DE916646C - Process for the preparation of thiophene derivatives - Google Patents
Process for the preparation of thiophene derivativesInfo
- Publication number
- DE916646C DE916646C DEST2584A DEST002584A DE916646C DE 916646 C DE916646 C DE 916646C DE ST2584 A DEST2584 A DE ST2584A DE ST002584 A DEST002584 A DE ST002584A DE 916646 C DE916646 C DE 916646C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- mixture
- thienyl
- general formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen Formel in der m o, i oder a, x eine ganze Zahl von i bis 8, R einen Kohlenwasserstoff-, a-Thienyl- oder a-Thienylalkylrest, die C" H2 x Gruppe eine gerade oder verzweigte Kette, Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Z entweder (a) die Gruppe wobei n = i bis 8 ist, oder (b) die Gruppe darstellt, in der X = O, S, C H2 oder N H ist. In der vorstehenden Formel kann R eine Aikylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und vorzugsweise eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Octyl sein oder ein Arylrest, wie Phenyl, ein substituierter Arylrest, wie p-Tolyl, ein Phenylalkylrest, wie Benzyl, Phenyläthyl, Tolylmethyl oder Phenylpropyl, oder ein anderer Arylrest, wie Naphthyl und ein alkylsubstituierter Naphthylrest. Ferner kann R einen Cycloalkylrest bedeuten, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, einen Alkylcycloalkylrest, wie Methyl- oder Äthylcyclohexyl, einen Cycloalkylalkylrest, wie Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläthyl, und Alkylcycloalkylalkylreste, wie Methylcyclohexyläthyl. R kann auch eine a-Thienylalkylgruppe, wie Thienylmethyl oder Thienylbutyl, bedeuten.Process for the preparation of thiophene derivatives The invention relates to a process for the preparation of thiophene derivatives of the general formula in which mo, i or a, x is an integer from i to 8, R is a hydrocarbon, a-thienyl or a-thienylalkyl radical, the C "H2 x group is a straight or branched chain, Y is a hydrogen atom or a hydroxyl group and Z either (a) the group where n = i to 8, or (b) the group represents, in which X = O, S, C H2 or NH. In the above formula, R can be an alkyl group with a straight or branched chain and preferably a low molecular weight alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-amyl, n-hexyl, n-heptyl or n-octyl or an aryl group such as phenyl, a substituted aryl group such as p-tolyl, a phenylalkyl group such as benzyl, phenylethyl, tolylmethyl or phenylpropyl, or another aryl group such as naphthyl and an alkyl-substituted naphthyl group. Furthermore, R can denote a cycloalkyl radical such as cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, an alkylcycloalkyl radical such as methyl or ethylcyclohexyl, a cycloalkylalkyl radical such as cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl, and alkylcycloalkylalkyl radicals such as methylcyclohexylethyl. R can also mean an α-thienylalkyl group such as thienylmethyl or thienylbutyl.
Es wurde gefunden, daß Vertreter der oben beschriebenen Verbindungsklasse wertvolle Bestandteile pharmazeutischer, insbesondere antispasmodisch wirkender Präparate darstellen. Die freien basischen Ester sind viskose ölige Flüssigkeiten. Die Salze sind relativ hochschmelzende feste Stoffe.It was found that representatives of the class of compounds described above valuable components of pharmaceutical, especially antispasmodic acting Represent preparations. The free basic esters are viscous oily liquids. The salts are relatively high-melting solids.
Die Hydrohalogenide der neuen Ester werden erhalten, indem man eine Carbonsäure bzw. Oxycarbonsäure der allgemeinen Formel mit einem basischen Halogenid der allgemeinen Formel Hal-C.,H".-Z (Hal = Halogen) oder ein Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel HO-C-H2x-Z umsetzt.The hydrohalides of the new esters are obtained by adding a carboxylic acid or oxycarboxylic acid of the general formula with a basic halide of the general formula Hal-C., H ".- Z (Hal = halogen) or a carboxylic acid halide of the general formula with an aminoalkanol of the general formula HO-C-H2x-Z.
Die für den Fall, daß na = o ist, als Ausgangsmaterial verwendeten a-thienylsubstituierten aliphatischen Monocarbonsäuren können hergestellt werden, indem man Thiophen mit Äthyloxalsäurechlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid zum Äthylester der a-Thienylglyoxylsäure umsetzt, diesen zu der entsprechenden Säure hydrolysiert, die entstehende Ketosäure mit einer Grignardverbindung umsetzt und das Produkt mit einem sauren Reagens, wie H Cl, N H4C1 oder NaH S 04, zersetzt. Die entstehende thienylsubstituierte aliphatische Oxycarbonsäure kann entweder als solche verwendet oder, vorzugsweise mit Zinn-(II)-chlorid, zunächst zu der entsprechenden hy droxylfreien substituierten Fettsäure reduziert werden. Man kann aber auch Äthyloxalsäurechlorid mit einer aromatischen Verbindung, wie Benzol, Naphthalin oder Thiophen, in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu dem Ester der entsprechenden substituierten Glyoxylsäure umsetzen, den Ester zur freien Säure hydrolysieren und die Säure dann mit einer Grignardverbindung, die einen Thienylrest enthält, umsetzen, den magnesiumhaltigen Komplex, wie oben beschrieben, zersetzen und die entstehende Oxysäure reduzieren.The a-thienyl-substituted aliphatic monocarboxylic acids used as starting material in the event that na = o can be prepared by reacting thiophene with ethyloxalic acid chloride in the presence of aluminum chloride to give the ethyl ester of a-thienylglyoxylic acid, hydrolyzing this to the corresponding acid, the resulting keto acid reacted with a Grignard compound and the product decomposed with an acidic reagent such as H Cl, N H4C1 or NaH S 04. The resulting thienyl-substituted aliphatic oxycarboxylic acid can either be used as such or, preferably with tin (II) chloride, first reduced to the corresponding hydroxyl-free substituted fatty acid. But you can also react ethyl oxalic acid chloride with an aromatic compound such as benzene, naphthalene or thiophene, in the presence of aluminum chloride to the ester of the corresponding substituted glyoxylic acid, hydrolyze the ester to the free acid and then react the acid with a Grignard compound containing a thienyl radical , decompose the magnesium-containing complex as described above and reduce the resulting oxyacid.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe bildet nicht den Gegenstand der Erfindung.The production of the starting materials is not the subject of the Invention.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Thiophenderivate werden ungefähr äquimolare Mengen eines basischen Alkylhalogenids und der thienylsubstituierten Säure in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, vermischt und die Mischung q. bis 16 Stunden oder bis zur Beendigung der Reaktion unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt, durch Zugabe von wasserfreiem Alkohol verdünnt und mit Aktivkohle geklärt. Der flüchtige Alkohol wird durch Erwärmen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit absolutem Diäthyläther gewaschen. Das rohe Esterhydrohalogenid kann zur Kristallisation gebracht werden, indem man es in einer kleinen Menge warmem Äthanol auflöst, bis zur beginnenden Trübung Diäthyläther zusetzt und die Mischung dann abkühlt. Das Esterhydrohalogenid scheidet sich in kristalliner Form ab und wird durch Dekantieren oder Filtrieren und Trocknen gewonnen.For the preparation of the thiophene derivatives according to the invention, approximately equimolar amounts of a basic alkyl halide and the thienyl-substituted Acid in an anhydrous solvent such as ethanol or isopropanol, mixed and the mixture q. up to 16 hours or until the reaction is complete heated to boiling under reflux. The mixture is then cooled by adding Diluted by anhydrous alcohol and clarified with activated charcoal. The volatile alcohol is removed by heating under reduced pressure and the residue with absolute Washed diethyl ether. The crude ester hydrohalide can be made to crystallize by dissolving it in a small amount of warm ethanol until the beginning Turbidity diethyl ether is added and the mixture then cools. The ester hydrohalide separates out in crystalline form and is obtained by decanting or filtering and drying won.
Man kann aber auch die hydroxylgruppenfreie Säure in das Säurechlorid umwandeln, indem man sie beispielsweise mit Thionylchlorid erhitzt, und das Säurechlorid dann mit dem gewünschten basischen Alkohol unter Bildung des Esterhydrochlorids umsetzen. Die erstgenannte Methode wird jedoch bevorzugt, da sie zu besseren Ausbeuten führt.But you can also use the acid free of hydroxyl groups in the acid chloride convert, for example, by heating them with thionyl chloride, and the acid chloride then with the desired basic alcohol to form the ester hydrochloride realize. However, the former method is preferred because it leads to better yields leads.
Die vorliegende Erfindung soll an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert werden. Beispiel i Phenyl-(a-thienyl)-oxyessigsäure-y-diäthylaminopropylesterhydrochlorid Eine Mischung von 3,49 Phenyl-(a-thienyl)-oxyessigsäure, 2,2g y-Diäthylaminopropylchlorid und 5o ccm Isopropylalkohol wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von roo ccm absolutem Alkohol zu der kalten Mischung wurde sie bei Raumtemperatur mit Aktivkohle (»Norit«) behandelt, filtriert und die Behandlung mit Aktivkohle mehrmals wiederholt. Die Lösungsmittel wurden aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter absolutem Äther verrieben. Das rohe Esterhydrochlorid (q.,6 g) wurde aus einer Mischung von absolutem Alkohol und absolutem Äther umkristallisiert; F = 142 bis i45'.The present invention is intended to be based on the following examples are explained in more detail. Example i Phenyl- (a-thienyl) -oxyacetic acid-y-diethylaminopropyl ester hydrochloride A mixture of 3.49 phenyl- (a-thienyl) -oxyacetic acid, 2.2g γ-diethylaminopropyl chloride and 50 cc of isopropyl alcohol was refluxed for 12 hours. After adding from roo cc of absolute alcohol to the cold mixture it became at room temperature treated with activated charcoal (»Norit«), filtered and treated with activated charcoal repeated several times. The solvents were reduced from the filtrate Pressure removed and the residue triturated under absolute ether. The crude ester hydrochloride (q., 6 g) was recrystallized from a mixture of absolute alcohol and absolute ether; F = 142 to i45 '.
Beispiel 2 Phenyl-(a-thienyl)-essigsäure-y-diäthylaminopropylesterhydrochlorid Eine Mischung von 2,7 g (0,0i25 Mol) Phenyl-(a-thienyl)-essigsäure, i,7 g (o,oi25 Mol) y-Diäthylaminopropylchlorid und 5o ccm Isopropylalkohol wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die kalte Lösung wurde mit i5o ccm absolutem Alkohol vermischt, mit Aktivkohle bei gewöhnlicher Temperatur geschüttelt, filtriert, das Filtrat erneut mit Aktivkohle behandelt und die Mischung filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit absolutem Äther verrieben. Das rohe Esterhydrochlorid (2,5 g) wurde mehrmals aus Benzol umkristallisiert; F = 87 bis 89°.Example 2 Phenyl- (a-thienyl) -acetic acid-γ-diethylaminopropyl ester hydrochloride A mixture of 2.7 g (0.0i25 mol) of phenyl- (a-thienyl) acetic acid, 1.7 g (o, oi25 Mol) γ-diethylaminopropyl chloride and was 50 cc of isopropyl alcohol Heated under reflux for 12 hours. The cold solution was with 150 cc absolute Alcohol mixed, shaken with activated charcoal at ordinary temperature, filtered, the filtrate is treated again with activated charcoal and the mixture is filtered. The solvents were removed under reduced pressure and the residue triturated with absolute ether. The crude ester hydrochloride (2.5 g) was recrystallized several times from benzene; F. = 87 to 89 °.
Beispiel 3 (p-Xenyl)-(a-thienyl)-essigsäure-ß-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid Eine Mischung von 4,49 (0,015 M01) (p-Xenyl)-(a-thienyl)-essigsäure und 5,5 ccm reinem Thionylchlorid wurde i bis i1/2 Stunden im Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von io ccm trockenem Benzol zu der dunkelbraunen, das Säurechlorid enthaltenden Mischung wurden Benzol und überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Weitere io ccm Benzol wurden zugesetzt, durch Destillation entfernt und diese Behandlung mehrmals wiederholt. Der Rückstand wurde gekühlt und in 15 ccm Benzol gelöst. Zu der Lösung wurden allmählich 2,o g ß-Diäthylaminoäthanol zugesetzt und diese Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand, eine dunkelrote, viskose Masse, wurde in 2öö ccm absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mehrmals mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das helle, grünlichgelbe, ölige Esterhydrochlorid unter absolutem Äther so lange verrieben, bis es kristallin wurde. Es wurde aus einem Gemisch von absolutem Alkohol und absolutem Äther umkristallisiert; F = ioi bis io3°. Beispiel 4 (p-Xenyl)-(a-thienyl)-essigsäure-ß-morpholinoäthylesterhydrochlorid Dieses Esterhydrochlorid wurde in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise durch Umwandlung von (p-Xenyl)-(a-thienyl)-essigsäure in das Säurechlorid und Behandlung des letzteren mit ß-Morpholinoäthanol hergestellt.Example 3 (p-Xenyl) - (a-thienyl) -acetic acid-ß-diethylaminoethyl ester hydrochloride A mixture of 4.49 (0.015 M01) (p-Xenyl) - (a-thienyl) acetic acid and 5.5 cc Pure thionyl chloride was refluxed for 1 to 11/2 hours in an oil bath. After adding 10 cc of dry benzene to the dark brown one containing the acid chloride Mixture were benzene and excess thionyl chloride under reduced pressure removed. Another 10 cc of benzene was added, removed by distillation, and repeated this treatment several times. The residue was cooled and poured into 15 cc Benzene dissolved. 2.0 g of β-diethylaminoethanol were gradually added to the solution and this mixture is refluxed for 2 hours. The solvent was taking removed under reduced pressure. The residue, a dark red, viscous mass, was Dissolved in 2öö ccm of absolute alcohol and treated the solution several times with activated charcoal. The solvent was removed under reduced pressure and the light, greenish yellow, Oily ester hydrochloride triturated under absolute ether until it is crystalline became. It was recrystallized from a mixture of absolute alcohol and absolute ether; F = ioi to io3 °. Example 4 (p-Xenyl) - (a-thienyl) -acetic acid-ß-morpholinoethyl ester hydrochloride This ester hydrochloride was converted in the manner described in Example 3 from (p-xenyl) - (a-thienyl) acetic acid to the acid chloride and treatment of the latter made with ß-morpholinoethanol.
Aus 4,4 g der Säure wurden 2,o g Esterhydrochlorid erhalten; F = 165 bis 166° nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von absolutem Alkohol und absolutem Äther.From 4.4 g of the acid, 2.0 g of ester hydrochloride were obtained; F = 165 to 166 ° after recrystallization from a mixture of absolute alcohol and absolute ether.
Beispiel 5 Eine Anzahl Hydrochloride basischer Alkylester von substituierten
a-Thienyloxyessigsäuren wurde unter Anwendung der im Beispiel i beschriebenen Methode
hergestellt. Es waren alles kristallisierte Verbindungen, die in einzelnen Fällen
unter Zersetzung schmolzen. Tabelle I gibt Formel, Schmelzpunkt und Halogengehalt
verschiedener dieser Verbindungen wieder.
Beispiel 7 Cyclopentyl-(a-thienyl)-oxyessigsäureß-diäthylaminoäthylester-hydrochlorid Eine wäßrige Lösung von i3,8 g ß-Diäthylaminoäthy lchloridhydrochlorid wurde mit Natriumhydroxyd neutralisiert und das freie ß-Diäthylaminoäthylchlorid mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zu einer Lösung von 13,6 g Cyclopentyl-(a-thienyl)-oxyessigsäure in ioo ccm Isopropylalkohol zugesetzt. Die Mischung wurde dann durch eine 25-ccm-Destillations-Kolonne (vom Vigreaux-Typ) destilliert, bis die Temperatur des Dampfes 8o° erreichte. Die verbleibende Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann in ein Gefäß mit 350 ccm Isopropylalkohol übergeführt. Das ausgefallene kristalline Hydrochlorid wurde abfiltriert, erst mit Isopropylalkohol, dann mit Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 23 g vom F = 172 bis 173,5°. Nach dem Umkristallisieren aus 400 ccm Isopropylalkohol wurden a0,3 g Cyclopentyl-(a - thienyl) - oxyessigsäure -ß - diäthylaminoäthylesterhydrochlorid vom F = 174 bis 175° erhalten; die Substanz ergab mit konzentrierter Schwefelsäure tief orangegelbe Färbung.Example 7 Cyclopentyl- (a-thienyl) -oxyacetic acid-diethylaminoethyl ester hydrochloride An aqueous solution of 13.8 g of β-diethylaminoethyl chloride hydrochloride was neutralized with sodium hydroxide and the free β-diethylaminoethyl chloride was extracted with ether. The ether extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was added to a solution of 13.6 g of cyclopentyl- (a-thienyl) -oxyacetic acid in 100 cc of isopropyl alcohol. The mixture was then distilled through a 25 cc distillation column (Vigreaux type) until the temperature of the steam reached 80 °. The remaining solution was refluxed overnight and then transferred to a vessel containing 350 cc of isopropyl alcohol. The precipitated crystalline hydrochloride was filtered off, washed first with isopropyl alcohol, then with ether and dried; Yield 23 g, melting point 172 ° to 173.5 °. After recrystallization from 400 cc of isopropyl alcohol, 0.3 g of cyclopentyl (a - thienyl) - oxyacetic acid - 3 - diethylaminoethyl ester hydrochloride with a melting point of 174 ° to 175 ° were obtained; the substance gave a deep orange-yellow color with concentrated sulfuric acid.
Folgende Verbindungen veranschaulichen weitere erfindungsgemäße Ausführungsformen: Phenyl-(a-thienyl)-oxyessigsäure-ß-dimethylaminoäthylester-hydrochlorid, F = 159 bis 161°; Phenyl-(a-thienyl) -oxyessigsäure-ß-diäthylaminopropylesterhydrochlorid, F = 138 bis z40°; Phenyl-(a-thienyl)-oxyessigsäure-ß-dibutylaminoäthylester-hydrochlorid, F =zig bis 12o°, sowie die entsprechenden reduzierten Verbindungen, in denen die Hydroxylgruppe an dem zur Carboxylgruppe a-ständigen Kohlenstoffatom durch Wasserstoff ersetzt ist, mit dem Kp = 156 bis 16o° bzw. Kp = z62 bis i65° bzw. Kp = 18o bis 183° bei o,oi mm absolutem Quecksilberdruck.The following compounds illustrate further embodiments according to the invention: phenyl- (a-thienyl) -oxyacetic acid-ß-dimethylaminoethyl ester hydrochloride, melting point 159 to 161 °; Phenyl- (a-thienyl) -oxyacetic acid-ß-diethylaminopropyl ester hydrochloride, F = 138 to z40 °; Phenyl- (a-thienyl) -oxyacetic acid-ß-dibutylaminoethyl ester hydrochloride, F = tens to 12o °, as well as the corresponding reduced compounds in which the hydroxyl group on the carbon atom to the carboxyl group is replaced by hydrogen, with the Kp = 156 to 16o ° or Kp = z62 to i65 ° or Kp = 18o to 183 ° at o, oi mm absolute mercury pressure.
Des weiteren wurden verschiedene basische Ester von substituierten 2-Thionylpropionsäuren der Formel C4 H3 S C H2 (R) C H C O O H hergestellt, in der R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylrest bedeutet. Zu diesem Zweck wurden zunächst monosubstituierte Malonsäureester hergestellt, und zwar entweder durch Umsetzen des entsprechenden Äthylacrylacetats mit Diäthylcarbonat und Natriumäthylat oder durch die Malonestersynthese. Nach der Umwandlung der monosubstituierten in die disubstituierten Malonester wurden die letzteren hydrolysiert und zu den entsprechenden substituierten Propionsäuren decarboxyliert.Furthermore, various basic esters were substituted by 2-Thionylpropionic acids of the formula C4 H3 S C H2 (R) C H C O O H produced in the R denotes an alkyl, cycloalkyl, aryl, cycloalkylalkyl or aralkyl radical. For this purpose, monosubstituted malonic acid esters were initially produced, and either by reacting the corresponding ethyl acetate with diethyl carbonate and sodium ethylate or by the malonic ester synthesis. After converting the monosubstituted into the disubstituted malonic esters, the latter were hydrolyzed and the corresponding substituted propionic acids decarboxylated.
Die substituierten Propionsäuren wurden dann auf die im Versuch 8 wiedergegebene Weise in ihre Diäthylaminoäthylester-hydrochloride umgewandelt. Beispiel 8 6,8 g 2-Thienylmethyl-ß-(2-thienyl)-äthylessigsäure, 3,5 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid und 8o ccm wasserfreier Isopropylalkohol wurden 48 Stunden am Rückfluß erwärmt und das Gemisch dann in einen Kühlschrank gestellt. Nach einigen Stunden wurde das ausgefallene Esterhydrochlorid abfiltriert. Ausbeute 5,2 g (51)/o).The substituted propionic acids were then based on those in Experiment 8 The reproduced manner converted into their diethylaminoethyl ester hydrochloride. example 8 6.8 g of 2-thienylmethyl-ß- (2-thienyl) ethyl acetic acid, 3.5 g of ß-diethylaminoethyl chloride and 8o cc of anhydrous isopropyl alcohol were refluxed for 48 hours and the mixture then placed in a refrigerator. After a few hours the failed Ester hydrochloride filtered off. Yield 5.2 g (51) / o).
Weitere nach diesem Verfahren hergestellte Verbindungen sind in Tabelle
III zusammengestellt unter Angabe der Schmelzpunkte und der Analysen.
Zu einem Gemisch von 6,2 g ß-Methylaminoäthanol, 165 ccm Wasser und 4,0 g Natriumhydroxyd wurden unter Rühren bei io bis 15° tropfenweise 22,o g 2-Thienylmethylbenzylacetylchlorid, in 25O ccm Äther gelöst, hinzugegeben. Die Mischung wurde i Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, die Ätherschicht abgetrennt, mit 100 ccm 50/0iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Äthers erhielt man 23 g gelbes Öl, das nach Destillation unter vermindertem Druck, Kp 185 bis igo° (o,o5 mm), 17 g (710/0) N-methyl-N-(ß-oxyäthyl)-2-thienylmethylbenzylacetamid vom F = 55 bis 57° ergab. Analyse: berechnet für C17 H2102 S N : N 4,84, gefunden N 4,88.To a mixture of 6.2 g of β-methylaminoethanol, 165 cc of water and 4.0 g of sodium hydroxide, 22 og 2-thienylmethylbenzyl acetyl chloride, dissolved in 250 cc of ether, were added dropwise with stirring at 10 ° to 15 °. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature, the ether layer was separated off, washed with 100 cc of 50/0 hydrochloric acid and then with water. After removal of the ether, 23 g of yellow oil were obtained which, after distillation under reduced pressure, boiling point 185 to igo ° (0.05 mm), 17 g (710/0) N-methyl-N- (β-oxyethyl) -2 -thienylmethylbenzylacetamide from F = 55 to 57 °. Analysis: Calculated for C17 H2102 SN: N 4.84, found N 4.88.
Ein Gemisch von 7,5 g des Amids und 2,5 g 360/0iger Salzsäure wurde 1/2 Stunde auf 8o° erwärmt. Zu dem kalten Gemisch wurde Alkohol hinzugegeben und dann durch Destillation entfernt, um das Gemisch von überschüssiger Salzsäure zu befreien. Der sirupartige Rückstand erstarrte beim Verreiben unter Äther und ergab nach mehrmaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Alkohol und Äther 5 g 2-Thienylmethylbenzylessigsäure - ß - methylaminoäthyl - esterhydrochlorid. Analyse: berechnet für C171-1,102 S N Cl : Chlor io,88; gefunden: Chlor 10,84.A mixture of 7.5 g of the amide and 2.5 g of 360/0 hydrochloric acid was used Heated to 80 ° for 1/2 hour. Alcohol was added to the cold mixture and then removed by distillation to add excess hydrochloric acid to the mixture to free. The syrupy residue solidified when rubbed under ether and yielded after repeated recrystallization from a mixture of alcohol and ether, 5 g of 2-thienylmethylbenzyl acetic acid - ß - methylaminoethyl ester hydrochloride. Analysis: Calculated for C171-1,102 S. N Cl: chlorine io.88; found: chlorine 10.84.
Die antispasmodische Wirkung einer Anzahl der neuen Verbindungen wurde nach der '.Methode von Magnus an isolierten Leerdarmsegmenten von Kaninchen bestimmt.The antispasmodic effects of a number of the new compounds have been made Determined using the Magnus method on isolated rabbit jejunum segments.
Die Kontraktion wurde durch Acetylcholin ausgelöst und die maximale Verdünnung der erfindungsgemäßen Verbindung, die in 2 Minuten 750/0ige Erschlaffung bewirkt, bestimmt. Eine Anzahl Verbindungen waren noch in Verdünnungen von i Teil zu 2o bis 8o Millionen Teilen Wasser wirksam. Die Oxyverbindungen waren etwas wirksamer als die hydroxylfreien Verbindungen. Vergleichsversuche zeigten, daß das Handelsprodukt Trasentin (CSH6)2 C H C 0 0 C Hz C Hz N (C2 H,), - H Cl den gleichen Grad antispasmodischer Wirkung bei einer Verdünnung von i Teil zu i Million Teilen Wasser erreicht. Von Hexahydrotrasentin, (C8 H6) (C8 H11) C H C 0 0 CH,CH,N (C2Hb)2 - HCl, wird berichtet, daß es noch in einer Verdünnung von i Teil zu 3 Millionen Teilen Wasser wirksam sei.The contraction was triggered by acetylcholine and the maximum Dilution of the compound according to the invention which results in 750/0 relaxation in 2 minutes causes, determined. A number of compounds were still in one-part dilutions effective to 20 to 8o million parts of water. The oxy compounds were a little more effective than the hydroxyl free compounds. Comparative tests showed that the commercial product Trasentin (CSH6) 2 C H C 0 0 C Hz C Hz N (C2 H,), - H Cl the same degree of antispasmodic Effect achieved at a dilution of i part to i million parts of water. from Hexahydrotrasentine, (C8 H6) (C8 H11) C H C 0 0 CH, CH, N (C2Hb) 2 - HCl, is reported that it is still effective in a dilution of 1 part to 3 million parts of water may be.
Die neuen Thienylester besitzen geringe Toxizität; wie durch intraperitoneale Einspritzung in Albinomäuse bestimmt wurde, liegt die letale Dosis im allgemeinen in der Größenordnung von ioo bis 500 mg/kg Körpergewicht.The new thienyl esters have low toxicity; as by intraperitoneal Injection in albino mice, the lethal dose is generally determined on the order of 100 to 500 mg / kg body weight.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US916646XA | 1945-02-02 | 1945-02-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE916646C true DE916646C (en) | 1954-08-16 |
Family
ID=587256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEST2584A Expired DE916646C (en) | 1945-02-02 | 1950-10-03 | Process for the preparation of thiophene derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE916646C (en) |
-
1950
- 1950-10-03 DE DEST2584A patent/DE916646C/en not_active Expired
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2807623C2 (en) | 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidine derivatives, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
DE2624290A1 (en) | NEW 2-AMINOCYCLOALKANCARBONIC ACIDS, THEIR DERIVATIVES AND A PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
DE2047658B2 (en) | 2-Styryl- and 2-Phenyläthinylbenzylamine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
CH628614A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED N-ARALKYL AND N-ARALKENYL-AMINO-BENZOESAEUR DERIVATIVES. | |
DE1134086B (en) | Process for the preparation of analeptically active alpha-aminoisobutyrophenones and their acid addition salts | |
DE1695044B2 (en) | New p- (l-pyrryl) -phenylacetic acids and their salts | |
DE916646C (en) | Process for the preparation of thiophene derivatives | |
DE1116221B (en) | Process for the production of ª ‰ ú¼ª ‰ -pentamethylene butyrolactone or salts of 3,3-pentamethylene-4-hydroxybutyric acid | |
DE2313338C3 (en) | N-hexamethyleneimino derivatives, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparation containing them | |
DE1695633A1 (en) | Process for the preparation of new phenoxazine derivatives | |
DE2907379A1 (en) | BENZYLIDENE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
DE2362687C3 (en) | Process for the preparation of the optical isomers of penicillamine | |
DE2653251A1 (en) | AZABICYCLO SQUARE BRACKET ON 3.1.O SQUARE BRACKET FOR HEXANE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE | |
EP0003105A1 (en) | Process for the anilidation of carboxylic acid esters | |
DE1046063B (en) | Process for the production of new, amoebicidal acetanilides | |
DE950550C (en) | Process for the preparation of basic substituted phenylcycloalkenylpropanols | |
DE1493912C (en) | 2- (Naphthyl-1) -3-furyl- or -3-tetrahydrofuryl-propionic acid and their sodium salts and processes for their preparation | |
DE896491C (en) | Process for the production of basic ketones | |
DE859892C (en) | Process for the preparation of substituted piperidinoacetic acid esters | |
CH628613A5 (en) | Process for the preparation of aminoalkoxyphenylalkyl benzyl ethers | |
DE1445800C (en) | Process for the preparation of diben zoazepines | |
DE951997C (en) | Process for the preparation of ª ‡ -amino-benzoyl acetic acids | |
DE1493912B (en) | 2- (Naphthyl- l) -3-furyl- or -3-tetrahydrofuryl-propionic acid and their sodium salts and processes for their preparation | |
DE1041044B (en) | Process for the preparation of N-substituted derivatives of imidodiphosphoric acid | |
DE1670019A1 (en) | Ethylenic imides and processes for their preparation |