mischbaren Flüssigkeit, wie Methanol oder Aceton, gewonnen. Die so erhältlichen Produkte sind amorph und enthalten Verunreinigungen. Die Beseitigung der letzten Spuren dieser Verunreinigungen ist praktisch nicht möglich. Hinzu kommt, daß die genannten Verfahren zur Gewinnung von Dihydrostreptomycinsulfat verhältnismäßig teuer sind. Wenn die Gefriertrocknung angewendet wird, finden sich alle in der wäßrigen Lösung vorhandenen Verunreinigungen in dem Trockenprodukt. Wird die Verbindung durch Fällung gewonnen, so schließt auch hier das amorphe Produkt störende Verunreinigungen ein, da es sich zumeist um Verunreinigungen handelt, welche bei dem Fällungsvorgang mit niedergeschlagen werden. Die Gefriertrocknung erfordert eine kostspielige Ausrüstung und die Verwendung extrem niedriger Temperaturen und eines hohen Vakuums. Die Fällung des Dihydrostreptomycinsulfats mit Hilfe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln erfordert einen beträchtlichen Aufwand an verhältnismäßig teuren Chemikalien, wie Aceton oder Methanol, und die Wiedergewinnung derselben nach erfolgter Anwendung aus den wäßrigen Mutterlaugen.Process for the preparation of crystalline dihydrostreptomycin sulfate The therapeutic value of dihydrostreptomycin sulfate has been around for some time been found; however, there were difficulties in terms of manufacture of a pure product. In the known processes, the dihydrostreptomycin sulfate was used either by freeze-drying from an aqueous solution or by precipitation in amorphous Form from aqueous solutions by adding a water-miscible liquid, such as methanol or acetone. The products thus obtainable are amorphous and contain impurities. The removal of the last traces of these impurities is practically impossible. In addition, the aforementioned methods of extraction of dihydrostreptomycin sulfate are relatively expensive. When the freeze drying is used, all the impurities present in the aqueous solution are found in the dry product. If the connection is obtained by precipitation, it also closes here the amorphous product contains disruptive impurities, since it is mostly impurities acts, which are precipitated during the precipitation process. The freeze drying requires expensive equipment and the use of extremely low temperatures and a high vacuum. The precipitation of dihydrostreptomycin sulfate with the help of Water-miscible solvents require a considerable amount of relative effort expensive chemicals such as acetone or methanol and their recovery after use from the aqueous mother liquors.

Nach vorstehendem bestand ein dringendes Bedürfnis, das Dihydrostreptomycinsulfat in reiner, für klinische Zwecke gut geeigneter Form, vorzugsweise Kristallform zu gewinnen. Dieser Forderung konnte aber bisher nicht entsprochen werden.After the above, there was an urgent need, dihydrostreptomycin sulfate in a pure form, well suited for clinical purposes, preferably Crystal shape to win. However, this requirement has not yet been met.

Wie gefunden wurde, ist es möglich, kristallines Dihydrostreptomycinsulfat aus einer wäßrigen, aus amorphem Dihydrostreptomycinsulfat hergestellten Lösung zu erhalten, wenn die Lösung auf einen pH-Wert von etwa 4,5 eingestellt und mit einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Methanol, verdünnt wird, bis eine leichte permanente Trübung auftritt. Beim Stehenlassen einer derartigen Lösung findet Kristallisation von Dihydrostreptomycinsulfat, und zwar im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden statt. An Stelle von Methanol kann auch Äthanol oder Isopropanol Verwendung finden. Methanol hat sich aber als besonders geeignet erwiesen. Wie gefunden wurde, kann Kristallbildung aber auch dann stattfinden, wenn der pH-Wert etwas von 4,5 abweicht und z. B. in dem Bereich zwischen 4 und 5,5 liegt. Der pH-Wert der Lösung wird vorteilhaft durch Zufügen der erforderlichen Menge von verdünnter Schwefelsäure eingestellt.As has been found, it is possible to use crystalline dihydrostreptomycin sulfate from an aqueous solution prepared from amorphous dihydrostreptomycin sulfate to be obtained when the solution is adjusted to a pH of about 4.5 and with a lower aliphatic alcohol, preferably methanol, is diluted until a slight permanent haze occurs. When such a solution is left standing finds crystallization of dihydrostreptomycin sulfate, generally within about 24 hours. Instead of methanol, ethanol or isopropanol can also be used Find use. However, methanol has proven to be particularly suitable. How found However, crystal formation can also take place if the pH value is slightly below 4.5 differs and z. B. in the range between 4 and 5.5. The pH of the Solution is made advantageous by adding the required amount of dilute sulfuric acid set.

Bei dem Versuch, welcher erstmals zu kristallinem Dihydrostreptomycinsulfat führte, wurde eine Menge von hochgereinigtem amorphem Dihydrostreptomycinsulfat in Wasser gelöst und auf eine Konzentration von 2o g auf ioo ccm Lösung gebracht. Der pH-w'ert wurde mit verdünnter Schwefelsäure auf 4,5 eingestellt. Gewisse Mengen der so hergestellten Stammlösung wurden dann mit Wasser verdünnt und auf diesem Wege Lösungen hergestellt, welche io bzw. 5 bzw. 2 bzw. i g Dihydrostreptomycinsulfat pro ioo ccm enthielten. Eine Probe von jeder dieser Lösungen wurde in einem Reagenzglas mit Methanol verdünnt, bis eben Trübung eingetreten war, und dann zur Seite gestellt. Der zweite Satz wurde in gleicher `'eise mit Aceton bis zum Trübwerden verdünnt. Nach etwa 8 Stunden wurden alle Reagenzgläser durch Kratzen zur Kristallbildung angeregt. Nach 24 Stunden zeigten die Reagenzgläser, welche Aceton enthielten, keine Veränderung, wogegen die mit Methanol versetzten Reagenzgläser Kristalle enthielten, welche sich nach Abtrennung und Untersuchung als kristallines Dihydrostreptomycinsulfat erwiesen.In the attempt, which for the first time to crystalline dihydrostreptomycin sulfate resulted in a lot of highly purified amorphous dihydrostreptomycin sulfate dissolved in water and brought to a concentration of 20 g to 100 ccm solution. The pH was adjusted to 4.5 with dilute sulfuric acid. Certain amounts the stock solution thus prepared were then diluted with water and on this Ways solutions prepared which io or 5 or 2 or i g of dihydrostreptomycin sulfate contained per 100 cc. A sample of each of these solutions was placed in a test tube diluted with methanol until clouding occurred and then set aside. The second set was diluted in the same way with acetone until it became cloudy. After about 8 hours, scratching all of the test tubes caused crystals to form stimulated. After 24 hours, the test tubes containing acetone showed none Change, whereas the test tubes mixed with methanol contained crystals, which, after separation and examination, turns out to be crystalline dihydrostreptomycin sulfate proven.

Nach vorstehendem ist es möglich, das kristalline Produkt aus wäßrigen Lösungen zu gewinnen, welche o,i bis 6o °o Dihydrostreptomycinsulfat enthalten, und zwar durch Anwendung von Methanol bei verschiedenen Konzentrationen. So wurden z. B. für eine o,i%ige Lösung von Dihydrostreptomycinsulfat 6 Raumteile (etwa 83 0;'0) von Methanol verwendet, während für eine 6o%ige Lösung etwa o,3 Raumteile (etwa 23 0/0) Methanol erforderlich waren. Augenscheinlich erfordert demnach eine konzentriertere Lösung von Dihydrostreptomycinsulfat verhältnismäßig geringere Mengen von Lösungsmitteln für die Erzeugung der Trübung. Bemerkenswert ist weiterhin, daß es für das Fortschreiten der Kristallisation und die Erzielung maximaler Ausbeuten an kristallinischen Produkten nötig ist, von Zeit zu Zeit weiteres Lösungsmittel zuzufügen, um die Lösung mit Bezug auf Dihydrostreptomycinsulfat übersättigt zu halten. Das erfindungsgemäß erzeugte kristalline Dihydrostreptomycinsulfat kann leicht in reiner Form abgetrennt werden, z. B, durch Filtern oder Zentrifugieren, Waschen des festen Produktes mit einer wäßrigen Lösung eines niederen Alkohols und Trocknen. Bemerkenswert ist, daß das erfindungsgemäß gewonnene reine kristalline Produkt physikalische Eigenschaften besitzt, die sich von denen dem amorphen Produkt zugeschriebenen Eigenschaften unterscheiden. So sind z. B. das kristalline und das amorphe Produkt sehr löslich in Wasser. Dagegen ist die kristalline Form in 5o%igem wäßrigem Methanol fünfzig- bis hundertmal weniger löslich als die amorphe Form. Diese ausgesprochene Verschiedenheit mit Bezug auf Löslichkeit zeigt sich auch bei Verwendung von anderen Gemischen von organischen Flüssigkeiten mit Wasser.According to the above, it is possible to obtain the crystalline product from aqueous To obtain solutions which contain 0.1 to 60 ° o dihydrostreptomycin sulfate, by using methanol at various concentrations. So were z. B. for a 0.1% solution of dihydrostreptomycin sulfate 6 parts by volume (about 83 0; '0) of methanol is used, while for a 6o% solution about 0.3 parts by volume (about 23%) methanol were required. Apparently, therefore, requires one more concentrated solution of dihydrostreptomycin sulfate in relatively smaller amounts of solvents for the production of the turbidity. It is also noteworthy that it for the progress of the crystallization and the achievement of maximum yields crystalline products require additional solvent from time to time add to make the solution supersaturated with respect to dihydrostreptomycin sulfate keep. The crystalline dihydrostreptomycin sulfate produced according to the invention can easily separated in pure form, e.g. B, by filtering or centrifuging, Washing the solid product with an aqueous solution of a lower alcohol and Dry. It is noteworthy that the pure crystalline obtained according to the invention Product possesses physical properties that are different from those of the amorphous product differentiate ascribed properties. So are z. B. the crystalline and the amorphous product very soluble in water. In contrast, the crystalline form is 50% aqueous methanol fifty to a hundred times less soluble than the amorphous form. This marked difference in terms of solubility is also evident in Use of other mixtures of organic liquids with water.

Es ist bekannt, daß es oft möglich ist, gelöste Stoffe durch Impfen der Lösung mit wenigen Kristallen des gleichen Stoffes zur Kristallisation zu bringen, während die betreffenden Lösungen ohne Impfung keine Kristallbildung zeigen. So ist es auch möglich, die erfindungsgemäß erstmals erhaltenen Kristalle von Dihydrostreptomycinsulfat als Impfmittel für die Anregung der Kristallisation von Lösungen von Dihydrostreptomycinsulfat zu verwenden, welche unter gewöhnlichen Umständen keine kristallinen Produkte liefern. So war es z. B. unmöglich, aus wäßrigen mit Aceton verdünnten Lösungen von Dihydrostreptomycinsulfat kristalline Produkte zu gewinnen. Dagegen kann man aus derartigen Lösungen nunmehr kristallinische Produkte ohne Schwierigkeit gewinnen, indem man sie mit einigen erfindungsgemäß gewonnenen Kriställchen von Dihydrostreptomycinsulfat beimpft. Für diese Zwecke können wäßrige Lösungen von Dihydrostreptomycinsulfat, welche an Stelle von Aceton ein organisches Lösungsmittel enthalten, verwendet werden, in dem die Löslichkeit von Dihydrostreptomycinsuifat zumindest so groß ist wie in Aceton. Dies gilt z. B. für Äthanol, Isopropanol und Äthylenglykol.It is known that it is often possible to vaccinate solutes to crystallize the solution with a few crystals of the same substance, while the solutions in question show no crystal formation without inoculation. So it is also possible to use the crystals of dihydrostreptomycin sulfate obtained for the first time according to the invention as an inoculant for stimulating the crystallization of solutions of dihydrostreptomycin sulfate to use which under ordinary circumstances do not provide crystalline products. It was like that B. impossible, from aqueous solutions of dihydrostreptomycin sulfate diluted with acetone to win crystalline products. On the other hand, one can now use such solutions Obtain crystalline products without difficulty by dealing with them with some inoculated according to the invention obtained crystals of dihydrostreptomycin sulfate. For these purposes can use aqueous solutions of dihydrostreptomycin sulfate, which in place of acetone contain an organic solvent, in which the The solubility of dihydrostreptomycin sulfate is at least as great as that in acetone. this applies e.g. B. for ethanol, isopropanol and ethylene glycol.

Die relative Löslichkeit von Dihydrostreptomycinsulfat in verschiedenen Lösungsmitteln entspricht im allgemeinen der relativen Löslichkeit des Hydrochlorids in dem betreffenden Lösungsmittel. Da der Löslichkeitsgrad des Hydrochlorids wesentlich größer ist als der des Sulfats, ist es leichter, vergleichende Ermittlungen über die Löslichkeit unter Anwendung der Hydrochloride durchzuführen.The relative solubility of dihydrostreptomycin sulfate in different Solvents generally corresponds to the relative solubility of the hydrochloride in the solvent in question. Since the degree of solubility of the hydrochloride is essential is greater than that of the sulfate, it is easier to make comparative investigations to carry out the solubility using the hydrochloride.

Die Menge des anzuwendenden Lösungsmittels variiert mit der Konzentration des Dihydrostreptomycinsulfats in der wäßrigen Lösung. Im allgemeinen ist die Menge des organischen Lösungsmittels so zu wählen, daß eine schwach übersättigte Lösung entsteht. Bei einigen Lösungsmitteln, namentlich bei Aceton, und den niedrigen Alkylalkoholen zeigt das Auftreten einer schwachen Trübung der Lösung an, daß ein geeigneter Grad von Übersättigung erreicht worden ist. Die Zugabe von zuviel Lösungsmittel kann das Ausfallen von Sulfat in amorpher Form verursachen; ein derartiger Niederschlag kann aber durch Zugabe von Wasser leicht wieder in Lösung gebracht werden. Da aber das Wiederauflösen eines unerwünschten amorphen Niederschlags zeitraubend und insbesondere beim Arbeiten in betriebsmäßigem Maßstab störend ist, empfiehlt es sich, zunächst eine kleine Probe der Lösung mit dem anzuwendenden Lösungsmittel zu behandeln und auf diese Weise den Maximalzusatz an Lösungsmitteln zu ermitteln, der zugefügt werden kann, ohne einen Niederschlag von amorphem Sulfat hervorzurufen, und alsdann dem Ansatz eine Menge von Lösungsmittel zuzufügen, die etwa 9o °/o der ermittelten Maximalmenge entspricht. Um Maximalausbeuten an kristallinem Produkt zu erzielen, ist es unabhängig von der Art des angewendeten Lösungsmittels empfehlenswert, während des Kristallisationsvorganges von Zeit zu Zeit etwas Lösungsmittel zuzufügen, um die Lösung mit Bezug auf Dihydrostreptomycinsulfat in übersättigtem Zustand zu halten.The amount of solvent to be used varies with the concentration of the dihydrostreptomycin sulfate in the aqueous solution. In general, the amount is of the organic solvent to be chosen so that a weakly supersaturated solution arises. With some solvents, especially with acetone, and the lower alkyl alcohols indicates the occurrence of a faint cloudiness of the solution that a suitable degree of oversaturation has been reached. Adding too much solvent can cause sulfate to precipitate in amorphous form; such a precipitate but can easily be brought back into solution by adding water. Here but the re-dissolving of a unwanted amorphous precipitation time consuming and is particularly disruptive when working on an operational scale it is a matter of first taking a small sample of the solution with the solvent to be used to treat and in this way to determine the maximum amount of solvents added, which can be added without causing amorphous sulphate precipitate, and then add to the batch an amount of solvent which is about 90% corresponds to the maximum amount determined. About maximum yields of crystalline product to achieve, it is recommended regardless of the type of solvent used, add some solvent from time to time during the crystallization process, to make the solution with respect to dihydrostreptomycin sulfate in supersaturated state keep.

Die Ausgangslösung von Dihydrostreptomycinsulfat kann durch einfaches Lösen von amorphem Dihydrostreptomycinsulfat in Wasser hergestellt werden. Das amorphe Dihydrostreptomycinsulfat kann z. B. durch Hydrierung von anderen Streptomycinsalzen, z. B. dem Hydrochlorid, und darauffolgende Umsetzung zu dem Sulfat oder durch Erzeugung des Streptomycinsulfats aus anderen Salzen, z. B. dem Hydrochlorid, und anschließende Hydrierung zwecks Bildung von Dihydrostreptomycinsulfat gewonnen werden. Wenn das Dihydrostreptomycinsulfat in wäßriger Lösung anfällt, kann diese direkt, also ohne vorherige Abtrennung von festem amorphem Produkt im Sinne vorliegender Erfindung verarbeitet werden.The starting solution of dihydrostreptomycin sulfate can be obtained by simply Dissolving amorphous dihydrostreptomycin sulfate in water. The amorphous Dihydrostreptomycin sulfate can e.g. B. by hydrogenation of other streptomycin salts, z. B. the hydrochloride, and subsequent conversion to the sulfate or by generation of streptomycin sulfate from other salts, e.g. B. the hydrochloride, and then Hydrogenation to form dihydrostreptomycin sulfate can be obtained. If that Dihydrostreptomycin sulfate is obtained in aqueous solution, this can be done directly, i.e. without prior separation of solid amorphous product within the meaning of the present invention are processed.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Lösung von Dihydrostreptomycinsulfat durch eine Umsetzungsreaktion zwischen einem anderen Salz des Dihydrostreptomycins und einem schwefelsauren Salz gebildet «erden. Hierbei kann irgendein Salz von Dihydrostreptomycin, das eine mäßige Löslichkeit in dem wäßrigen Lösungsgemisch besitzt, für die Kristallisation verwendet werden. In Betracht kommen z. B. Acetat, Formiat, Nitrat, Hydrobromid, Hydrochlorid und Tartrat von Dihydrostreptomycin. Die Grundforderung mit Bezug auf das schwefelsaure Salz ist, daß sowohl das schwefelsaure Salz als auch das Reaktionsprodukt des Kations des genannten Salzes mit dem Anion des anzuwendenden Dihydrostreptomycinsalzes in dem angewendeten Lösungsgemisch löslicher ist als Dihydrostreptomycinsulfat. Geeignete Salze der Schwefelsäure sind unter anderem Ammoniumsulfat, Alkylaminsulfate, wie z. B. Dimethylaminsulfat, und Alkylolaminsulfate, wie z. B. Triäthanolaminsulfat. Die bestgeeigneten Verbindungen für die Durchführung der Umwandlungsreaktion dürften wahrscheinlich das Hydrochlorid des Dihydrostreptomycins und Ammoniumsulfat sein.According to a further embodiment of the invention, the solution of dihydrostreptomycin sulfate through a conversion reaction between one another Salt of dihydrostreptomycin and a sulfuric acid salt formed. Here can be any salt of dihydrostreptomycin that has moderate solubility in the aqueous solution mixture, can be used for the crystallization. Into consideration come z. B. acetate, formate, nitrate, hydrobromide, hydrochloride and tartrate of Dihydrostreptomycin. The basic requirement with regard to the sulfuric acid salt is, that both the sulfuric acid salt and the reaction product of the cation des named salt with the anion of the dihydrostreptomycin salt to be used in the the mixed solution used is more soluble than dihydrostreptomycin sulfate. Suitable Salts of sulfuric acid include ammonium sulfate, alkylamine sulfates, such as z. B. dimethylamine sulfate, and alkylolamine sulfates, such as. B. triethanolamine sulfate. The most suitable compounds for carrying out the conversion reaction are likely to be probably the hydrochloride of dihydrostreptomycin and ammonium sulfate.

Bei der Umwandlung wirkt die schwache Löslichkeit des kristallinen Dihydrostreptomycinsulfats in dem wäßrig-organischen Lösungsgemisch als treibende Kraft, indem sein Ausscheiden aus dem Reaktionsflüssigkeitsgemisch die Reaktion in dem gewünschten Sinne vorwärts treibt. Wenn ein niedriger Alkylalkohol und insbesondere wäßriges Methanol für den Umwandlungsvorgang verwendet werden, können Kristalle auch ohne Zuhilfenahme von Impfkristallchen erzielt werden. Es empfiehlt sich aber auch in diesem Falle zu impfen, um eine befriedigende Ausbeute an Kristallen zu erhalten.The weak solubility of the crystalline has an effect on the conversion Dihydrostreptomycin sulfate in the aqueous-organic solution mixture as a driving force Force by its excretion from the reaction liquid mixture the reaction drives forward in the desired sense. If a lower alkyl alcohol and especially Aqueous methanol can be used for the conversion process, crystals can also be achieved without the aid of seed crystals. But it is recommended also in this case to seed in order to achieve a satisfactory yield of crystals obtain.

Wie gefunden wurde, treten nach Durchführung einer Anzahl von Kristallisationsvorgängen in einer bestimmten Umgebung Kristallisationen von zusätzlichen Mengen von Dihydrostreptomycinsulfat mitunter auch dann auf, wenn auf Impfung verzichtet wird. Dies ist wahrscheinlich auf Anwesenheit geringfügiger Mengen von Kriställchen von Dihydrostreptomycinsulfat in der Apparatur oderAtmosphäre zurückzuführen. Es empfiehlt sich aber, auch in derartigen Fällen Impfkriställchen der übersättigten Lösung zuzufügen, um möglichst gute Ausbeuten an Kristallen in möglichst kurzer Zeit zu erzielen.Crystallization processes have been found to occur after a number of processes have been carried out Crystallization of additional amounts of dihydrostreptomycin sulfate in a certain environment sometimes even if vaccination is not given. This is likely for the presence of minor amounts of crystals of dihydrostreptomycin sulfate in the apparatus or atmosphere. However, it is also advisable to use in such cases, to add seed crystals to the supersaturated solution, as much as possible to achieve good yields of crystals in the shortest possible time.

Es empfiehlt sich, sowohl den Umwandlungsvorgang wie auch die Kristallisation des Dihydrostreptomycinsulfats aus wäßrigen, aus amorphem Material hergestellten Lösungen unter sterilen Bedingungen durchzuführen. Derart hergestellte kristalline Erzeugnisse können direkt in einer für klinische Verwendung geeigneten Form gewonnen werden.Both the conversion process and the crystallization are recommended of dihydrostreptomycin sulfate from aqueous, made from amorphous material Carry out solutions under sterile conditions. Crystallines produced in this way Products can be obtained directly in a form suitable for clinical use will.

Die erfindungsgemäß herstellbaren, kristallinen Erzeugnisse besitzen überlegene Eigenschaften; sie sind insbesondere geeignet für Injektionen, da sie keine toxischen Wirkungen ausüben und die Injektion infolgedessen keine Schmerzen auslöst, wie solche bei Injektionen gebräuchlicher Streptomycin- und Dihydrostreptomycinpräparate auftreten. Bei Prüfungen von amorphem Dihydrostreptomycinsulfat und kristallinem Dihydrostreptomycinsulfat mit Hilfe des Kaninchenreiztestes wurde gefunden, daß das amorphe Präparat eine mehr als dreimal so hohe Reizwirkung auslöst als das kristalline Präparat.The crystalline products that can be produced according to the invention have superior properties; they are particularly suitable for injections as they Do not exert toxic effects and the injection will not cause pain as a result triggers, such as those caused by injections of common streptomycin and dihydrostreptomycin preparations appear. When testing amorphous dihydrostreptomycin sulfate and crystalline Dihydrostreptomycin sulfate by the rabbit irritation test was found to be the amorphous preparation is more than three times as irritating as the crystalline one Preparation.

Die stark verminderte Toxizität des kristallinen Dihydrostreptomycinsulfats dürfte auf seiner besonders hohen Reinheit beruhen. Diese Annahme wird unter anderem dadurch bestätigt, daß amorphes Salz, das aus kristallinem Dihydrostreptomycinsulfat gewonnen worden ist, ebenfalls nicht toxisch ist. Verunreinigungen, wie schwefelsaure Salze von Streptomycin, Mannosidostreptomycin und Dihydromannosidostreptomycin kristallisieren nicht unter den Bedingungen, wie sie erfindungsgemäß für die Gewinnung von kristallinem Dihydrostreptomycinsulfat gewählt werden. Auch andere Verunreinigungen und Zersetzungsprodukte sind in dem angewendeten Lösungsmittelgemisch löslich und gehen infolgedessen nicht in das kristalline Produkt über. Neben den bereits erwähnten Vorteilen besitzt die Erfindung den Vorzug, daß sie im Vergleich zu den bekannten Methoden zur Gewinnung von Dihydrostreptomycinsulfat in amorpher Form sich durch Einfachheit und Billigkeit auszeichnet. Dies gilt insbesondere mit Bezug auf die Notwendigkeit der Entfernung großer Mengen von Wasser durch Gefriertrocknung oder Vakuumverdampfung bei niedrigen Temperaturen bei den bekannten Verfahren.The greatly reduced toxicity of crystalline dihydrostreptomycin sulfate probably based on its particularly high purity. This assumption is among other things thereby confirmed that amorphous salt obtained from crystalline dihydrostreptomycin sulfate has been obtained, is also non-toxic. Impurities such as sulfuric acid Salts of streptomycin, mannosidostreptomycin and dihydromannosidostreptomycin crystallize not under the conditions according to the invention for the production of crystalline Dihydrostreptomycin sulfate can be chosen. Also other impurities and decomposition products are soluble in the solvent mixture used and consequently do not go into the crystalline product. In addition to the advantages already mentioned, the Invention has the advantage that it is compared to the known methods of extraction of dihydrostreptomycin sulfate in amorphous form is distinguished by its simplicity and cheapness excels. This is especially true with regard to the need for removal large amounts of water by freeze drying or vacuum evaporation at low Temperatures in the known processes.

Zu alledem bietet das kristalline Präparat den Vorteil leichterer Handhabung und Verpackung. Da seine Aktivität dauernd konstant bleibt, ist es nicht nötig, das Material vor der Verpackung zu prüfen, wie es bisher bei dem amorphen Material üblich war.In addition to all of this, the crystalline preparation has the advantage of being lighter Handling and packaging. Since its activity remains constant, it is not necessary, to test the material before packaging, as has been the case with amorphous material was common.

Kristalle des Dihydrostreptomycinsulfats sind charakteristisch geformte dünne, weiße, unregelmäßige Plättchen, die oft miteinander verwachsen auftreten.Crystals of dihydrostreptomycin sulfate are characteristically shaped thin, white, irregular platelets that often grow together.

Die Berechnungsindices von kristallinischem Dihydrostreptomycinsulfat sind die folgenden u = 1,552 ,002 ß = 1,558 .004 y = 1,566 ,oo2 Auslöschungswinkel i8°.The calculation indexes of crystalline dihydrostreptomycin sulfate are the following u = 1.552, 002 ß = 1.558 .004 y = 1.566, oo2 extinction angle i8 °.

Es ist bereits bekannt, zur Reinigung von Stoffen durch Kristallisation die Lösung des zu reinigenden Stoffes mit einem zweiten Lösungsmittel, das mit dem in der Lösung vorliegenden Lösungsmittel mischbar ist, aber den zu reinigenden Stoff nur wenig löst, vorsichtig so lange zu versetzen, bis eine Trübung erscheint, die dann durch Stehenlassen oder Reiben mit einem Glasstab zur Kristallisation angeregt wird. Beispiele i. Eine Probe eines hochgereinigten amorphen Dihydrostreptomycinsulfats wurde in Wasser gelöst und der p11-Wert durch Zugabe einer geringen Menge verdünnter Schwefelsäure auf 4,5 eingestellt. Alsdann wurde das Volumen der Lösung so eingestellt, daß in ioo ccm Lösung 2o g des gelösten Produkts enthalten waren. Ein Teil dieser Stammlösung wurde dann derart verdünnt, daß Lösungen entstanden, welche in ioo ccm io bzw. 5 bzw. 2 bzw, i g Dihydrostreptomycinsulfat enthielten. Eine geringe Menge von jeder dieser Lösungen wurde in einem Probierröhrchen mit Methanol verdünnt, bis eine Trübung entstand, und beiseite gestellt. Nach Ablauf von etwa 8 Stunden wurden alle Proberöhrchen zwecks Kristallisationsbegünstigung gekratzt. Nach Ablauf von weiteren 24 Stunden zeigten alle Röhrchen Kristalle von Dihydrostreptomycinsulfat. Analyse berechnet: C, 34,42; H, 6,05; N, i3,38; S, 6,56 gefunden: C, 34,26; H, 6,32; N, 13,27; S, 6.59 2. Zu einer Lösung von 2o g Dihydrostreptomycinhydrochlorid und 6,5 g Ammoniumsulfat in ioo ccm Wasser wurden ioo ccm Methanol gegeben. Die entstehende klare Lösung wurde über Nacht mäßig gerührt, wobei sich kristallines Dihydrostreptomycinsulfat ausschied. Hierauf wurde eine weitere Portion von ioo ccm Methanol zugegeben und das Lösungsgemisch 4 Stunden gerührt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Methanolwasser (50:50) und anschließend mit Methanol gewaschen und bei ioo° im Vakuum getrocknet, Gewicht ao g.It is already known to clean substances by crystallization, the solution of the substance to be cleaned with a second solvent, which is miscible with the solvent present in the solution, but only slightly dissolves the substance to be cleaned, to move carefully until a Turbidity appears, which is then stimulated to crystallize by letting it stand or rubbing with a glass rod. Examples i. A sample of a highly purified amorphous dihydrostreptomycin sulfate was dissolved in water and the p11 value was adjusted to 4.5 by adding a small amount of dilute sulfuric acid. The volume of the solution was then adjusted so that 100 cc of solution contained 20 g of the dissolved product. Part of this stock solution was then diluted in such a way that solutions were produced which contained 100 cc, 10 or 5 or 2 or ig dihydrostreptomycin sulfate. A small amount of each of these solutions was diluted with methanol in a test tube until cloudy and set aside. After about 8 hours, all test tubes were scratched to promote crystallization. After a further 24 hours, all tubes showed crystals of dihydrostreptomycin sulfate. Analysis calculated: C, 34.42; H, 6.05; N, i 3.38; S, 6.56 found: C, 34.26; H, 6.32; N, 13.27; S, 6.59 2. 100 cc of methanol were added to a solution of 20 g of dihydrostreptomycin hydrochloride and 6.5 g of ammonium sulfate in 100 cc of water. The resulting clear solution was stirred gently overnight, crystalline dihydrostreptomycin sulfate separating out. A further portion of 100 cc of methanol was then added and the mixed solution was stirred for 4 hours. The crystalline product was filtered off, washed with methanol-water (50:50) and then with methanol and dried at 100 ° in vacuo, weight ao g.

3. Eine wäßrige Lösung von 6o g amorphem Dihydrostreptomycinsulfat wurde mit verdünnter Schwefelsäure auf PH = 4,5 eingestellt und das Volumen auf 300 ccm gebracht. Nunmehr wurde Methanol zugegeben, bis die Lösung eine schwache Trübung zeigte. Hierbei wurden 175 ccm Methanol verbraucht. Dem Lösungsgemisch wurde i g von kristallinem Dihydrostreptomycinsulfat als Impfsalz einverleibt und die Mischung 4 Stunden gerührt, während welcher Zeit kristallines Dihydrostreptomycinsulfat ausgeschieden wurde. Nunmehr wurde eine Probe der Flüssigkeit entfernt und Methanol zugefügt, bis eine schwache Trübung auftrat. Dies erforderte 34 °/o des Volumens an Methanol, was anzeigte, daß 16o ccm Methanol der Lösung zugefügt werden konnten, ohne amorphes Dihydrostreptomycinsulfat niederzuschlagen. Es wurden alsdann 140 ccm Methanol (etwa go °/a der zulässigen Menge) dem Lösungsgemisch zugegeben und bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wurde eine Probe der überstehenden Flüssigkeit zur Trockene gebracht. Erhalten wurde 1,5 mg Trockenprodukt pro Kubikzentimeter Flüssigkeit, was anzeigte, daß 0,95 g oder 1,6 °/o des ursprünglich vorhandenen Festkörpers noch in der Mutterlauge vorhanden war. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand auf dem Trichter einmal mit ioo ccm eines Gemisches von Methanolwasser (50:50) und darauf fünfmal mit je ioo ccm Methanol gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Gewicht 58 g.3. An aqueous solution of 60 g of amorphous dihydrostreptomycin sulfate was adjusted to pH = 4.5 with dilute sulfuric acid and the volume was brought to 300 ccm. Methanol was then added until the solution showed a slight cloudiness. 175 cc of methanol were consumed here. The mixed solution was incorporated in a form of crystalline dihydrostreptomycin sulfate as a seed salt, and the mixture was stirred for 4 hours, during which time crystalline dihydrostreptomycin sulfate was excreted. A sample of the liquid was then removed and methanol was added until a slight cloudiness appeared. This required 34% of the volume of methanol, indicating that 160 cc of methanol could be added to the solution without precipitating amorphous dihydrostreptomycin sulfate. 140 cc of methanol (about 100% of the permissible amount) were then added to the mixed solution and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. At the end of this time, a sample of the supernatant liquid was brought to dryness. 1.5 mg of dry product per cubic centimeter of liquid was obtained, which indicated that 0.95 g or 1.6% of the originally present solid was still present in the mother liquor. The mixture was filtered and the residue on the funnel was washed once with 100 cc of a mixture of methanol-water (50:50) and then five times with 100 cc of methanol each time and then dried in vacuo. Weight 58 g.

Die im vorstehenden Beispiel angegebenen Konzentrationen sind nicht kritisch. Die Konzentrationen des Dihydrostreptomycinsulfats in Wasser und die Mengen des zugefügten Methanols können in beträchtlichem Ausmaß variiert werden. Wesentlich ist aber, daß die Menge des der wäßrigen Lösung zugefügten Methanols den Betrag nicht überschreiten soll, der für die Erzeugung einer schwachen Trübung erforderlich ist. Die zuzusetzende Methanolmenge ist natürlich bei jedem Ansatz abhängig von der Konzentration des Dihydrostreptomycinsulfats in der Ausgangslösung.The concentrations given in the previous example are not critical. The concentrations of dihydrostreptomycin sulfate in water and the amounts of the added methanol can be varied considerably. Essential but is that the amount of methanol added to the aqueous solution the amount should not exceed that required for the generation of a slight turbidity is. The amount of methanol to be added is of course dependent on each batch the concentration of dihydrostreptomycin sulfate in the starting solution.

Das vorstehende Verfahren wurde mit der Maßgabe wiederholt, daß an Stelle von Methanol Isopropanol bzw. Äthanol bzw. Aceton verwendet wurden. Hierbei waren selbstverständlich verschiedene Mengen dieser Flüssigkeiten erforderlich, um die schwache Trübung der Lösung herbeizuführen. In allen Fällen wurden Impfkristalle zugefügt und die geimpften Lösungen zwecks Kristallbildung unter Umrühren stehengelassen. In allen Fällen wurden gute Ausbeuten an kristallinem Produkt erhalten. 4. 2 @21@41012@7 ' 3 HCl -i- 3 [(HOCH.CH2)3N]2 - H2 S 01 -[- Impfkristalle (C21H41012N7)2' 3 H2S04 6 (HOCH2CH2)3 N - HCl Zu einer Lösung von Triäthanolamin in Methanol wurde zwecks Einstellung auf pH = 4,5 die erforderliche Menge von Schwefelsäure gegeben. Die Lösung enthielt dann etwa o,i Äquivalent von Triäthanolaminsulfat pro ioo ccm.The above procedure was repeated with the proviso that isopropanol, ethanol and acetone were used in place of methanol. Here, of course, different amounts of these liquids were required to bring about the slight cloudiness of the solution. In all cases, seed crystals were added and the seeded solutions were allowed to stand with stirring to allow crystals to form. Good yields of crystalline product were obtained in all cases. 4. 2 @ 21 @ 41012 @ 7 '3 HCl -i- 3 [(HOCH.CH2) 3N] 2 - H2 S 01 - [- Seed crystals (C21H41012N7) 2' 3 H2S04 6 (HOCH2CH2) 3 N - HCl To one Solution of triethanolamine in methanol was added the required amount of sulfuric acid to adjust to pH = 4.5. The solution then contained about 0.1 equivalent of triethanolamine sulfate per 100 cc.

Zu einer Lösung von 90,5 g Dihydrostreptomycinhydrochlorid in 46o ccm Wasser wurden 143 ccm der Triäthanolaminsulfatlösung gegeben. Die Mischung wurde mit Kristallen von Dihydrostreptomycinsulfat geimpft und Zoo ccm Methanol zugefügt. Alsdann wurde 48 Stunden gerührt, und hierauf wurden weitere 286 ccm der Triäthanolaminsulfatlösung zugegeben. Die Mischung wurde dann weitere 48 Stunden gerührt, dann filtriert und der Rückstand mit Methanol gewaschen. Das Trockenprodukt, kristallines Dihydrostreptomycinsulfat, wog 80,5 g.143 cc of the triethanolamine sulfate solution were added to a solution of 90.5 g of dihydrostreptomycin hydrochloride in 46o cc of water. The mixture was inoculated with crystals of dihydrostreptomycin sulfate and zoo cc of methanol was added. The mixture was then stirred for 48 hours, and a further 286 cc of the triethanolamine sulfate solution were then added. The mixture was then stirred for an additional 48 hours, then filtered and the residue washed with methanol. The dry product, crystalline dihydrostreptomycin sulfate, weighed 80.5 g.

5. Durch Reduktion von Streptomycincalcium-Chlorid-Doppelsalz in wäßriger Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Adams Katalysator (Platinoxyd), Abfiltrieren des Katalysators, Behandeln der resultierenden Lösung mit Silbercarbonat zwecks Entfernung von Calciumchlorid und Abfiltrieren der Silberchlorid-Calciumcarbonat-Mischung wurde eine wäßrige Lösung von Dihydrostreptomycinhydrochlorid hergestellt. Diese Lösung wurde mit Salzsäure auf PH 4,5 eingestellt. Eine Probe zeigte eine Konzentration von 377 mg Dihydrostreptomycinhydrochlorid pro Kubikzentimeter Lösung.5. By reduction of streptomycin calcium chloride double salt in aqueous Solution with hydrogen in the presence of Adam's catalyst (platinum oxide), filter off of the catalyst, treating the resulting solution with silver carbonate for the purpose Removal of calcium chloride and filtering off the silver chloride-calcium carbonate mixture an aqueous solution of dihydrostreptomycin hydrochloride was prepared. These The solution was adjusted to pH 4.5 with hydrochloric acid. A sample showed a concentration of 377 mg of dihydrostreptomycin hydrochloride per cubic centimeter of solution.

Eine wäßrige Lösung von Triäthanolaminsulfat wurde durch Zugabe einer 50%igen wäßrigen Lösung von Schwefelsäure zu einer 50%igen wäßrigen Lösung von Triäthanolamin hergestellt. Die resultierende Lösung enthielt 2,2 Äquivalente pro Liter.An aqueous solution of triethanolamine sulfate was added by adding a 50% aqueous solution of sulfuric acid to a 50% aqueous solution of triethanolamine manufactured. The resulting solution contained 2.2 equivalents per liter.

Zu 300 ccm der Dihydrostreptomycinlösung, enthaltend 113 g (o,163 Mol) Dihydrostreptomycinhydrochlorid wurden 250 ccm Triäthanolaminsulfatlösung, enthaltend 0,55 Äquivalente Triäthanolamin (3,37 Äquivalente pro Mol Dihydrostreptomycin) und 540 ccm Methanol gegeben. Die Mischung wurde mit kristallinem Dihydrostreptomycinsulfat beimpft und unter Rühren 4 Stunden stehengelassen. Alsdann wurde an einer Probe der überstehenden Flüssigkeit festgestellt, daß 62 % ihres Volumens an Methanol zugegeben werden konnten, bevor Trübung auftritt. 60o ccm Methanol (89 % des zulässigen Volumens) wurden zugegeben und das Rühren während weiterer x2 Stunden fortgesetzt. Nach Beendigung dieser Zeit zeigte eine optische Drehung der überstehenden Flüssigkeit an, daß die Restkonzentration von Dihydrostreptomycin 1,7 mg/ccm betrug, was eine Ausbeute von 97,5 0/0 an kristallinem Material entspricht. Das Produkt wurde filtriert, mit Methanolwasser (50:50) und dann mit Methanol allein gewaschen und getrocknet. Das Gewicht betrug 1x9,6 g oder 36o mg/ccm der Ausgangslösung. 6. 2 C21 H41012N7 ' 3 HCl -f- 3 (N H4) 2 S04 Impfkristalle LC21H41012N7-12 CH2S0413 -f- 6 NH4C1 Die Lösung von Dihydrostreptomycinhydrochlorid, welche nach der Silbercarbonatbehandlungsstufe gemäß Beispiel 5 anfällt, wird auf PH 4,5 bis 4,7 eingestellt. Hierauf werden 30,0 g Ammoniumsulfat pro xoo g Dihydrostreptomycinhydrochlorid der Lösung zugesetzt. Nachdem das Ammoniumsulfat sich gelöst hat, wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtration wird das Volumen des Filtrats mit Wasser auf eine Konzentration von Zoo mg Dihydrostreptomycinhydrochlorid pro Kubikzentimeter Lösung eingestellt. Hierauf wird Methanol allmählich bis zum Auftreten einer schwachen Trübung zugegeben, was gewöhnlich eine Methanolmenge erfordert, die der Menge der Lösung etwa gleich ist. Zur Impfung werden Dihydrostreptomycinsulfatkristalle in einer Gewichtsmenge verwendet, die etwa 2 % des Gewichts des angewendeten Streptomycins entspricht. Die Mischung wird 6 bis 8 Stunden gerührt, alsdann wird Methanol zugefügt, bis das Gesamtvolumen des zugefügten Methanols etwa das il/,fache des Volumens der 2o%igen wäßrigen Lösung ausmacht. Das kristallisierte Dihydrostreptomycinsulfat wird abzentrifugiert, mit Methanol -Wasser (50: 50) und alsdann mit reinem Methanol gewaschen und das Produkt im Vakuum bei 6o° getrocknet.To 300 cc of the dihydrostreptomycin solution containing 113 g ( 0.163 mol) of dihydrostreptomycin hydrochloride were added 250 cc of triethanolamine sulfate solution containing 0.55 equivalents of triethanolamine (3.37 equivalents per mole of dihydrostreptomycin) and 540 cc of methanol. The mixture was inoculated with crystalline dihydrostreptomycin sulfate and allowed to stand with stirring for 4 hours. Then it was found on a sample of the supernatant liquid that 62% of its volume of methanol could be added before turbidity occurs. 60o cc of methanol (89% of the permissible volume) were added and stirring continued for a further × 2 hours. At the end of this time, an optical rotation of the supernatant liquid indicated that the residual concentration of dihydrostreptomycin was 1.7 mg / cc, which corresponds to a yield of 97.5% of crystalline material. The product was filtered, washed with methanol-water (50:50) and then with methanol alone, and dried. The weight was 1 x 9.6 g or 36o mg / ccm of the starting solution. 6. 2 C21 H41012N7 '3 HCl -f- 3 (N H4) 2 S04 seed crystals LC21H41012N7-12 CH2S0413 -f- 6 NH4C1 , 7 set. Then 30.0 g of ammonium sulfate per xoo g of dihydrostreptomycin hydrochloride are added to the solution. After the ammonium sulfate has dissolved, the solution is treated with activated charcoal. After filtration, the volume of the filtrate is adjusted with water to a concentration of zoo mg dihydrostreptomycin hydrochloride per cubic centimeter of solution. Methanol is then gradually added until a slight cloudiness appears, which usually requires an amount of methanol approximately equal to the amount of the solution. For inoculation, dihydrostreptomycin sulfate crystals are used in an amount by weight which corresponds to about 2% of the weight of the streptomycin applied. The mixture is stirred for 6 to 8 hours, then methanol is added until the total volume of the added methanol is about 1/1 times the volume of the 20% strength aqueous solution. The crystallized dihydrostreptomycin sulfate is centrifuged off, washed with methanol-water (50:50 ) and then with pure methanol and the product is dried in vacuo at 60 °.

7. Das Verfahren nach Beispiel 5 wurde wiederholt unter Anwendung von 5,370 1 Dihydrostreptomycinhydrochloridlösung und 4,z20 1 Triäthanolaminsulfatlösung, enthaltend 10,5 Äquivalente von Triäthanolaminsulfat (3,72 Äquivalente pro Mol von Dihydrostreptomycin). Hierauf wird eine Gesamtmenge von x9 1 Methanol in zwei gleichen Portionen zugefügt. Das Produkt wird in einer Korbzentrifuge filtriert und mit 41 Methanol -Wasser (50: 50) und anschließend mit 4 1 Methanol gewaschen und getrocknet. Das Gewicht des Produkts beträgt 2,130 g entsprechend 376 mg/ccm der Ausgangslösung. Bei 5 0/0 flüchtigen Bestandteilen beträgt die Ausbeute 93 %, bezogen auf die Festbestandteile der Ausgangslösung.7. The procedure of Example 5 was repeated using 5.370 liters of dihydrostreptomycin hydrochloride solution and 4.220 liters of triethanolamine sulfate solution containing 10.5 equivalents of triethanolamine sulfate (3.72 equivalents per mole of dihydrostreptomycin). A total of × 9 l of methanol is then added in two equal portions. The product is filtered in a basket centrifuge and washed with 41% methanol-water ( 50:50) and then with 4 liters of methanol and dried. The weight of the product is 2.130 g, corresponding to 376 mg / ccm of the starting solution. With 5% volatile constituents, the yield is 93%, based on the solid constituents of the starting solution.

Das Verfahren kann auch unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden. Es führt dann, ausgehend von Streptomycincalciumchlorid-Doppelsalz, in drei Verfahrensstufen, nämlich Reduktion, Beseitigung von Calciumchlorid und Kristallisation unmittelbar zu Dihydrostreptomycinsulfat von hohem Reinheitsgrad.The method can also be carried out under sterile conditions. It then leads, starting from streptomycin calcium chloride double salt, in three process stages, namely reduction, elimination of calcium chloride and crystallization immediately to dihydrostreptomycin sulfate of high purity.

Die Konzentrationen des Dihydrostreptomycins in Wasser und Methanol können auch bei diesem Verfahren innerhalb weiter Grenzen geändert werden, ohne das Verfahren in störender Weise zu beeinflussen.The concentrations of dihydrostreptomycin in water and methanol can also be changed within wide limits with this method, without To influence the process in a disruptive manner.

B. Eine Lösung von 2o g Dihydrostreptomycinhydrochlorid in Zoo ccm Wasser wurde hergestellt. Der Lösung wurden 8 g Dimethylamin zugefügt und die Lösung unmittelbar darauf mit Schwefelsäure auf PH 4,7 eingestellt. Hierauf wurde Methanol bis zur Trübung (etwa 11o ccm) zugegeben, mit Dihydrostreptomycinsulfatkristallen geimpft und gerührt. Nach 12 Stunden wurde eine weitere Portion an Methanol (11o ccm) zugefügt. Nach weiteren 4 Stunden hatte eine mehr als go%ige Kristallisation stattgefunden, die Lösungsflüssigkeit war klar. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Methanol - Wasser (8o: 2o) gewaschen, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Gewicht x9 bis 2o g. Ausbeute 9o bis 95 0/0.B. A solution of 20 g of dihydrostreptomycin hydrochloride in zoo cc Water was made. 8 g of dimethylamine were added to the solution and the solution Immediately afterwards adjusted to pH 4.7 with sulfuric acid. This was followed by methanol added until turbid (about 11o ccm), with dihydrostreptomycin sulfate crystals vaccinated and stirred. After 12 hours a further portion of methanol (11o ccm) added. After a further 4 hours, it had crystallized more than 100% took place, the solution liquid was clear. The product was filtered off with Washed methanol - water (8o: 2o), washed with methanol and dried in vacuo. Weight x9 to 20 g. Yield 90 to 95%.

Claims

PATENT CLAIMS: x. Process for the production of crystalline dihydrostreptomycin sulfate, characterized in that an aqueous solution of dihydrostreptomycin sulfate a p, 1 value of about 4.5 is set, the aqueous solution is a lower alkyl alcohol, preferably methanol, is added in such an amount that just a weak one Turbidity takes place and the solution is beneficial with stirring and optionally with the addition of seed crystals of dihydrostreptomycin sulfate Crystallization is left.

2. The method according to claim i, characterized by Use of dihydrostreptomycin sulfate, which is obtained by reacting another salt dihydrostreptomycin, e.g. B. Dihydrostreptomycin hydrochloride with a sulfuric acid Salt, such as B. ammonium sulfate or a sulfuric acid salt of alkylamines or Alkylolamines, such as. B. dimethylamine sulfate or triethanolamine sulfate in a mixture from water with a lower alkyl alcohol.

3. A process for the preparation of crystalline dihydrostreptomycin sulfate, characterized in that an aqueous solution of dihydrostreptomycin sulfate is adjusted to a p11 value of about 4.5, and acetone is added to the solution in such an amount that a slight cloudiness arises which is now supersaturated Solution seeded with crystals of dihydrostreptomycin sulfate and the crystallization is expediently left with stirring. 4. The method according to claim 3, characterized in that the dihydrostreptomycin sulfate by the interaction of another Dihydrostreptomycin salt, such as. B. Dihydrostreptomycin chloride and a sulfuric acid salt, such as. B. ammonium sulfate or an alkylamine sulfate or an alkylolamine sulfate is formed. 5. The method according to claims i to 4, characterized in that during the crystallization process still further organic liquid, such as. B. methyl alcohol, is added to maintain the state of supersaturation of the solution and to complete the crystallization. Cited publications: USA.-Patent 1Vr. 2,498,574; Gattermann-Wieland, "The Practice of Organic Chemists", 28th edition, 1941, p. 6; Journal of Amer. Chem. Soc., Vol. 68, 19.16, pp. 139o / 91; Journal of Amer. Chem. Soc., Vol. 69, 1947 pp. 80 to 83; Journal of Bacteriology, Vol. 53, 1947, pp. 205-211; "Science", Vol. Ioi, 1945, p. 613; Houben-Weyl, "The Methods of Organic Chemistry", III. Ed., Vol.

4, p. 465.