DE869798B - Process for the preparation of succinimides - Google Patents
Process for the preparation of succinimidesInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von zwei neuen substituierten Succinimiden, nämlich von a-Phenyl-a.jS-dimethylsuccinimidunda-Phenyl-N.a.jS-trimethylsuccinimid, welche eine bemerkenswerte hohe krampflösende Wirkung von besonders wertvoller Art besitzen. Diese Verbindungen können durch die FormelThe invention relates to the preparation of two new substituted succinimides, namely of a-phenyl-a.jS-dimethylsuccinimide and a-phenyl-N.a.jS-trimethylsuccinimide, which have a remarkably high antispasmodic effect of a particularly valuable kind. These connections can by the formula
O = CO = C
C = OC = O
dargestellt werden, in der R eine Methylgruppe oder Wasserstoff bedeutet.are represented in which R is a methyl group or hydrogen.
Nach der Erfindung werden diese Succinimide durch Erhitzen von a-Phenyl-a.jS-dimethylbernsteinsäure oder deren Anhydrid mit Ammoniak oder Methylamin hergestellt. Bei Verwendung der Säure ist das Zwischenprodukt das Di-Salz der Säure mit Ammoniak oder mit Methylamin. Dieses Salz gibt beim Erhitzen, vorzugsweise auf 200 bis 2500, unter Bildung des gewünschten Succinimids Wasser und ι Mol Ammoniak bzw. Methylamin ab. Wenn das Anhydrid als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist das Zwischenprodukt das Halbamid, d. h. das entsprechende Bernsteinsäurehalbamid. Dieses Halbamid erleidet beim Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, eine Wasserabspaltung unter Bildung des entsprechenden Succinimids. Als Dehydratisierungsmittel können Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid und ähnliche verwendet werden. Die bevorzugte Temperatur für die Wasserabspaltung liegt in der Nähe von 50 bis 1500. Diese Umsetzungen können wie folgt veranschaulicht werden:According to the invention, these succinimides are prepared by heating a-phenyl-a.jS-dimethylsuccinic acid or its anhydride with ammonia or methylamine. When using the acid, the intermediate is the di-salt of the acid with ammonia or with methylamine. When heated, this salt gives off, preferably to 200 to 250 ° , with formation of the desired succinimide, water and ι mol of ammonia or methylamine. When the anhydride is used as the starting material, the intermediate product is the hemi-amide, ie the corresponding succinic hemi-amide. When heated, preferably in the presence of a dehydrating agent, this hemiamide suffers from splitting off of water with the formation of the corresponding succinimide. As the dehydrating agent, acetyl chloride, acetic anhydride and the like can be used. The preferred temperature for the elimination of water is near from 50 to 150 0th These implementations can be illustrated as follows:
CH3 CH3 CH 3 CH 3
Ό'Ό '
ao Hierin bedeutet R Wasserstoff oder die Methylgruppe. Die Produkte der Erfindung sind besonders wertvoll bei der Behandlung der ^etit-mak-Form von epileptischen Anfällen. Sie sind einzigartig darin, daß sie gegen diese Art von Krämpfen hochwirksam sind, ohne die unerwünschten hypnotischen Effekte hervorzurufen, die gewöhnlich mit anderen Krampfheilmitteln verbunden sind. Die Produkte sind auch von Wert bei der Behandlung der »grand-mak-Form der epileptischen Anfälle,ao Herein R means hydrogen or the methyl group. The products of the invention are particularly valuable in treating the ^ etit-mak form of epileptic seizures. They are unique in that they are highly effective against these types of cramps without the undesirable hypnotic effects commonly associated with other anti-convulsive drugs are connected. The products are also of value in treating the grand-mak form epileptic seizures,
Bei der Untersuchung nach dem Standard-Elektroschock-Verfahren nach Putnam und Mitarbeitern (Science [New York], 85, 525 [1937]) unter Verwendung von Katzen und demjenigen von Toman und Mitarbeitern (Journal of Neurophysiology, 9, 231 [1946]) unter Verwendung von Mäusen zeichnen sich die Produkte nach der Erfindung durch starke krampflösende Wirksamkeit aus, wie auf der Tabelle gezeigt ist. Es ist auch aus der Tabelle ersichtlich, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine hohe Wirksamkeit bei dem sogenannten Antimetrazol-Test für die »petit-mak-Form der Krämpfe zeigen. Dieser Test wird ausgeführt, indem man fünf Ratten vom Gewicht 150 bis 200 g mit einer vorbestimmten Menge der zu untersuchenden Droge füttert und Y2 Stunde später subkutan 93 mg/kg (95 bis 100 °/0 der krampferzeugenden Dosis) Metrazol (Pentamethylentetrazol) injiziert. Die Bewertung der Droge wird auf dieIn the investigation according to the standard electric shock method according to Putnam and coworkers (Science [New York], 85, 525 [1937]) using cats and that of Toman and coworkers (Journal of Neurophysiology, 9, 231 [1946]) using mice, the products according to the invention are characterized by strong antispasmodic activity, as shown in the table. It can also be seen from the table that the compounds according to the invention show a high level of activity in the so-called antimetrazole test for the "petit-mak" form of cramps. This test is carried out by g five rats of weight 150 to 200 with a predetermined amount of feed to be examined drug and Y 2 hour later, subcutaneously 93 mg / kg (95 to 100 ° / 0 of the convulsant dose) Metrazol (pentamethylenetetrazole) injected . The evaluation of the drug is based on that
". Anzahl der fünf Ratten, die innerhalb der auf die Injektion von Metrazol folgenden Y2 Stunde gegen Krämpfe geschützt werden, gegründet, wobei ein Wert anzeigt, daß alle fünf Tiere geschützt sind.". Number of five rats protected against convulsions within the Y 2 hour following injection of metrazol, with a value indicating that all five animals are protected.
MäusetestElectric shock
Mouse test
spiegel der Droge
in mg/kgDosage
mirror of the drug
in mg / kg
CH3 CH 3
der Droge in mg/kg,
die 50 °/0 der Versuchsmäiise
vor Krämpfen schütztdosage
of the drug in mg / kg,
the 50 per cent of the trial period
protects against cramps
16
33
I633
16
33
I6
etwa 150about 100
about 150
3+
4+
2+4+
3+
4 +
2+
Diese Verbindungen sind in den anzuwendenden Mengen gar nicht toxisch.- Zum Beispiel erzeugt N, a, /S-Trimethyl-a-phenylsuccinimid bei oraler Dosierung bei Mäusen eine leichte Depression bei 250 mg/kg und bei 500 mg/kg nur eine mäßige Depression. Im allgemeinen sind diese Verbindungen nicht toxisch, erzeugen keinen kumulativen toxischen Effekt und haben keinen toxischen Effekt auf das hämatopoetische System.These compounds are not toxic at all in the amounts to be used. For example, N, a, / S-trimethyl-a-phenylsuccinimide when dosed orally produces a slight depression in mice at 250 mg / kg and only moderate depression at 500 mg / kg . In general, these compounds are non-toxic, produce no cumulative toxic effect, and have no toxic effect on the hematopoietic system.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following examples.
iö g ct-Phenyl-a, j8-dimethylbernsteinsäure und 10 g konzentriertes Ammoniak werden auf 200 bis 2500 erhitzt, bis kein Destillat mehr erhalten wird. Der Rückstand wird aus absolutem Äther umkristallisiert. Das a-Phenyl-a, /J-dimethylsuccmimid, das bei 124 bis 126° schmilzt, hat die folgende Formel:IÖ g ct-phenyl-a, j8-dimethylsuccinic acid and 10 g of concentrated ammonia solution are heated at 200 to 250 0, until no more distillate obtained. The residue is recrystallized from absolute ether. The a-phenyl-a, / J-dimethylsuccmimide, which melts at 124 to 126 °, has the following formula:
CH3 CH3 CH 3 CH 3
I II I
C CHC CH
O=CO = C
C=OC = O
ίο g a-Phenyl-α, /?-dimethylbernsteinsäure und io g 40%iges wäßriges Methylamin werden auf 200 bis 250° erhitzt, bis kein Destillat mehr erhalten wird. Die Vakuumdestillation des zurückbleibenden N-Methyl-a-phenyl-α, jff-dimethylsuccinimids gab ein bei 137 bis 1380 und 1,3 mm siedendes Produkt. Diese Verbindung hat die Formelίο g of a-phenyl-α, /? - dimethylsuccinic acid and 10 g of 40% aqueous methylamine are heated to 200 to 250 ° until no more distillate is obtained. Vacuum distillation of the residual N-methyl-a-phenyl-α, JFF dimethylsuccinimids was a at 137 to 138 mm 0, and 1,3-boiling product. This compound has the formula
Claims (1)
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