DE860950C

DE860950C - Process for the preparation of tertiary aryl amines

Info

Publication number: DE860950C
Application number: DEC1493D
Authority: DE
Inventors: Willi Dr Klarer; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1944-03-31
Filing date: 1944-11-16
Publication date: 1952-12-29

Description

Verfahren zur Herstellung von tertiären Arylaminen Es wurde gefunden, daß tertiäre Arylamine erhalten werden, wenn man Monosalze von Verbindungen der Formel Ar - NH-R-Y, in welcher R eine Alkylenkette, Ar eine Aryl--und Y eine stärker basische Gruppe bedeuten, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen umsetzt.Process for the preparation of tertiary arylamines It has been found that tertiary arylamines are obtained when using monosalts of compounds of Formula Ar - NH-R-Y, in which R is an alkylene chain, Ar is an aryl - and Y is a stronger one mean basic group, reacts with reactive esters of alcohols.

Als Monosalze der Verbindungen obiger Formel werden besonders solche starker Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefelsäure, Salpetersäure, der Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfönsäuren, verwendet: In den genannten Ausgangsstoffen kann die Arylgruppe -z. B..-einen ursubstituierten oder substituierten Phenylrest darstellen. Als Substitueriten seien Alkyl-, Alkenyl-, Nitro-, freie; veresterte oder verätherte Oxygruppen erwähnt. - Die Alkylenkette R ist urverzweigt, verzweigt oder auch ein Teil eines Ringes. So eignen sich Verbindungen mit einem Äthylen-, Propylen-, Decamethylen-, 2, 2-Dimethylpropylen-oder Cyclohexylenrest. Die -Gruppe Y bedeutet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, z. _B. eine Mono- und Dialkylamino-, Piperidino-, Morphölino-, Guanidino-, Armdino-,: Imidazolino- oder Tetrahydropyrin-iidinogruppe.Monosalts of the compounds of the above formula are particularly those strong acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, the alkyl, aralkyl or aryl sulfonic acids, used: In the starting materials mentioned can the aryl group -z. B ..- an unsubstituted or substituted phenyl radical represent. As substituents are alkyl, alkenyl, nitro, free; esterified or etherified oxy groups mentioned. - The alkylene chain R is unbranched, branched or part of a ring. Compounds with an ethylene, Propylene, decamethylene, 2, 2-dimethylpropylene or cyclohexylene radical. The group Y represents a primary, secondary or tertiary amino group, e.g. _B. a mono and dialkylamino-, piperidino-, morpholino-, guanidino-, armdino- ,: imidazolino- or tetrahydropyrin iidino group.

Als reaktionsfähige Ester- von Alkoholen werden solche der Halogenwasserstoffsäuren, der Alkyl- öder Arylsulfonsäuren verstanden. Der Alkoholrest kann der äliphatischen, -ara.liphatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Reihe angehören; z. B:- seien genannt der@Methyi-, Äthyl-, Octyl-, A.llyl-, Benzyl- oder Cyclohexylrest.The reactive esters of alcohols are those of the hydrohalic acids, understood the alkyl or aryl sulfonic acids. The alcohol residue can be the aliphatic, -ara.liphatic, alicyclic or heterocyclic series belong; z. B: - be called the @ methyl, ethyl, octyl, allyl, benzyl or cyclohexyl radical.

Die Umsetzung selbst wird in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, wie Alkohol oder Dioxan,, durchgeführt, wobei auch in Gegenwart von Kataly-. satoren gearbeitet werden kann.The implementation itself is carried out in the presence or absence of diluents, such as alcohol or dioxane ,, carried out, also in the presence of catalyst. sators can be worked.

Das vorliegende Verfahren erweist sich als besonders vorteilhaft. So haben eigene Versuche gezeigt, daß N-(ß-Dimethylaminoäthyl)- oder N-(y-Dimethylaminopropyl)-N-benzylanüin aus N-Benzylanilin und ß-Dimethylaminoäthyl- bzw. y-Dimethylaminopropylchlorid nur in schlechter Ausbeute zu gewinnen sind. Auch konnte N-Benzyl-2-methylanilin mit ß-Diäthylaminoäthylchlorid nicht in das N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-N-benzyl-2-methylanüin übergeführt werden. Des weiteren wurde festgestellt, daß bei der Umsetzung von N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-anilin mit Benzylchlorid das tertiäre Stickstoffatom quaternisiert wird. Überdies ist es überraschend, daß bei der verfahrensgemäßen Reaktion freie NH- oder NHa-Gruppen innerhalb des Restes Y unangegriffen bleiben und keine Quaternisierung erfolgt.The present method is found to be particularly advantageous. Our own experiments have shown that N- (ß-dimethylaminoethyl) - or N- (γ-dimethylaminopropyl) -N-benzylanuine from N-benzylaniline and ß-dimethylaminoethyl or γ-dimethylaminopropyl chloride only are obtainable in poor yield. N-Benzyl-2-methylaniline could also use ß-Diethylaminoethyl chloride is not converted into N- (ß-diethylaminoethyl) -N-benzyl-2-methylanuine be transferred. It was also found that in the reaction of N- (ß-dimethylaminoethyl) aniline the tertiary nitrogen atom is quaternized with benzyl chloride. Besides, it is Surprisingly, that in the reaction according to the process, free NH or NHa groups remain unaffected within the remainder Y and no quaternization takes place.

Auf obigem Wege erhaltene Verfahrensstoffe besitzen therapeutische Wirkungen und können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung Verwendung finden. Beispiel i 2o Teile N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-anüinmönohydrochlorid werden in 50 Teilen absolutem Alkohol mit 7 Teilen Allylbromid auf dem Wasserbad einige Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Zugabe von Alkali wird mit Äther extrahiert und der Rückstand des Ätherauszuges der Destillation unterworfen, wobei das entstandene N-Allyl-N-(ß-dimethylaminoäthyl)-anüin unter ix mm bei 138 bis 141° übergeht. Es bildet ein Monöhydrochlorid vom F. i6o bis 16x°.Process substances obtained in the above way have therapeutic effects and can be used as medicaments or as intermediate products for their production. Example i 20 parts of N- (ß-dimethylaminoethyl) -anüinmonohydrochlorid in 50 parts of absolute alcohol with 7 parts of allyl bromide are heated to the boil on a water bath for a few hours. The alcohol is then distilled off and the residue is taken up in water. After the addition of alkali, the mixture is extracted with ether and the residue of the ether extract is subjected to distillation, the resulting N-allyl-N- (β-dimethylaminoethyl) -anüin passing under ix mm at 138 ° to 141 °. It forms a monohydrochloride from a temperature of 160 to 16 °.

An Stelle des Hydrochlorides des N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-anihns läßt sich auch das Salz einer anderen starken Säure, z. B. der Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure, umsetzen.Instead of the hydrochloride of N- (ß-Dimethylaminoäthyl) -anihns leaves the salt of another strong acid, e.g. B. the hydrogen bromide, sulfur, Nitric acid or an alkyl or aryl sulfonic acid.

Ebenso kann statt Allylbromid Allylchlorid angewendet werden.Likewise, allyl chloride can be used instead of allyl bromide.

Die gleiche Verbindung wird auch erhalten, wenn man von dem freien N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-anüin und einer dem Monohydrochlorid entsprechenden Menge alkoholischer Salzsäure ausgeht. Beispiel 2 24,2 Teile N-(y-Diäthylaminopropyl)-anüinmonohydrochlorid (F. 122 bis 123°; erhalten aus Anilin und y-Diäthylaminopropylchloridhydrochlorid) werden in ioo Teilen absolutem Alkohol gelöst und mit 7 Teilen Benzylchlorid während mehreren Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel i angegeben. Das N-Benzyl-N-(y-diäthylaminopropyl)-anüin destilliert unter io mm Druck bei 218 bis 21g°; sein Monohydrochlorid schmilzt bei 131 bis i32°. Zu der gleichen Verbindung gelangt man, wenn an Stelle von Benzylchlorid Benzylbromid oder Beriiylp-toluolsulfonsäureester verwendet wird.The same connection is also obtained when speaking of the free N- (ß-Dimethylaminoäthyl) -anüin and an amount corresponding to the monohydrochloride alcoholic hydrochloric acid runs out. Example 2 24.2 parts of N- (γ-diethylaminopropyl) -anuene monohydrochloride (M.p. 122 to 123 °; obtained from aniline and γ-diethylaminopropyl chloride hydrochloride) are dissolved in 100 parts of absolute alcohol and 7 parts of benzyl chloride during heated to the boil for several hours on a water bath. The work-up takes place as indicated in example i. The N-benzyl-N- (y-diethylaminopropyl) -anüin distilled under 10 mm pressure at 218 to 21 °; its monohydrochloride melts at 131-132 °. The same compound is obtained if benzyl bromide is used instead of benzyl chloride or Beriiylp-toluenesulfonsäureester is used.

Beispiel 3 Eine Lösung von 24,4 Teilen N-(y-Dimethylaminopropyl)-2-anisidinmonohydrochlorid (F. 157, bis i53°; hergestellt durch Umsetzung von y-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid mit 2-Anisidin) in ioo Teilen absolutem Alkohol wird mit 7 Teilen Benzylchlorid längere Zeit im Sieden gehalten. Nach Abdestillieren des Alkohols im Vakuum wird das N-Benzyl-N-(y-dimethylaminopropyl)-2-anisidin aus dem Rückstand, wie in Beispiel z beschrieben, isoliert. Die neue Base siedet unter i= mm Druck bei 2o8 bis 2io°; ihr Monohydrochlorid schmilzt bei 151 bis 15 °.Example 3 A solution of 24.4 parts of N- (γ-dimethylaminopropyl) -2-anisidine monohydrochloride (M.p. 157, to i53 °; produced by the reaction of γ-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride with 2-anisidine) in 100 parts of absolute alcohol is mixed with 7 parts of benzyl chloride kept boiling for a long time. After the alcohol has been distilled off in vacuo the N-benzyl-N- (γ-dimethylaminopropyl) -2-anisidine from the residue, as in example z described, isolated. The new base boils under pressure i = mm at 208 to 20 °; their monohydrochloride melts at 151 to 15 °.

Bei der obigen Umsetzung können auch statt 24,4Teile 12,2 Teile N-(y-Dimethylaminopropyl)-7,-anisidin verwendet werden, wobei die entstehende Säure im Verlauf der Reaktion durch Zusatz von z. B. Natriumäthylat neutralisiert wird. Beispiel 4 Werden wie in den vorerwähnten Beispielen z8,6 Teile N-(ß-Methylaminoäthyl)-anilinmonohydrochlorid mit Teilen Benzylchlorid zur Umsetzung gebracht, so gelangt man zum N-Benzyl-N-(ß-methylaminoäthyl)-anilin vom Kp" 2io bis 2i2°, dessen Monohydrochlorid bei 174 bis z75° schmilzt.In the above reaction, instead of 24.4 parts, 12.2 parts of N- (γ-dimethylaminopropyl) -7, -anisidine can also be used can be used, the resulting acid being added in the course of the reaction from Z. B. sodium ethylate is neutralized. Example 4 Are as in the aforementioned Examples are 8.6 parts of N- (β-methylaminoethyl) aniline monohydrochloride with parts of benzyl chloride brought to implementation, so one arrives at N-benzyl-N- (ß-methylaminoethyl) aniline from bp "2io to 2i2 °, the monohydrochloride of which melts at 174 to z75 °.

Durch Methylieren der Base mit Dimethylsulfat gelangt man zum N Benzyl-N-(ß-dimethylaminoäthyl)-anilin (Monohydrochlorid F. Zoo bis 2o2°). Diese Base wird auch durch Umsetzung von N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-anilinmonohydrochlorid mit Benzylchlorid erhalten. Beispiel 5 Setzt man 17,2 Teile N-(ß-Aminoäthyl)-anilinmonohydrochlorid mit 7 Teilen Benzylchlorid, wie in Beispiel i angegeben, um, so erhält man N-Benzyl-N-(ß-aminoäthyl)-anüin vom Kp14 2o6 bis 2o8° (Monohydrochlorid F. 193 bis 1g4°).Methylation of the base with dimethyl sulfate leads to N benzyl-N- (ß-dimethylaminoethyl) aniline (monohydrochloride F. Zoo up to 2o2 °). This base is also obtained by reacting N- (ß-dimethylaminoethyl) aniline monohydrochloride with benzyl chloride. Example 5 If 17.2 parts of N- (ß-aminoethyl) aniline monohydrochloride are reacted with 7 parts of benzyl chloride, as indicated in Example i, N-benzyl-N- (ß-aminoethyl) aniline of bp14 2o6 bis is obtained 208 ° (monohydrochloride m.p. 193 to 1g4 °).

Die Bestimmung des Stickstoffes nach van Slyke zeigte, daß bei dieser Art der Umsetzung die primäre Aminogruppe des N-(ß-Aminoäthyl)-anilins unangegriffen bleibt. Beispiel 6 Eine Lösung von 21 Teilen 2-(Phenylaminomethyl)-imidazolinmonohydrochlorid und 8 Teilen Benzylchlorid in ioo Teilen Alkohol wird während einiger Stunden am Rückflußkühler gekocht. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das nach kurzer Zeit ausgefallene 2-(N-Phenyl-N-benzylaminomethyl)-imidazolinhydrochlorid wird abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus wenig Wasser schmilzt es bei 227 bis 22g°.The determination of nitrogen according to van Slyke showed that with this Type of implementation the primary amino group of the N- (ß-aminoethyl) aniline unaffected remain. Example 6 A solution of 21 parts of 2- (phenylaminomethyl) imidazoline monohydrochloride and 8 parts of benzyl chloride in 100 parts of alcohol is on for a few hours Reflux condenser boiled. The solvent is then distilled off, the residue mixed with water and neutralized with sodium bicarbonate. That after a short time precipitated 2- (N-phenyl-N-benzylaminomethyl) imidazoline hydrochloride is filtered off with suction. After recrystallization from a little water, it melts at 227 to 22 °.

Bei dieser Umsetzung kann der Alkohol auch durch ein anderes Lösungsmittel, z. B. Butylalkohol, Dioxan oder Benzylchlorid, ersetzt werden. Analog dem in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren lassen sich z. B. auch folgende Verbindun- gen herstellen: N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-N-äthylanilin, Kp" 149 bis =5o°; N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-N-benzylanilin. Kp"2o9 bis 2=o°; N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-benzyl-2-methylanilin, KP" 181 bis i84°; N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-benzyl-2-methoxyani- lin, Kp" Zoo bis 2o6°; N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-benzyl-4-methoxyani- lin. Kp" 2i9 bis 22i°; N-(ß- Dimethylaminoäthyl) - N - benzyl - 2 - äthoxy- 5-methylanilin, Kpol i41 bis 143°; N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-benzyl-2-äthoxyanilin, Kplo Zoo bis 2o3°; N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-phenyläthylanilin, Kp12 2=o bis 211°; N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-(4' methoxybenzyl)- ari117I1, Kp" 225 bis 22J°; N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-N-(3'-methoxybenzyl)- anilin# KPlz 217 bis 218°; N-(ß-Piperidinoäthyl)-N-benzylanilin, Kppl 201 bis 2o5°; N-(ß-Piperidinoäthyl)-N-(3'-methoxybenzyl)-anilin, Kpo,s 215 bis 218°; 2-[ N- (2'-Methoxyphenyl) -N-benzylaminomethyl]- imidazolinhydrochlorid, F. 168 bis 169°; z-[ N- (4'-Methoxyphenyl) -N-benzylaminomethyl]- imidazoHnhydrochlorid, F. 2o6 bis 2o8°; 2- [N- (2'-Athoxyphenyl) -N-benzylaminomethyl] - imidazolinhydrochlorid, F. 187 bis I88°; 2 - [N - (4' -Athoxyphenyl) - N -benzylaminomethyl]- imidazolinhydrochlorid, F. 216 bis 2I8°; 2-[N-Naphthyl-(i')=N-benzylaminomethyl]-imidazo- . linhydrochlorid, F. 2o7 bis 2o9°; 2-[N-Phenyl-N-benzylaminopropyl]-imidazolinhy- drochlorid, F. 193 bis i95°; 2-[ß-(N-Phenyl-N-benzylamino) - äthylamino] - imid- azolinhydrochlorid, F. 115 bis i16°. Die für die Herstellung der obigen Verbindungen ver- wendeten Ausgangsstoffe können, sofern sie nicht be- kannt sind, nach an sich bekannten Verfahren herge- stellt worden: In this reaction, the alcohol can also be replaced by another solvent, e.g. B. butyl alcohol, dioxane or benzyl chloride can be replaced. Analogous to that described in the above examples Process can be z. B. also the following connections make genes: N- (ß-diethylaminoethyl) -N-ethylaniline, bp "149 to = 50 °; N- (ß-Diethylaminoethyl) -N-benzylaniline. Kp "2o9 up to 2 = 0 °; N- (ß-Dimethylaminoethyl) -N-benzyl-2-methylaniline, KP "181 to i84 °; N- (ß-Dimethylaminoethyl) -N-benzyl-2-methoxyani- lin, Kp "Zoo to 2o6 °; N- (ß-Dimethylaminoethyl) -N-benzyl-4-methoxyani- lin. Kp "2i9 to 22i °; N- (ß- dimethylaminoethyl) - N - benzyl - 2 - ethoxy- 5-methylaniline, Kpol i41 to 143 °; N- (ß-Dimethylaminoethyl) -N-benzyl-2-ethoxyaniline, Kplo Zoo up to 2o3 °; N- (ß-Dimethylaminoethyl) -N-phenylethylaniline, Kp12 2 = 0 to 211 °; N- (ß-Dimethylaminoethyl) -N- (4 'methoxybenzyl) - ari117I1 , bp " 225 to 22J °; N- (ß-Dimethylaminoethyl) -N- (3'-methoxybenzyl) - aniline # KPlz 217 to 218 °; N- (ß-piperidinoethyl) -N-benzylaniline, Kppl 201 up to 2o5 °; N- (ß-piperidinoethyl) -N- (3'-methoxybenzyl) -aniline, Kpo, s 215 to 218 °; 2- [N- (2'-methoxyphenyl) -N-benzylaminomethyl] - imidazoline hydrochloride, mp 168-169 °; z- [N- (4'-methoxyphenyl) -N-benzylaminomethyl] - imidazoH hydrochloride, m.p. 2o6 to 2o8 °; 2- [N- (2'-Athoxyphenyl) -N-benzylaminomethyl] - imidazoline hydrochloride, mp 187-188 °; 2 - [N - (4 '-Athoxyphenyl) - N -benzylaminomethyl] - imidazoline hydrochloride, mp 216-218 °; 2- [N-naphthyl- (i ') = N -benzylaminomethyl] imidazo-. lin hydrochloride, m.p. 2o7 to 2o9 °; 2- [N-phenyl-N-benzylaminopropyl] -imidazolinhy- hydrochloride, mp 193-195 °; 2- [ß- (N-phenyl-N-benzylamino) - ethylamino] - imide- azoline hydrochloride, m.p. 115 to 16 °. The required for the production of the above compounds used starting materials, provided they are not are known, according to known methods has been presented:

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of tertiary arylamines, characterized in that monosalts of compounds of the formula Ar - NH-RY,

in which R is an alkylene chain, Ar is an aryl and Y is a primary, secondary or tertiary amino group, with reactive esters of alcohols.