DE1186069B

DE1186069B - Process for the preparation of N, N'-disubstituted piperazines

Info

Publication number: DE1186069B
Application number: DEC25487A
Authority: DE
Inventors: Dr Kalman Lanyi; Zsuzsa Szabo; Janos Csaszar Geb Iren Toth
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1960-11-12
Filing date: 1961-11-11
Publication date: 1965-01-28

Description

Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten Piperazinen N,N'-disubstituierte Piperazine haben in der letzten Zeit Eingang in die Medizin gefunden. Es ist bekannt, daß beispielsweise N,N'-Di-(phenylisopropyl)-piperazin als Beruhigungsmittel und als Mittel zur Steigerung von Narkosewirkungen auf den Markt gebracht wurde.Process for the preparation of N, N'-disubstituted piperazines N, N'-disubstituted Piperazines have recently found their way into medicine. It is known, that, for example, N, N'-di (phenylisopropyl) piperazine as a sedative and was put on the market as a means of increasing the effects of anesthesia.

Es ist bekannt, zur Herstellung von N-Phenylpiperazin Diäthanolamin-chlorhydrat mit Anilinchlorhydrat umzusetzen (C. B. Pollard und L. G. It is known for the production of N-phenylpiperazine diethanolamine chlorohydrate react with aniline chlorohydrate (C. B. Pollard and L. G.

MacDowell, Journ. Am. Chem. Soc., 56, s. 2199).MacDowell, Journ. At the. Chem. Soc., 56, p. 2199).

Zur Herstellung von N,N'-disubstituierten Piperazinen sind folgende Methoden beschrieben worden: Umsetzung von Piperazin mit Alkylhalogeniden, Umsetzung von entsprechend substituierten Aminen mit Athylenhalogeniden, Umsetzung von N,N'-disubstituierten Athylendiaminen mit Athylenhalogeniden (vgl. deutsche Patentschrift 1 041 501). To prepare N, N'-disubstituted piperazines are as follows Methods have been described: reaction of piperazine with alkyl halides, reaction of appropriately substituted amines with ethylene halides, conversion of N, N'-disubstituted Ethylenediamines with ethylene halides (cf. German patent specification 1 041 501).

Ferner ist es bekannt, zur Herstellung von N'-substituierten N-Tolylpiperazinen p-Toluidine mit N-sub stituierten Diäthanolaminen oder deren reaktionsfähigen Estern in Gegenwart von überschüssiger Säure umzusetzen, so daß beide Reaktionspartner in der Salzform miteinander reagieren (vgl. schweizerische Patentschrift 337 200). It is also known for the preparation of N'-substituted N-tolylpiperazines p-Toluidines with N-substituted diethanolamines or their reactive esters to implement in the presence of excess acid, so that both reactants react with one another in the salt form (cf. Swiss patent 337 200).

In Chemical Abstracts, 50 (1956), Spalte 3461, ist die Umsetzung von N-substituierten Bis-(hydroxyäthyl)-aminen und aliphatischen sowie aromatischen Aminen in der Gasphase in Gegenwart von Katalysatoren beschrieben, die in Gasphasenreaktionen allgemein gebräuchlich sind. Gasphasenreaktionen sind jedoch bekanntlich technisch schwierig durchzuführen. In Chemical Abstracts, 50 (1956), column 3461, the implementation is of N-substituted bis (hydroxyethyl) amines and aliphatic and aromatic Amines in the gas phase in the presence of catalysts described in gas phase reactions are common. However, gas phase reactions are known to be technical difficult to perform.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel worin R und R' gleich oder verschieden sein können und Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen bedeuten, durch Umsetzung von N-substituierten Bis-(hydroxyäthyl)-aminen mit primären Aminen in Gegenwart von Katalysatoren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Bis-(hydroxyäthyl)-amin der allgemeinen Formel mit einem primären Amin der allgemeinen Formel H2N-R' in flüssiger Phase in Gegenwart von höchstens der äquivalenten Menge einer Mineralsäure, bezogen auf das Amin der allgemeinen Formel H2N - R', von einem mineralsauren Ammoniumsalz oder von einem Aluminium-, Zink- oder Calciumhalogenid oder -sulfat bei einer Temperatur zwischen 200 und 300"C umsetzt und das entstandene Piperazinderivat als freie Base oder in Form eines mineralsauren Salzes isoliert.The invention now relates to a process for the preparation of N, N'-disubstituted piperazines of the general formula wherein R and R 'can be the same or different and are alkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl groups, by reacting N-substituted bis (hydroxyethyl) amines with primary amines in the presence of catalysts, which is characterized in that a bis (hydroxyethyl) amine of the general formula with a primary amine of the general formula H2N-R 'in the liquid phase in the presence of at most the equivalent amount of a mineral acid, based on the amine of the general formula H2N-R', of a mineral acid ammonium salt or of an aluminum, zinc or calcium halide or sulfate at a temperature between 200 and 300 "C and the resulting piperazine derivative is isolated as a free base or in the form of a mineral acid salt.

Vorzugsweise werden 0,05 bis 0,2 Aquivalente einer Mineralsäure, bezogen auf das Amin der allgemeinen Formel HN - R', verwendet. Anstatt die Mineralsäure zu dem Amingemisch zuzugeben, kann man auch das Amin der allgemeinen Formel H2N -ganz oder teilweise in Form eines mineralsauren Salzes einsetzen. Preferably 0.05 to 0.2 equivalents of a mineral acid, based on the amine of the general formula HN - R ', used. Instead of the mineral acid to add to the amine mixture, one can also add the amine of the general formula H2N -Use in whole or in part in the form of a mineral acid salt.

Das während der Reaktion gebildete Wasser wird zweckmäßig laufend aus dem System entfernt, z. B. durch Destillation. Nach einer sehr vorteilhaften Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man das Wasser und gegebenenfalls einen Teil des primären Amins gemeinsam auffangen und das auf Grund seines niedrigeren spezifischen Gewichts vom Wasser abgesonderte Amin kontinuierlich in die Reaktion zurückleiten. The water formed during the reaction is expediently running removed from the system, e.g. B. by distillation. After a very beneficial Implementation form of the process according to the invention can be the water and optionally a part collect the primary amine together and because of its lower specific Feed the weight of the amine separated from the water continuously back into the reaction.

Die Reaktion kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Anwesenheit eines indifferenten organischen Lösungsmittels, z. B. Diphenyläther, durchgeführt werden. The reaction can be carried out in the absence of solvents or in the presence an inert organic solvent, e.g. B. Diphenyl ether performed will.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich z. B. sehr gut zur Herstellung von 1 ,4-Di-(phenylisopropyl)-piperazin. Der Zersetzungspunkt des so gewonnenen Produktes liegt um 12 bis 16"C höher als der von Produkten, die nach anderen, aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt worden sind. Nach dem Umkristallisieren erhält man ein besonders reines Produkt, dessen Zersetzungspunkt um 20"C höher liegt, als in der Literatur angegeben ist. The inventive method is suitable for. B. very good for production of 1,4-di (phenylisopropyl) piperazine. The decomposition point of the so obtained Product is 12 to 16 "C higher than that of products that are listed by others processes known in the literature have been prepared. After recrystallization a particularly pure product is obtained, the decomposition point of which is 20 "C higher, than indicated in the literature.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann ferner sehr vorteilhaft zur Herstellung von Derivaten mit verschiedenen Substituenten R und R' verwendet werden. The method according to the invention can also be very advantageous for production of derivatives with different substituents R and R 'can be used.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verfahrensprodukte überraschenderweise unter einfacheren Reaktionsbedingungen bzw. unter Anwendung geringerer Säuremengen in besserer Ausbeute erhalten als nach den bisher bekannten Verfahren. According to the process according to the invention, the products of the process Surprisingly, under simpler reaction conditions or using lower amounts of acid obtained in better yield than according to the previously known Procedure.

Beispiel 1 22,3 g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N-(phenylisopropyl)-amin (0,1 Mol), 10,8 g Phenylisopropylamin (0,08 Mol) und 3,43g Phenylisopropylaminhydrochlorid (0,02 Mol) werden in einem Kolben 11 Stunden auf einer Temperatur von 224 bis 226"C gehalten. Der Kolben ist mit einem Kühler versehen, durch dessen Ansatz das gebildete Wasser abgelassen werden kann. Example 1 22.3 g of N, N-bis (2-hydroxyethyl) -N- (phenylisopropyl) amine (0.1 mole), 10.8 g phenylisopropylamine (0.08 mole) and 3.43 g phenylisopropylamine hydrochloride (0.02 mol) are kept in a flask at a temperature of 224 to 226 "C for 11 hours held. The piston is provided with a cooler, through the approach of which the formed Water can be drained.

Nach 11 stündigem Erhitzen unter Rückfluß sind 2,65 g Wasser abgetrennt worden. Die Schmelze wird nach dem Erkalten in 10 ccm Alkohol gelöst und die Lösung mit alkoholischer Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert. Das Dihydrochlorid des 1,4-Di-(phenylisopropyl)-piperazins kristallisiert bereits aus der warmen Lösung aus. Man läßt einige Stunden stehen, filtriert dann das kristalline Produkt ab, wäscht es mit 65 ccm Alkohol und trocknet es. wobei man 12,5 g 1 ,4-Di-(phenylisopropyl)-piperazin dihydrochlorid erhält; F. 3100C (Zersetzung). Das Rohprodukt kann mit Methanol extrahiert und aus Wasser umkristallisiert werden, worauf ein Produkt erhalten wird, das sich bei 318 bis 230"C zersetzt; Ausbeute 31,60/0.After refluxing for 11 hours, 2.65 g of water are separated off been. After cooling, the melt is dissolved in 10 ccm of alcohol and the solution acidified to pH 1 with alcoholic hydrochloric acid. The dihydrochloride des 1,4-Di- (phenylisopropyl) -piperazine crystallizes from the warm solution the end. It is left to stand for a few hours, then the crystalline product is filtered off, washes it with 65 cc alcohol and dries it. 12.5 g of 1,4-di (phenylisopropyl) piperazine receives dihydrochloride; F. 3100C (decomposition). The crude product can be extracted with methanol and recrystallized from water to give a product which decomposed at 318 to 230 "C; yield 31.60 / 0.

Beispiel 2 1,81 g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-anilin werden mit 1,3 g Anilin-hydrochlorid 2 Stunden bei einer Temperatur von 230 bis 240"C zur Reaktion gebracht wobei das gebildete Wasser kontinuierlich abdestilliert wird. Nach beendeter Reaktion wird die Schmelze in 20 ccm Alkohol heiß gelöst und mit einer 400/obigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das ausgefallene rohe 1,4-Diphenylpiperazin läßt man einige Stunden stehen, nutscht es ab, wäscht es mit Alkohol und trocknet es. Sein Gewicht beträgt 1,3 g; F. 140 bis 155"C. Aus einer Chloroformlösung dieses Rohproduktes kann durch Zusatz von Alkohol ein Pro- dukt erhalten werden, das bei 160 bis 162"C schmilzt; Ausbeute 35,10/o. Example 2 1.81 g of N, N-bis (2-hydroxyethyl) aniline are 1.3 g of aniline hydrochloride for 2 hours at a temperature of 230 to 240 "C for reaction brought with the water formed is continuously distilled off. After finished Reaction, the melt is dissolved in 20 cc of hot alcohol and with a 400 / above Sodium hydroxide solution made alkaline. The precipitated crude 1,4-diphenylpiperazine left to stand for a few hours, sucked it off, washed it with alcohol and dried it it. Its weight is 1.3 g; F. 140 to 155 "C. From a chloroform solution this Raw product can be a product by adding alcohol can be obtained that with 160 to 162 "C melts; yield 35.10 / o.

Beispiel 3 2,25 g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N-(phenylisopropyl)-amin werden mit 1,35 g Cyclohexylaminhydrochlorid bei einer Temperatur von 210 bis 220"C 4 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei das gebildete Wasser abdestilliert wird. Die Schmelze wird nach dem Abkühlen in 10 ccm absolutem Alkohol heiß gelöst und danach die Lösung mit alkoholischer Salzsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt. Das l-Cyclohexyl - 4- (phenylisopropyl) - piperazin - dihydrochlorid fällt in kristalliner Form aus. Das Produkt wird nach 4- bis Sstündigem Stehen abgenutscht, mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet, wobei man 1,26 g rohes 1-Cyclohexyl-4-(phenylisopropyl)-piperazin-dihydrochlorid erhält. Nach Umkristallisieren aus Alkohol liegt der Zersetzungspunkt bei 324 bis 326"C; Ausbeute 35,10/0. Example 3 2.25 g of N, N-bis (2-hydroxyethyl) -N- (phenylisopropyl) amine with 1.35 g of cyclohexylamine hydrochloride at a temperature of 210 to 220 "C. Brought to reaction for 4 hours, the water formed being distilled off. After cooling, the melt is dissolved in 10 ccm of absolute alcohol and hot then the solution is adjusted to pH 1 with alcoholic hydrochloric acid. That l-Cyclohexyl - 4- (phenylisopropyl) - piperazine - dihydrochloride falls in crystalline form Shape. The product is sucked off after 4 to 5 hours of standing, with an absolute Washed alcohol and dried, giving 1.26 g of crude 1-cyclohexyl-4- (phenylisopropyl) piperazine dihydrochloride receives. After recrystallization from alcohol, the decomposition point is 324 bis 326 "C; yield 35.10 / 0.

Beispiel 4 516 g N,N - Bis - (hydroxyäthyl) - N - (phenylisopropyl)-amin und 310 g Phenylisopropylamin werden in Gegenwart von 18,2 g Ammoniumsulfat unter Rückfluß 20 Stunden auf 230 bis 260"C erhitzt. Der Rückflußkühler ist mit einem Ansatz versehen, durch den das während der Reaktion gebildete Wasser abgetrennt wird. Nach beendeter Reaktion beträgt die aufgefangene Wassermenge 83 ccm. Die kalte Schmelze löst man in Benzol, macht die Lösung mit einer 1 00/obigen Natriumhydroxydlösung alkalisch und wäscht anschließend mit Wasser. Der nach dem Einengen der Benzollösung erhaltene Rückstand (697 g) wird in 1,5 1 absolutem Alkohol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 angesäuert. Nach einigen Stunden werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 412 g 1 ,4-Di-(phenylisopropyl)-piperazin-dihydrochlorid; Zersetzungspunkt 312 bis 314"C; Ausbeute 45010. Example 4 516 g of N, N - bis (hydroxyethyl) - N - (phenylisopropyl) amine and 310 g of phenylisopropylamine are under in the presence of 18.2 g of ammonium sulfate The reflux is heated to 230 to 260 "C for 20 hours. The reflux condenser is equipped with a Provided approach through which the water formed during the reaction is separated will. After the reaction has ended, the amount of water collected is 83 cc. The cold one The melt is dissolved in benzene and the solution is made with a 100% sodium hydroxide solution alkaline and then washes with water. The one after concentrating the benzene solution residue obtained (697 g) is dissolved in 1.5 1 of absolute alcohol and concentrated with Hydrochloric acid acidified to a pH of about 1. After a few hours, the precipitated crystals filtered off with suction, washed with alcohol and dried. You get 412 g of 1,4-di (phenylisopropyl) piperazine dihydrochloride; Decomposition point 312 to 314 "C; yield 45010.

Beispiel 5 15,3 g N,N - Bis - (2 - hydroxyäthyl) - N - (ß - phenyläthyl)-amin werden mit 7,85 g ß-Phenyläthylamin in Gegenwart von 0,55 g Ammoniumsulfat 16 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei das gebildete Wasser (2,54g) abgetrennt wird. Die Schmelze wird nach dem Abkühlen in Benzol gelöst. Die Lösung wird mit einer 550/oigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Einengen der Benzolphase erhaltene Rückstand (18,6g) wird in 60ccm absolutem Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt, nach 10 bis 12 Stunden der erhaltene kristalline Niederschlag abgenutscht, mit 56 ccm Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 9,7 g 1 ,4-Di-(ß - phenyläthyl) - piperazin - dihydrochlorid; Zersetzungspunkt 302 bis 304"C. Nach dem Umkristallisieren aus heißem Wasser wird ein Produkt erhalten, dessen Zersetzungspunkt bei 319 bis 3200 C liegt; Ausbeute 36,00in. Example 5 15.3 g of N, N - bis (2 - hydroxyethyl) - N - (β - phenylethyl) amine are treated with 7.85 g of ß-phenylethylamine in the presence of 0.55 g of ammonium sulfate for 16 hours heated to boiling, the water formed (2.54g) being separated off. The melt is dissolved in benzene after cooling. The solution is made with a 550% sodium hydroxide solution made alkaline and washed with water. The one after concentrating the benzene phase residue obtained (18.6g) is dissolved in 60ccm of absolute alcohol, with alcoholic Hydrochloric acid adjusted to pH 1, the crystalline obtained after 10 to 12 hours The precipitate is filtered off with suction, washed with 56 cc of alcohol and dried. You get 9.7 g of 1,4-di (ß - phenylethyl) piperazine dihydrochloride; Decomposition point 302 up to 304 "C. After recrystallization from hot water a product is obtained, its decomposition point is 319 to 3200 C; Yield 36.00in.

Beispiel 6 0,67g Phenylisopropylamin und 1,12g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N-(phenylisopropyl)-amin werden in Gegenwart von 0,02 g Aluminiumtrichlorid oder 0,02 g Zinkchlorid oder 0,02-g Calciumchlorid als Katalysator 3 Stunden auf 240 bis 270"C gehalten, wobei das gebildete Wasser abgetrennt und aufgefangen wird. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. wobei man 0,32 bis 0,38 g 1 ,4-Di-(phenylisopropyl)-piperazin-dihydrochlorid erhält. Das Produkt schmilzt bei 306 bis 314"C; Ausbeute 16,3 bis 19,4°lo. Example 6 0.67 g of phenylisopropylamine and 1.12 g of N, N-bis (2-hydroxyethyl) -N- (phenylisopropyl) amine will be in Presence of 0.02 g aluminum trichloride or 0.02 g zinc chloride or 0.02 g calcium chloride as a catalyst kept at 240 to 270 "C for 3 hours, the water formed being separated off and collected. The reaction mixture is worked up as described in Example 1 after cooling. where one gets 0.32 until 0.38 g of 1,4-di (phenylisopropyl) piperazine dihydrochloride is obtained. The product melts at 306 to 314 "C; yield 16.3 to 19.4 ° lo.

Beispiel 7 27 g Phenylisopropylamin werden mit 32,2 g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N-(n-butyl)-amin in Gegenwart von 1,32 g Ammoniumsulfat 32 Stunden bei 220 bis 250"C zum Sieden erhitzt, wobei das gebildete Wasser (7,2 ccm) abgetrennt und aufgefangen wird. Example 7 27 g of phenylisopropylamine are mixed with 32.2 g of N, N-bis (2-hydroxyethyl) -N- (n-butyl) amine heated to boiling in the presence of 1.32 g ammonium sulfate for 32 hours at 220 to 250 "C, the water formed (7.2 ccm) is separated and collected.

Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in 150 ccm Benzol gelöst, die Lösung mit 400joiger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Wasser gewaschen.After cooling, the reaction mixture is dissolved in 150 cc of benzene, the solution was made alkaline with sodium hydroxide solution of 400 ml and with water washed.

Die Benzolphase trocknet man über Natriumsulfat und destilliert sie dann. Den Rückstand (49,15 g) löst man in i 00 ccm absolutem Alkohol, stellt die Lösung mit alkoholischer Salzsäure auf den pH-Wert 1 ein und nutscht nach 12 bis 20 Stunden den gebildeten Niederschlag ab. Die erhaltenen Kristalle werden mit 80 ccm absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 17,88 g l-(n-Butyl)-4- (phenylisopropyl) - piperazin - dihydrochlorid; Zersetzungspunkt 302 bis 304"C. Nach dem Umkristallisieren aus 960/oigem Alkohol erhält man 12,65 g eines Produktes, dessen Zersetzungspunkt bei 304 bis 306"C liegt; Ausbeute 38,60in. The benzene phase is dried over sodium sulfate and distilled then. The residue (49.15 g) is dissolved in 100 cc of absolute alcohol, the Solution with alcoholic hydrochloric acid to pH 1 and sucks after 12 to 20 hours from the precipitate formed. The crystals obtained are with 80 cc of absolute alcohol washed and dried. 17.88 g of l- (n-butyl) -4- are obtained (phenylisopropyl) piperazine dihydrochloride; Decomposition Point 302 to 304 "C. After recrystallization from 960% alcohol, 12.65 g of a product are obtained whose decomposition point is 304 to 306 "C; yield 38.60 in.

Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert. The melting points given in the examples are uncorrected.

Claims

Claim: Process for the preparation of N, N'-disubstituted piperazines of the general formula wherein R and R 'can be the same or different and are alkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl groups, by reacting N-substituted bis (hydroxyethyl) amines with primary amines in the presence of catalysts, characterized in that one Bis (hydroxyethyl) amine of the general formula with a primary amine of the general formula H2N-R 'in the liquid phase in the presence of at most the equivalent amount of a mineral acid, based on the amine of the general formula H2N - of a mineral acid ammonium salt or of an aluminum, zinc or calcium halide or sulfate at a temperature between 200 and 300 "C and the resulting piperazine derivative is isolated as a free base or in the form of a mineral acid salt.

Publications considered: Swiss patent specification No. 337,200; U.S. Patent No. 2,870,152; Chem. Abstracts, 50 (1956), column 3461.