DE824053B - Process for the preparation of new thiouracils - Google Patents
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Description
Diese Erfindung 1>etrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Heilmitteln mit schilddrüsenhemmender Wirkung.This invention relates to a method of manufacture of new remedies with anti-thyroid effects.
Es ist bekannt, daß die Hyperthyreosen durch eine Überfunktion oder Dysfunktion der Schilddrüse gekennzeichnet sind, welche den Grundumsatz mehr oder weniger stark beeinflußt. Die Schilddrüse selbst ist überaktiv und kann vergrößert sein. Die Zellen der Drüse können Hyperplasie, Hypertrophie und Hyperämie aufweisen. Bis vor einigen Jahren wurde Jod in Form der Lugolschen Lösung zur Behandlung der Hyperthyreosen verwendet. Diese Jodtherapie befriedigte aber nicht, da das verabreichte Jod nur vorübergehend wirkt.It is known that hyperthyroidism is caused by an overactive or dysfunction of the thyroid gland are marked, which influences the basal metabolic rate to a greater or lesser extent. Thyroid itself is overactive and can be enlarged. The cells of the gland can have hyperplasia, hypertrophy and have hyperemia. Until a few years ago, iodine was in the form of Lugol's solution used to treat hyperthyroidism. This iodine therapy was not satisfactory because that administered iodine only has a temporary effect.
Im Hinblick auf die kurze Wirkungsdauer der Jodbehandlung haben viele Forscher nach besseren Heilmitteln gesucht. So wurde gezeigt (R. H.In view of the short duration of iodine treatment, many researchers are looking for better ones Looking for remedies. It has been shown (R. H.
W i 1 1 i a m s , Arch. Internal Medicine, Band 77, 1944, S. 479), daß sich die Funktion der Thyreoida mit Thiouracil wesentlich besser als mit Jod hemmen ao läßt. Weitere experimentelle und klinische Untersuchungen (J. W. Shirer und M. Cohen, Annals of Internal Medicine, Band 23, 1945, S. 790) zeigten, daß Thiouracil, in nicht toxischen Dosen präoperativ gegeben, den klinischen Hyper- »5 thyreodismus beeinflußt. Diese Autoren heben jedoch hervor, daß die mit Thiouracil behandelte Schilddrüse, infolge vermehrter Vaskularisierung und Verletzbarkeit, den Chirurgen bei der Operation größere Schwierigkeiten bereitet als die mit Jod behandelte Drüse. Auch konnte bewiesen werden, daß bei schwer toxischen Fällen, welche mit Thiouracil auf die Operation vorbereitet wurden, ein postoperativer Krankheitsverlauf auftretenW i 1 1 i a m s, Arch. Internal Medicine, Volume 77, 1944, p. 479) that the function of the thyroid with thiouracil much better than with iodine can inhibit ao. Further experimental and clinical investigations (J. W. Shirer and M. Cohen, Annals of Internal Medicine, Vol. 23, 1945, p. 790) showed that thiouracil, in non-toxic Doses given preoperatively, influenced clinical hyperthyroidism. These authors raise however, the thiouracil-treated thyroid was found to be due to increased vascularization and vulnerability, which surgeons have more difficulty operating than those with Iodine treated gland. It could also be proven that in severely toxic cases, which with Thiouracil were prepared for surgery if the disease progressed postoperatively
kann, der manchmal einer toxischen Krisis nahe kommt.that sometimes comes close to a toxic crisis.
Einer der größten Nachteile, welcher mit der Thiouracilbehandlung einhergeht, ist die andauernde Hyperämie der Schilddrüse. Die Erfahrung hat gelehrt, daß durch die Verabreichung von Thiouracil auch eine Degeneration der Schilddrüsenzellen hervorgerufen werden kann. Im Hinblick auf diese Begrenzung im Gebrauch diesesOne of the major drawbacks associated with thiouracil treatment is that it persists Thyroid hyperemia. Experience has taught that by administration Thiouracil can also cause degeneration of thyroid cells. With regard to to this limit in use this
ίο Heilmittels und seiner nachteiligen Wirkungen, hat die Medizin weitgehend auf das Jod, als bevorzugtes Mittel bei der präoperativen Behandlung einer Thyreotoxikose, zurückgegriffen.ίο remedy and its adverse effects medicine largely relies on iodine, as the preferred remedy in the preoperative treatment of one Thyrotoxicosis, resorted to.
Demzufolge ist das Problem der Auffindung eines nicht toxischen schilddrüsenhemmenden Präparates, welches die oben aufgezählten Nebenwirkungen, wie Hyperämie und Zelldegeneration, nur in geringem Maße oder gar nicht hervorruft, noch nicht gelöst worden. Auf Grund umfassender Forschung wurde nun eine Klasse von Verbindungen gefunden, welche den genannten Anforderungen genügt. Ausgangspunkt war die Vorstellung, daß es gelingen müsse, durch Einführung geeigneter funktioneller Gruppen in das Molekül des Thioura-Accordingly, the problem of finding a non-toxic anti-thyroid drug is which the above listed side effects, such as hyperemia and cell degeneration, only to a small extent or not at all, has not yet been resolved. Due to more comprehensive Research has now found a class of compounds that meet the stated requirements enough. The starting point was the idea that it would have to succeed, through introduction more appropriately functional groups in the molecule of the thioura
»5 cils, dessen stoffwechselsenkende Eigenschaften zu bewahren und die genannten unerwünschten Nebenwirkungen auszuschalten oder möglichst zu vermindern. Der Kern der vorliegenden Erfindung ist nun die Feststellung, daß dieses Ziel mit Halogenderivaten des Thiouracils erreicht wird. Die Spezifität der Funktion, die dieser Körperklasse eigen ist, bringt es natürlich mit sich, daß die einzelnen Vertreter in ihrer schilddrüsenhemmenden Wirkung qualitative und quantitative Unterschiede aufweisen.»5 cils, whose metabolism lowering properties too preserve and eliminate the undesired side effects mentioned or reduce them as far as possible. The gist of the present invention is now the discovery that this goal with halogen derivatives des Thiouracils is achieved. The specificity of the function inherent in this body class is, it naturally entails that the individual representatives in their thyroid-inhibiting effect show qualitative and quantitative differences.
Die neuen Thiouracile werden dadurch erhalten, daß man in Verbindungen der FormelThe new thiouracils are obtained by converting compounds of the formula
HN-COHN-CO
RS-C CXRS-C CX
N-CYN-CY
in der R einen Alkyl- oder Aralkylrest, X ein Halogenatom und Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, den Rest R unter Bildung der Mercaptogruppe in an sich bekannter Weise abspaltet. in which R is an alkyl or aralkyl radical, X is a halogen atom and Y is hydrogen or an alkyl group mean, the radical R is split off in a manner known per se with formation of the mercapto group.
Die verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich z. B. auf folgende Weise erhalten: Man löst z. B. 2-Methylthiouracil oder 2-Äthylthiouracil in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, in Gegenwart eines Katalysators, wie Eisenchlorid. Die Halogenierung wird dann durchgeführt, indem man bei Raumtemperatur zu dieser Lösung ein geeignetes Halogenierungsmittel, wie Schwefelmonochlorid oder Chlorgas in Eisessig gelöst oder Tetrachlorkohlenstoff, zugibt. Zur Durchführung der Chlorierung werden 2 Mol Chlor langsam zur Lösung gegeben. Die Temperatur steigt ungefähr auf 6o° und soll auf dieser Höhe beibehalten werden, bis ein etwa 25°/oiger Überschuß an Chlor zugefügt ist. Die Reaktion wird weitergeführt bis kein Chlorwasserstoffgas mehr entsteht.The starting materials used according to the process can be z. B. obtained in the following ways: One solves z. B. 2-methylthiouracil or 2-ethylthiouracil in a solvent such as glacial acetic acid, in the presence of a catalyst such as ferric chloride. The halogenation is then carried out by adding a suitable halogenating agent, such as Sulfur monochloride or chlorine gas dissolved in glacial acetic acid or carbon tetrachloride is added. To carry out the chlorination, 2 moles of chlorine are slowly added to the solution. The temperature is rising to about 60 ° and should be maintained at this level until an excess of about 25% of chlorine is added. The reaction is continued until no more hydrogen chloride gas is produced.
Nach der Beendigung dieser Reaktion kühlt man die Lösung, worauf ein Teil der chlorierten Verbindung ausfällt. Der Niederschlag wird von der klaren Lösung getrennt und diese im Vakuum eingedampft bis keine Essigsäure mehr vorhanden ist. Der Rückstand wird zusammen mit dem Niederschlag mit einem Pyridin-Wasser-Gemisch behandelt. Man läßt eindunsten und reinigt den erhaltenen Rückstand nach einer beliebigen Methode, z. B. durch Umkristallisieren entweder aus Wasser, Alkohol oder Eisessig.When this reaction has ended, the solution is cooled, whereupon part of the chlorinated compound fails. The precipitate is separated from the clear solution and this is evaporated in vacuo until there is no more acetic acid. The residue becomes along with the precipitate treated with a pyridine-water mixture. It is allowed to evaporate and the one obtained is cleaned Residue by any method, e.g. B. by recrystallization either from water, Alcohol or glacial acetic acid.
Durch diese Methode wird eine Ausbeute von 20% 5-Chlor-2-alkylthiouracil erhalten. So wurden auch 5-C'hlor-2-methylthiouracil, o-Methyl^-chlor-2-äthylthiouracil und 6-Methyl-5-chlor-2-isopropylthiouracil dargestellt. Das 5-Chlor-2-methylthiouracil hat einen Schmelzpunkt von 258 bis 2600 und enthielt bei der Analyse 20,6 °/o Chlor (ber. 20,02%) und 15,80% Stickstoff (ber. 15,87%). Das o-Methyl-s-chlor-a-äthylthiouracil schmilzt bei 1850 und enthielt 17,50% Chlor (ber. 17,32%) und 13,7% Stickstoff (ber. 13,69%). Das 6-Methyl-5-chlor-2-isopropylthiouracil besitzt einen Schmelzpunkt von i6o° und enthielt bei der Analyse 16,39% Chlor (ber. 16,21 %).This method gives a yield of 20% 5-chloro-2-alkylthiouracil. 5-chloro-2-methylthiouracil, o-methyl-2-chloro-2-ethylthiouracil and 6-methyl-5-chloro-2-isopropylthiouracil were also represented. The 5-chloro-2-methylthiouracil has a melting point of 258 to 260 0 and contained in the analysis 20.6% chlorine (calc. 20.02%) and 15.80% nitrogen (calc. 15.87%) . The o-methyl-s-chloro-a-äthylthiouracil melts at 185 0 and contained 17.50% chlorine (calc. 17.32%) and 13.7% nitrogen (calc. 13.69%). The 6-methyl-5-chloro-2-isopropylthiouracil has a melting point of 160 ° and in the analysis contained 16.39% chlorine (calc. 16.21%).
Wie früher erwähnt, werden diese alkylierten halogenieren Thiouracile als Ausgangsprodukte zur Darstellung der gewünschten Verbindungen verwendet; dies wird durch das Abspalten des an der Mercaptogruppe sitzenden Alkyl- oder Aralkylrestes erreicht. Diese Entalkylierung bzw. Entaralkylierung kann nach irgendeiner geeigneten Methode durchgeführt werden. Im besonderen mögen die folgenden Beispiele das Verfahren kennzeichnen. loc As mentioned earlier, these alkylated halogenated thiouracils are used as starting materials for the preparation of the desired compounds; this is achieved by splitting off the alkyl or aralkyl radical attached to the mercapto group. This dealkylation or dealkylation can be carried out by any suitable method. In particular, the following examples may characterize the process. loc
5-Chlor-2-methylthiouracil wird in siedendem Eisessig, zu welchem 25 Volumprozent Essigsäurej anhydrid zugefügt wurden, gelöst. Eine 50°/oige Lösung von Jodwasserstoffsäure in Eisessig und Essigsäureanhydrid wird dann durch einen Rückflußkühler zur ReaRtionslösung zugegeben. Die Jodj wasserstoffsäure soll langsam, z. B. tropfenweise, zur am Rückflußkühler kochenden Lösung zugefügt werden. Um die Entalkylierung zu vervollständigen, ist es vorteilhaft, ungefähr 10% Überschuß über die stoechiometrische Menge an Jodwasserstoff zu verwenden. Nach beendigtem Zusatz kocht man noch V2 Stunde unter Rückfluß weiter, kühlt hierauf die Flüssigkeit ab und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und ein eventuell vorhandener Überschuß an Jod durch Zugabe von wenig Ammoniumhydroxyd zur Wassermischung und sofern notwendig durch Erhitzen entfernt. Beim anschließendem Kühlen und Ansäuern mit Essigsäure fällt die Verbindung aus. Sie kann nach irgendeiner Methode, z. B. durch. Umkristallisieren, gereinigt werden.5-chloro-2-methylthiouracil is in boiling glacial acetic acid, to which 25 percent by volume acetic acid anhydride were added, dissolved. A 50% solution of hydriodic acid in glacial acetic acid and Acetic anhydride is then added to the reaction solution through a reflux condenser. The Jodj Hydrogen acid should be slow, e.g. B. added dropwise to the solution boiling on the reflux condenser will. To complete the dealkylation it is advantageous to have about a 10% excess to use beyond the stoechiometric amount of hydrogen iodide. When the addition is complete, it boils if the reflux is continued for another V2 hour, the liquid is then cooled and evaporated in vacuo one. The residue is washed with water and any excess iodine present by adding a little ammonium hydroxide to the water mixture and, if necessary, by heating removed. The compound precipitates on subsequent cooling and acidification with acetic acid. It can be done by any method, e.g. B. by. Recrystallize, be purified.
Nach diesem Verfahren wird das 5-Chlor-2-thiouracil in hoher Ausbeute erhalten. Es schmilztAccording to this procedure, the 5-chloro-2-thiouracil obtained in high yield. It melts
unter Zersetzung bei ungefähr 2640. Bei der Analyse enthielt es 21,88% Chlor (ber. 21,80%), •17,29% Stickstoff (ber. 17,22%) und 19,58% Schwefel (ber. 19,76%).with decomposition at about 264 0 . In the analysis it contained 21.88% chlorine (calc. 21.80%), • 17.29% nitrogen (calc. 17.22%) and 19.58% sulfur (calc. 19.76%).
Nach diesem allgemeinen Verfahren lassen sich auch andere 2-Thiouracile mit schilddrüsenhemmender Wirkung gewinnen. So wird z. B. ausgehend von 6-Methyl-5-chlor-2-äthylthiouracil durch Entalkylierung das 6-Methyl-S-chlor-2-thiouracil in reiner Form erhalten. Dieses Produkt zersetzt sich über 260 °, es enthielt bei der Analyse 20,34% Chlor (ber. 20,20%).Using this general procedure, other 2-thiouracils can also be treated with anti-thyroid drugs Gain impact. So z. B. starting from 6-methyl-5-chloro-2-äthylthiouracil by dealkylation the 6-methyl-S-chloro-2-thiouracil obtained in pure form. This product decomposes over 260 °, it contained in the analysis 20.34% chlorine (calc. 20.20%).
Die vorliegende Erfindung umfaßt, wie schon früher erwähnt, nicht nur die Chlorverbindungen des 2-Thiouracils, sondern auch andere Halogenderivate, wie die entsprechenden Brom- und Jodverbindungen. Beispielsweise erhält man das 5-Brom-2-thiouracil analog dem 5-Chlor-2-thiouracil durch Entalkylierung des verwendeten 5-Brom-2-methylthiouracils in einer Ausbeute von ungefähr 49 %. Das Ausgangsprodukt kann man in gleicher Weise wie das oben beschriebene 5-Chlor-2-alkylthiouracil durch Bromierung des 2-Thiouracils darstellen. Das 5-Brom-2-thiouracil schmilzt unter Zersetzung bei 268 bis 2700; es enthielt bei der Analyse 38,70% Brom (ber. 38,60%), 13,44% Stickstoff (ber. 13,52%) und 15,33% Schwefel (ber. 15,48%).As mentioned earlier, the present invention includes not only the chlorine compounds of 2-thiouracil, but also other halogen derivatives, such as the corresponding bromine and iodine compounds. For example, the 5-bromo-2-thiouracil is obtained analogously to the 5-chloro-2-thiouracil by dealkylation of the 5-bromo-2-methylthiouracil used in a yield of approximately 49%. The starting product can be prepared in the same way as the 5-chloro-2-alkylthiouracil described above by bromination of the 2-thiouracil. The 5-bromo-2-thiouracil melts with decomposition at 268-270 0; in the analysis it contained 38.70% bromine (calc. 38.60%), 13.44% nitrogen (calc. 13.52%) and 15.33% sulfur (calc. 15.48%).
Das 6-Methyl-5-brom-2-thiouracil wurde beispielsweise durch Entalkylierung von 6-Methyl-5-brom-2-methylthiouracil in der oben beschriebenen Weise erhalten. Diese Verbindung schmilzt unter Zersetzung bei 2600. Sie enthielt 36,18% Brom (ber. 36,15%).The 6-methyl-5-bromo-2-thiouracil was obtained, for example, by dealkylation of 6-methyl-5-bromo-2-methylthiouracil in the manner described above. This compound melts with decomposition at 260 ° . It contained 36.18% bromine (calc. 36.15%).
Ein ganz besonders wirksamer Körper ist das 5"Jod-2-thiouracil. Es wird in der gleichen Weise wie das 5-Brom-2-thiouracil durch Entalkylierung des entsprechenden (am Schwefel) alkylierten Ausgangsproduktes dargestellt. Dabei wird jedoch vorzugsweise ein aralkylsubstituiertes Thiouracil, z. B. das 5-Jod-2-benzylthiouracil, verwendet. Dieses kann man durch Jodierung des 2-Benzylthiouracils nach dem oben in ausführlicher Form beschriebenen Verfahren erhalten.A particularly effective body is the 5 "iodine-2-thiouracil. It is made in the same way like 5-bromo-2-thiouracil by dealkylation of the corresponding (on the sulfur) alkylated starting material shown. However, an aralkyl-substituted thiouracil, e.g. B. 5-iodo-2-benzylthiouracil is used. This can be done by iodination of 2-benzylthiouracil obtained by the method detailed above.
Das 5-Jod-2-benzylthiouracil wird in der für die Entalkylierung des 5-Chlor-2-methylthiouracils beschriebenen Weise entbenzyliert, wobei jedoch die Vorsichtsmaßnahme beachtet werden muß, daß die Reaktionstemperatur ioo° nicht übersteigt, denn über ioo° beginnt die Abspaltung von Jod aus dem Ring. Beim Trocknen des Endproduktes darf die Temperatur 8o° nicht übersteigen. Vorteilhaft trocknet man jedoch im Vakuum über einem Trocknungsmittel, wie Phosphorpentoxyd. Es muß speziell hervorgehoben werden, daß das 5-Jod-2-thiouracil lichtempfindlich ist und deshalb nicht unnötigerweise dem Licht ausgesetzt werden soll. Es schmilzt unter Zersetzung bei 2700, bei der j Analyse enthielt es 50,08% Jod (ber. 49,94%) und 12,77% Schwefel (ber. 12,62%).The 5-iodo-2-benzylthiouracil is debenzylated in the manner described for the dealkylation of 5-chloro-2-methylthiouracil, but the precaution must be taken that the reaction temperature does not exceed 100 °, because above 100 ° the cleavage of begins Iodine from the ring. When drying the end product, the temperature must not exceed 80 °. However, it is advantageous to dry in a vacuum over a drying agent such as phosphorus pentoxide. It must be emphasized that 5-iodine-2-thiouracil is light-sensitive and should therefore not be exposed to light unnecessarily. It melts with decomposition at 270 0 in the j analysis it contained 50.08% of iodine (calc. 49.94%) and 12.77% sulfur (calc. 12.62%).
Höhere Ausbeuten an 5-Jod-2-thiouracil werden mit der folgenden Abänderung des Verfahrens erreicht, wobei überdies eine bessere Überwachung der Reaktion möglich ist. Das Prinzip liegt darin, daß der Jodwasserstoff in einem besonderen Reaktionsgefäß entwickelt und in kontrollierter Weise der Lösung des 5-Jod-2Hbenzylthiouracils zugeführt wird.Higher yields of 5-iodo-2-thiouracil are achieved with the following modification of the process, moreover, better monitoring of the reaction is possible. The principle is that the hydrogen iodide evolved in a special reaction vessel and in a controlled manner the solution of 5-iodo-2Hbenzylthiouracils is fed.
Die Apparatur besteht aus einem Hauptreaktionskessel mit einem Rückflußkühler oder einem anderen gebräuchlichen, indirekten Wärmeaustauscher zur Kontrolle der Temperatur. Mit dem Hauptreaktionskessel ist ein zweites Gefäß verbunden, in welchem der Jodwasserstoff dargestellt wird. Dieser wird durch eine geeignete Leitung der Reaktionslösung im Hauptreaktionskessel zugeführt. Der Jodwasserstoffgenerator ist so ausgerüstet, daß er eine kontrollierte Menge von Jodwasserstoff abgeben kann. Dieses Reaktionsgefäß ist mit dem Hauptreaktionsgefäß in einem geschlossenen System verbunden.The apparatus consists of a main reaction vessel with a reflux condenser or another common, indirect heat exchanger to control the temperature. With the main reaction vessel a second vessel is connected, in which the hydrogen iodide is represented. This is fed through a suitable line to the reaction solution in the main reaction vessel. The hydrogen iodide generator is equipped to emit a controlled amount of hydrogen iodide can. This reaction vessel is in a closed system with the main reaction vessel connected.
64,4 g 5-Jod-2-benzylthiouracil werden in das Hauptreaktionsgefäß gebracht und in 400 cm3 Eisessig, welcher 10 cm3 Essigsäureanhydrid enthält, gelöst. Das Reaktionsgefäß wird fest mit dem Rückflußkühler verbunden. Das zweite Gefäß oder der Generator enthält 95 cm3 Essigsäureanhydrid und in einem Zulaufgefäß, z. B. in einem Topftrichter, 75 cm3 einer 5O%igen Lösung von Jodwasserstoffsäure. Diese gibt man langsam, z. B. tropfenweise, zum Essigsäureanhydrid zu. Die Mischung im Generator wird alsibald heiß und der Jodwasserstoff, welcher sich dabei entwickelt, wind kontinuierlich durch das Verbindungsrohr gerade über den Flüssigkeitsspiegel im Hauptreaktionskessel geführt. An der Stelle wo der- Jodwasserstoff auf die Lösung der 2-Benzylverbindung auftrifft, wird sofort ein Ring von entbenzyliertem Produkt gebildet. Der Jodwasserstoff, welcher im Regenerator zurückbleibt, treibt man dann durch Erhitzen aus diesem in das Reaktionsgefäß über. Sobald kein Niederschlag sich mehr im Reaktionsgefäß bildet, ist die Reaktion beendet. Dämpfe, welche sich während der Reaktion entwickeln, werden im Rückflußkühler gekühlt und in das Reaktionsgefäß zurückgeführt. Das obere Ende des Rückflußkühlers ist mit einem Gefäß zum Schutz gegen die Luftfeuchtigkeit verbunden.64.4 g of 5-iodo-2-benzylthiouracil are placed in the main reaction vessel and dissolved in 400 cm 3 of glacial acetic acid which contains 10 cm 3 of acetic anhydride. The reaction vessel is firmly connected to the reflux condenser. The second vessel or the generator contains 95 cm 3 of acetic anhydride and in a feed vessel, e.g. B. in a funnel, 75 cm 3 of a 50% solution of hydriodic acid. These are given slowly, e.g. B. dropwise to acetic anhydride. The mixture in the generator soon becomes hot and the hydrogen iodide that develops in the process is continuously conducted through the connecting pipe just above the liquid level in the main reaction vessel. At the point where the hydrogen iodide meets the solution of the 2-benzyl compound, a ring of debenzylated product is immediately formed. The hydrogen iodide that remains in the regenerator is then driven out of this into the reaction vessel by heating. As soon as no more precipitate forms in the reaction vessel, the reaction is over. Vapors which develop during the reaction are cooled in the reflux condenser and returned to the reaction vessel. The upper end of the reflux condenser is connected to a vessel for protection against atmospheric humidity.
Das Reaktionsgefäß wird gekühlt und der Niederschlag von der überstehenden Lösung durch Abheben oder Dekantieren getrennt. Der Niederschlag des 5"Jod-2-thiouracils wird gut gewaschen. Zur Entfernung von noch vorhandenem Ausgangsprodukt zweimal mit heißem Eisessig ausgezogen und hierauf abwechselnd mit Alkohol und Wasser gründlich gewaschen. Zur weiteren Reinigung löst man das erhaltene Produkt in warmem Natrium- iao hydroxyd und fällt nach dem Abkühlen durch vorsichtiges Ansäuern mit Essigsäure wieder aus. Auf diese Weise erhält man 37 g gereinigtes 5-Jod-2-thiouracil. The reaction vessel is cooled and the precipitate from the supernatant solution passes through Withdraw or decant separately. The precipitate of the 5 "iodine-2-thiouracil is washed well. Stripped twice with hot glacial acetic acid to remove any starting product that is still present and then washed thoroughly alternately with alcohol and water. Dissolves for further cleaning the product obtained is in warm sodium hydroxide and, after cooling, it is carefully precipitated Acidify again with acetic acid. In this way 37 g of purified 5-iodo-2-thiouracil are obtained.
Die vom Niederschlag abgetrennte Flüssigkeit "5 wird im Vakuum eingedampft, wobei man 7,4 gThe liquid separated from the precipitate "5 is evaporated in vacuo, 7.4 g
von nicht umgesetztem 5-Jod-2-^benzylthiouracil zurückgewinnt. Dieses kann selbstverständlich für eine weitere Entbenzylierung verwendet werden.of unreacted 5-iodo-2- ^ benzylthiouracil recovers. This can of course be used for a further debenzylation.
Wie oben schon erwähnt, wird das 5-Jod-2-thiouracil sorgfältig getrocknet, vorzugsweise im Vakuum über Phosphorpentoxyd.As already mentioned above, the 5-iodine-2-thiouracil is carefully dried, preferably im Vacuum over phosphorus pentoxide.
Auch andere Jodderivate des 2-Thiouracils, z. B. das 6-Methyl-5-jod-2-thiouracil oder allgemein in 6-Stellung alkylierte 5-Jod-2-thiouracile besitzen eine schilddrüsenhemmende Wirkung. Das 6-Methyl-5"jod-2-thiouracil läßt sich ausgehend von 6-Methyl-5-jod-2-alkylthiouracilen durch Entalkylierung in der oben beschriebenen Weise unter Beobachtung der erwähnten besonderen Vorsichtsmaßnahmen »5 darstellen. Es schmilzt bei 2700 unter Zersetzung; es enthielt bei der Analyse 47,25 °/o Jod (ber. 47.17 °/o).Other iodine derivatives of 2-thiouracil, e.g. B. 6-methyl-5-iodo-2-thiouracil or generally 6-alkylated 5-iodo-2-thiouracil have an anti-thyroid effect. The 6-methyl-5 "iodine-2-thiouracil can be starting from 6-methyl-5-iodo-2-alkylthiouracilen by dealkylation in the manner described above by observing the special precautions" 5 mentioned represent. It melts at 270 0 under Decomposition; when analyzed it contained 47.25% iodine (calc. 47.17%).
Die schilddrüsenhemmende Wirkung der verschiedenen neuen Halogenderivate wurde in Tierversuchen ermittelt. Die Bestimmungen wurden an Ratten nach subkutaner Injektion von äquimolaren _ Konzentrationen der beschriebenen Verbindungen in einem nicht toxischen Lösungsmittel, wie Sesamöl, vorgenommen. Als Testsubstanz diente 2-Thiouracil in Sesamöl. Die Injektionen erfolgten täglich in drei Perioden während 5, 10 und 15 aufeinanderfolgenden Tagen an verschiedenen Gruppen von Tieren. Am Ende jeder einzelnen dieser Perioden wurden die betreffenden Tiere getötet, ihre Schilddrüse entfernt und für die histologischen Untersuchungen und die Bestimmung des Halogengehaltes präpariert. Geprüft wurden die Halogenhomologen des Thiouracils, welche alle eine thyreostatische Wirkung aufweisen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: The anti-thyroid effects of the various new halogen derivatives were tested on animals determined. The determinations were carried out on rats after subcutaneous injection of equimolar _ Concentrations of the compounds described in a non-toxic solvent such as Sesame oil. 2-Thiouracil in sesame oil was used as the test substance. The injections were made daily for three periods for 5, 10 and 15 consecutive periods Days on different groups of animals. At the end of each and every one of these periods the animals in question were killed, their thyroid glands removed and used for histological examination Investigations and the determination of the halogen content prepared. The halogen homologues were tested of thiouracils, all of which have a thyrostatic effect. The results of this Investigations are compiled in the following table:
Zellveränderung Kolloid veränderungCell change Colloid change
HyperämieHyperemia
Jodgehalt in γ pro DrüseIodine content in γ per gland
2-Thiouracil (Kontrolle)2-thiouracil (control)
S-Chlor^-thiouracilS-chloro ^ -thiouracil
S-Brom-a-thiouracilS-bromo-a-thiouracil
5-Jod-2-thiouracil5-iodine-2-thiouracil
Hypertrophie, teilweise DegenerationHypertrophy, partial degeneration
mäßige Hypertrophiemoderate hypertrophy
mäßige Hypertrophie und Degenerationmoderate hypertrophy and degeneration
keinenone
vermindert
vermindert
mäßigreduced
reduced
moderate
vermindert
unbedeutendreduced
insignificant
vermindertreduced
vorhanden vorhanden vorhandenpresent present present
abwesendabsent
1.5 1.51.5 1.5
ι bis 2ι to 2
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Zelldegeneration der Schilddrüse mit den Halogenderivaten im Vergleich mit Thiouracil selbst geringer ist. Es ist besonders darauf hinzuweisen, daß nach der Behandlung mit 5-Jod-2-thiouracil überhaupt keine Fibröse auftrat. Was den Jodgehalt der Schilddrüse 'betrifft, liegt der mittlere Normalwert für diese Rattenart zwischen 3 bis 5 γ Jod je Drüse. Alle geprüften Verbindungen, einschließlich 5-Jod-2-thiouracil, vermindern den Jodgehalt der Schilddrüse.This table shows that the cell degeneration of the thyroid gland with the halogen derivatives is less than with thiouracil itself. It is especially important to note that after treatment with 5-iodine-2-thiouracil, there was no fibrous tissue at all. As far as the iodine content of the thyroid is concerned, the mean normal value for this type of rat is between 3 and 5 γ iodine per gland. All of the compounds tested, including 5-iodine-2-thiouracil, decrease the amount of iodine in the thyroid.
Es geht offensichtlich aus den angegebenen Zahlen hervor, daß die beschriebene Gruppe von Verbindungen eine starke schilddrüsenhemmende Wirkung besitzt. Es ist ebenfalls offensichtlich, daß die jodsubstituierten 2-Thiouracile, wie das 5-Jod-2-thiouracil, ideale Mittel darstellen, da sie die Schilddrüsenfunktion zu hemmen, die Hyperämie zu vermindern und gleichzeitig den Jodgehalt zu senken vermögen, ohne gleichzeitig eine Fibrosis und eine Zelldegeneration hervorzurufen.It is evident from the figures given that the group of compounds described has a strong anti-thyroid effect. It is also evident that the iodine-substituted 2-thiouracils, such as 5-iodine-2-thiouracil, represent ideal remedies as they inhibit thyroid function, causing hyperemia to reduce and at the same time be able to lower the iodine content, without at the same time fibrosis and cause cell degeneration.
Obgleich die angeführten Untersuchungen nur die Anwendung der 5-Halogen-2-thiouracile umfassen, konnte festgestellt werden, wie schon früher gezeigt, daß auch Alkylderivate dieser Verbindungen die Schilddrüsenfunktion in wirksamer Weise hemmen.Although the studies cited only cover the use of the 5-halo-2-thiouracils, it was found, as shown earlier, that alkyl derivatives of these compounds effectively inhibit thyroid function.
Obwohl nur bestimmte Beispiele einer charakteristischen Gruppe von Verbindungen beschrieben wurden, umfaßt die vorliegende Erfindung allgemein die Idee, die Wirksamkeit des 2-ThiouracilsAlthough only certain examples of a characteristic group of compounds are described the present invention broadly encompasses the idea of the effectiveness of 2-thiouracil
durch Einführung von Halogenatomen günstig zu beeinflussen.can be favorably influenced by the introduction of halogen atoms.
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| DE824053B true DE824053B (en) | 1951-10-31 |
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