DE913173C

DE913173C - Process for the cleavage of thioethers

Info

Publication number: DE913173C
Application number: DEC6058A
Authority: DE
Inventors: Anthony E Lanzilotti; Anthony C Shabica; John B Ziegler
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1951-07-14
Filing date: 1952-07-02
Publication date: 1954-06-10

Description

Verfahren zur Spaltung von Thioäthern Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Spaltung von Thioäthern.Process for the cleavage of thioethers is the subject of the invention a new process for the cleavage of thioethers.

Verschiedenste Mittel, wie wasserfreie Chlor- und Jodwasserstoffsäure, Phosphorpentasulfid, Natriumalkoholate usw., sind zur Durchführung von solchen Reaktionen schon beschrieben worden, jedoch erhielt man damit meist schlechte Ausbeuten, da unter anderem auch andere Teile der zu spaltenden Moleküle angegriffen wurden, oder diese Spaltung ist, wie beispielsweise bei dem 2-Benzylthio-3, q.-dijodimidazol, unter Anwendung der erstgenannten Spaltmittel überhaupt nicht durchführbar. Es wurde nun gefunden, daB man mit guten Ausbeuten und einem Minimum an Nebenreaktionen Thioäther der Formel Aryl-CHZ-S-R, worin R für einen heterocyclischen Rest steht, spalten kann, wenn man die genannten Thioäther mit wasserfreiem Aluminiumbromid in einem inerten Lösungsmittel behandelt und den gebildeten Aluminiumkomplex mittels eines Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels zersetzt.Various agents, such as anhydrous hydrochloric and hydriodic acid, Phosphorus pentasulfide, sodium alcoholates, etc., are used to carry out such reactions has already been described, but usually poor yields were obtained because among other things, other parts of the molecules to be cleaved were attacked, or this cleavage is, for example, in the case of 2-benzylthio-3, q.-diiodimidazole, not feasible at all using the first-mentioned cleavage agent. It was it has now been found that thioethers can be obtained with good yields and a minimum of side reactions of the formula Aryl-CHZ-S-R, in which R is a heterocyclic radical, cleave can if you combine the mentioned thioethers with anhydrous aluminum bromide in one Treated inert solvent and the aluminum complex formed by means of a Hydroxyl group-containing solvent decomposes.

Beide Reaktionsstufen lassen sich summarisch z. B. durch folgende Formelgleichung veranschaulichen: Aryl-CHZ-S-R (A1Br3) (H20) R-SH +Aryl-CHZBr, -Y -1 worin R die oben angegebene Bedeutung hat.Both reaction stages can be summarized z. B. by the following Illustrate formula equation: Aryl-CHZ-S-R (A1Br3) (H20) R-SH + Aryl-CHZBr, -Y -1 wherein R has the meaning given above.

Als Ausgangsstoffe werden dabei besonders solche Thioäther verwendet, in denen Aryl ein Phenyl- oder Naphthylrest ist und beliebig, z. B. durch Methyl-, Äthyl- oder Nitrogruppen oder Halogenatome, substituiert sein kann. Heterocyclische Reste R in der obigen Formel sind insbesondere solche, die in ihren Ringen außer den Kohlenstoffatomen ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthalten, wie vorzugsweise einen Uracil-, wie den Uracil- und 5-Jod-uracilrest, aber auch den Thiazol-, Oxazol-, Imidazol-, Pyrazol-, Triazol-, Pyrimidinrest.Thioethers in particular are used as starting materials, in which aryl is a phenyl or naphthyl radical and any, z. B. by methyl, Ethyl or nitro groups or halogen atoms, may be substituted. Heterocyclic Residues R in the above formula are in particular those in their Rings in addition to the carbon atoms one or more nitrogen, sulfur or Contain oxygen atoms, such as preferably a uracil, such as the uracil and 5-iodo-uracil residue, but also the thiazole, oxazole, imidazole, pyrazole, triazole, pyrimidine radical.

Verfahrensgemäß wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff usw., vorzugsweise mit einer ungefähr äquivalenten Menge Aluminiumbromid durchgeführt. Den entstandenen Aluminiumkomplex zersetzt man dann mit einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, wie Wasser, einer Mischung von Wasser und einem niedermolekularen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder einer wäßrigen Lösung einer Säure, z. B. Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie der Salzsäure. oder Bromwasserstoffsäure. Die abgeschiedenen Anteile werden dann abfiltriert und vorteilhaft in wäßrigem Alkali aufgenommen und mit Säuren wieder ausgefällt. Beispiel i :Man löst 88,3 Gewichtsteile wasserfreies Aluminiumbromid in 5oo Volumteilen Toluol bei Raumtemperatur (etwa 2o bis 30°) und gibt rasch 103 Gewichtsteile 2-Benzyl-5-jod-thiouracil der Formel zu, wobei die Temperatur sofort auf etwa 6o bis 65° zu steigen beginnt. Die Reaktionsmischung wird dann während 6 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und nach dem Abkühlen über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.According to the method, the reaction is carried out in an inert solvent such as benzene, toluene, carbon disulfide, carbon tetrachloride, etc., preferably with an approximately equivalent amount of aluminum bromide. The resulting aluminum complex is then decomposed with a solvent containing hydroxyl groups, such as water, a mixture of water and a low molecular weight alcohol, e.g. B. methanol or ethanol, or an aqueous solution of an acid, e.g. B. sulfuric acid or a hydrohalic acid such as hydrochloric acid. or hydrobromic acid. The deposited fractions are then filtered off and advantageously taken up in aqueous alkali and reprecipitated with acids. Example i: 88.3 parts by weight of anhydrous aluminum bromide are dissolved in 500 parts by volume of toluene at room temperature (about 20 ° to 30 °) and 103 parts by weight of 2-benzyl-5-iodo-thiouracil of the formula are rapidly added to, the temperature immediately starting to rise to about 6o to 65 °. The reaction mixture is then kept at this temperature for 6 hours and, after cooling, left to stand overnight at room temperature.

Plan gibt dann langsam, ungefähr innerhalb i.Stunde, 50 Volumteile Wasser zu, wobei die Reaktionstemperatur unter 40' gehalten wird, fügt dann weitere 50 Volumteile Wasser zu, rührt die Mischung heftig 3o bis 40 Minuten lang und filtriert. Der Rückstand wird an der Luft getrocknet, mit heißem Äthanol angerührt und heiß filtriert. Man löst dann 65 Gewichtsteile des Rückstandes bei 65° in 455 VolumteilenWasser, das 11,3 Gewichtsteile Natriumhydroxyd enthält, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert ab und fällt das 5-Jod-2-thiouracil der Formel mit 1,5 Moläquivalenten Essigsäure aus. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur gebracht, filtriert und der Rückstand mit Wasser und Äthanol gewaschen. Er ist ein weißer, lichtempfindlicher Körper, der unter Zersetzung bei Zig bis 221° schmilzt; Ausbeute 800/,. Plan then slowly adds 50 parts by volume of water within about one hour, keeping the reaction temperature below 40 ', then adds another 50 parts by volume of water, stirs the mixture vigorously for 30 to 40 minutes and filtered. The residue is air-dried, mixed with hot ethanol and filtered hot. 65 parts by weight of the residue are then dissolved at 65 ° in 455 parts by volume of water containing 11.3 parts by weight of sodium hydroxide, the solution is treated with activated charcoal, filtered and the 5-iodo-2-thiouracil of the formula is precipitated with 1.5 molar equivalents of acetic acid. The mixture is then brought to room temperature, filtered and the residue washed with water and ethanol. It is a white, light-sensitive body which, while decomposing, melts at Zig up to 221 °; Yield 800 / ,.

Ersetzt man in diesem Beispiel das als Ausgangsstoff verwendete 2-Benzyl-5-jod-thiouracil durch eine äquivalente Menge 2-(p-Methyl-benzyl)-5-jod-thiouracil und verfährt im übrigen wie oben angegeben, so erhält man das identische Produkt.If in this example the 2-benzyl-5-iodo-thiouracil used as the starting material is replaced by an equivalent amount of 2- (p-methyl-benzyl) -5-iodo-thiouracil and proceed in others as stated above, the identical product is obtained.

Beispiel 2 Man löst 2,94 Gewichtsteile wasserfreies Aluminiumbromid in 15 Volumteilen Benzol und gibt 2,57 Gewichtsteile 2-Benzylmercapto-benzthiazol in 5 Volumteilen trockenem Benzol hinzu. Die Reaktionsmischung wird dann für ungefähr 70 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend mit io Volumteilen Wasser behandelt und weitere il/, Stunden stehengelassen. Das ausgeschiedene, in quantitativer Ausbeute erhaltene gelbe 2-Mercaptobenzthiazol der Formel schmilzt nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Benzol und Wasser und dem Trocknen an der Luft bei 177 bis i78°.EXAMPLE 2 2.94 parts by weight of anhydrous aluminum bromide are dissolved in 15 parts by volume of benzene, and 2.57 parts by weight of 2-benzylmercapto-benzothiazole in 5 parts by volume of dry benzene are added. The reaction mixture is then left to stand for about 70 hours at room temperature, then treated with 10 parts by volume of water and left to stand for a further 1 1/2 hours. The precipitated yellow 2-mercaptobenzothiazole of the formula obtained in quantitative yield After filtering off, washing with benzene and water and drying in the air, it melts at 177 to 178 °.

Beispiel 3 0 31,7 Gewichtsteile wasserfreies Aluminiumbromid werden in 162 Volumteilen trockenem Benzol gelöst und zur orangefarbigen Lösung 27,3 Gewichtsteile 5-Chlor-2-benzyl-thiouracil unter Rühren zugegeben. Letzteres geht unter Wärmeentwicklung in Lösung, worauf sich ein Öl, das nach etwa 15 Minuten erstarrt, abscheidet. Man hält dann mit dem Rühren ein und läßt die Reaktionsmischung ungefähr 7o Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man unter starkem Rühren 30 Volumteile Wasser zugibt. Man läßt dann während i Stunde erneut bei Raumtemperatur stehen, filtriert die Mischung und wäscht die festen Anteile mit Benzol, dann mit Wasser. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man mit go °/o Ausbeute das 5-Chlor-2-thiouracil der Formel in kleinen gelblichen Nadeln, die unter Zersetzung bei 262 bis 266° schmelzen.Example 30 31.7 parts by weight of anhydrous aluminum bromide are dissolved in 162 parts by volume of dry benzene and 27.3 parts by weight of 5-chloro-2-benzyl-thiouracil are added to the orange-colored solution with stirring. The latter goes into solution with the development of heat, whereupon an oil separates out, which solidifies after about 15 minutes. The stirring is then stopped and the reaction mixture is left to stand for about 70 hours at room temperature, after which 30 parts by volume of water are added with vigorous stirring. The mixture is then left to stand again at room temperature for 1 hour, the mixture is filtered and the solid components are washed with benzene and then with water. After drying and recrystallization from ethanol, the 5-chloro-2-thiouracil of the formula is obtained with a yield of 100% in small yellowish needles that melt at 262 to 266 ° with decomposition.

Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Chlor-2-benzylthiouracil kann durch Einwirkenlassen von Benzylchlorid auf 2-Thiouracil in wäßrig-alkalisch-alkoholischer Lösung und anschließende Chlorierung mit gasförmigem Chlor erhalten werden.The 5-chloro-2-benzylthiouracil used as starting material can by Allowing benzyl chloride to act on 2-thiouracil in aqueous-alkaline-alcoholic Solution and subsequent chlorination with gaseous chlorine can be obtained.

Beispiel 4 :Man löst 2,5 Gewichtsteile 2-Benzylmercapto-benzoxazol (erhalten durch Reaktion von 2-Chlor-benzoxazol mit dem Natriumsalz von Benzylmercaptan, F. = 5o°) in 5 Volumteilen trockenem Benzol und fügt dazu eine Lösung von 2,94 Gewichtsteilen wasserfreiem Aluminiumbromid in 15 Volumteilen trockenem Benzol. Die Reaktionsmischung wird ungefähr 7o Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen, dann mit io Volumteilen Wasser behandelt und für eine weitere Stunde stehengelassen. Das in ungefähr 5o0/, Ausbeute entstandene 2-Mercaptobenzoxazol der Formel schmilzt nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Benzol und Wasser, dem Trocknen an der Luft und Umkristallisieren aus Alkohol bei i96°.Example 4: 2.5 parts by weight of 2-benzylmercapto-benzoxazole (obtained by reaction of 2-chloro-benzoxazole with the sodium salt of benzyl mercaptan, mp = 50 °) are dissolved in 5 parts by volume of dry benzene and a solution of 2.94 is added Parts by weight of anhydrous aluminum bromide in 15 parts by volume of dry benzene. The reaction mixture is left to itself at room temperature for about 70 hours, then treated with 10 parts by volume of water and left to stand for a further hour. The 2-mercaptobenzoxazole of the formula which is produced in approximately 50% yield After filtering off, washing with benzene and water, drying in air and recrystallization from alcohol, it melts at i96 °.

Beispiel 5 io Gewichtsteile 5-Jod-2-(i'-naphthylmethyl)-thiouracil (erhalten durch die Reaktion von i-Naphthylmethylchlorid mit Thiouracil in einer wäBrig-alkalischalkoholischen Lösung und nachfolgende Jodierung mit Jod; F. = 207 bis 2o8° [Zers.]) werden mit 25 Volumteilen trockenem Benzol angerührt und zu einer Lösung von 6,67 Gewichtsteilen wasserfreiem Aluminiumbromid in 30 Volumteilen absolutem Benzol zugegeben. Man kocht die Reaktionsmischung 2 Stunden am Rückflußkühler, läBt sie dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, fügt 25 Volumteile Wasser zu, filtriert die abgeschiedenen Teile ab und wäscht sie mit Wasser und Benzol. Nach dem Auskochen mit Alkohol und mit Chloroform schmilzt das entstandene 5-Jod-2-thiouracil der Formel unter Zersetzung bei etwa 22o°; Ausbeute ungefähr 500/0.Example 5 10 parts by weight of 5-iodo-2- (i'-naphthylmethyl) thiouracil (obtained by reacting i-naphthylmethyl chloride with thiouracil in an aqueous-alkaline alcoholic solution and subsequent iodination with iodine; m.p. 207 to 208 ° [decomp .]) are mixed with 25 parts by volume of dry benzene and added to a solution of 6.67 parts by weight of anhydrous aluminum bromide in 30 parts by volume of absolute benzene. The reaction mixture is boiled for 2 hours in a reflux condenser, then left to stand for 16 hours at room temperature, 25 parts by volume of water are added, the separated parts are filtered off and washed with water and benzene. After boiling with alcohol and chloroform, the resulting 5-iodine-2-thiouracil of the formula melts with decomposition at about 220 °; Yield about 500/0.

Führt man die oben beschriebene Reaktion mit einer äquivalenten Menge 5-Jod-2-(p-methylbenzyl)-thiouracil durch, so erhält man das identische 5-Jod-2-thiouracil.If the reaction described above is carried out with an equivalent amount 5-iodo-2- (p-methylbenzyl) -thiouracil, the identical 5-iodo-2-thiouracil is obtained.

Beispiel 6 2,94 Gewichtsteile wasserfreies Aluminiumbromid werden unter Rühren in 2o Volumteilen absolutem Benzol gelöst und 2,4 Gewichtsteile 2-Benzylmercaptobenzimidazol rasch zugegeben. Nach wenigen Minuten fällt der gebildete Aluminiumbromid-Benzylmercaptobenzimidazol-Komplex aus. Die Reaktionsmischung läßt man dann 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, zersetzt den Komplex durch sorgfältiges Zugeben von Wasser und filtriert das entstandene 2-Mercapto-benzimidazol der Formel ab. Es schmilzt nach dem Waschen mit Benzol und Wasser und dem Trocknen an der Luft bei 298°.Example 6 2.94 parts by weight of anhydrous aluminum bromide are dissolved in 20 parts by volume of absolute benzene with stirring, and 2.4 parts by weight of 2-benzylmercaptobenzimidazole are quickly added. After a few minutes, the aluminum bromide-benzyl mercaptobenzimidazole complex formed precipitates out. The reaction mixture is then left to stand for 48 hours at room temperature, the complex is decomposed by carefully adding water and the 2-mercapto-benzimidazole of the formula that is formed is filtered off away. It melts at 298 ° after washing with benzene and water and drying in air.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the cleavage of thioethers, thereby characterized that thioethers of the formula Aryl-CH2-S-R, where R is a heterocyclic The rest is treated with anhydrous aluminum bromide in an inert solvent and the formed aluminum complex by means of a hydroxyl group-containing solvent decomposed.

2. The method according to claim 1, characterized in that one is approximately equimolar amount of anhydrous aluminum bromide used.

3. The method according to claim i and 2, characterized in that a thioether of the formula aryl-CHZ-S-R, where R stands for a uracil residue, used as starting material.

4. The method according to claim i to 3, characterized in that one is a thioether of the formula used as raw material. Angewandte Druckschriften Journal of the American Chemical Society, Vol. 70 [1948], pp. 1753 ff., Especially pp. 1755 and 1756.