DE767727C

DE767727C - Process for the preparation of polybasic, nitrogen-containing, heterocyclic carboxylic acids or their functional derivatives

Info

Publication number: DE767727C
Application number: DED81665D
Authority: DE
Inventors: Christoph Dr Grundmann; Winfrid Dr Hentrich
Original assignee: Deutsche Hydrierwerke AG
Current assignee: Deutsche Hydrierwerke AG
Priority date: 1939-12-06
Filing date: 1939-12-06
Publication date: 1953-04-16

Description

Verfahren zur Herstellung von mehrbasischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Carbonsäuren bzw. deren funktionellen Derivaten Es wurde gefunden, daß man technisch wertvolle stickstoffhaltige heterocyclische Polycarbonsäuren bzw. deren, funktionelle Derivate erhält, wenn. man Verbindungen der allgemeinen Formel R-C H(X) - (C H2)"-C H (X) -R' mit die, primäre Aminogruppen enthalten, umsetzt. Die Diamine können: durch Carboxylgruppen oder deren funktionelle Derivate substituiert sein. Anstatt mit Diaminen, können die Dihalbgenverbindungen der eingangs erwähnten Art auch mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln: behandelt und die Reaktionsprodukte anschließend mit Dihalogenverbindungen, die leicht bewegliches Halogen besitzen und ebenfalls Carboxylgruppen oder funktionelle Derivate derselben enthalten können, umgesetzt werden.Process for the preparation of polybasic, nitrogen-containing, heterocyclic Carboxylic acids or their functional derivatives It has been found that one technically valuable nitrogen-containing heterocyclic polycarboxylic acids or their functional ones Derivatives received when. one compounds of the general formula R-C H (X) - (C H2) "- C H (X) -R 'with the primary amino groups containing reacts. The diamines can: be substituted by carboxyl groups or their functional derivatives. Instead of with diamines, the dihalogen compounds of the type mentioned at the beginning can also be used with Ammonia or ammonia releasing agents: treated and the reaction products subsequently with dihalogen compounds that have easily mobile halogen and also Can contain carboxyl groups or functional derivatives thereof, implemented will.

In der allgemeinen Formel bedeutet X ein Halogenatom, R und R' stellen gleichartige oder verschiedenartige Substituehten, dar, die entweder freie Carboxylgruppen oder funktionelle Derivate derselben, wie z. B. Ester-, Säureamid- oder Nitri.lgruppen, .die durch Verseifung leicht in Carboxylgruppen übergehen, sein, können, während n die Zahl 2 oder 3 bedeutet.In the general formula, X denotes a halogen atom, R and R 'represent identical or different substituents, which are either free carboxyl groups or functional derivatives thereof, such as e.g. B. ester, acid amide or nitrile groups, .which easily pass into carboxyl groups by saponification can be, while n is the number 2 or 3.

Für die Umsetzung kommen als Verbindungen der allgemeinen Formel beispielsweise in Betracht: a, a'-D@ibromadipi-nsäure, a, ä -Dibrompimelinsäure, a, ä -Dibrom-ß-methyladipinsäure, a, ä -Dichloradipinsäuredinitril u. a., ferner als Diamine beispielsweise Äthylendiamin, i.4-Butvlendiamin, p-Phenylendiamin und Diaminolernsteinsäure sowie als Verbindungen mit leicht beweglichen Halogenatomen Ätliylcndichlorid, Trimethylendibromid, i, 5-Dichlorpentan, "ein technisches Gemisch von lylylendiclilorid, a, ä -Dibromadipinsäur,diätlic-:ester u. a.Compounds of the general formula that can be used for the reaction are, for example: a, a'-D @ ibromadipi-näur, a, a -dibromopimelic acid, a, a -dibromo-β-methyladipic acid, a, a -dichloradipinitrile and others, also as diamines for example ethylenediamine, i.4-butylenediamine, p-phenylenediamine and diaminosuccinic acid and, as compounds with easily mobile halogen atoms, Ätliylcndichlorid, trimethylendibromid, i, 5-dichloropentane, "a technical mixture of lylylenediclilorid, a, a -dibromadipic acid, diet

Die Ums-etzung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Erhitzen der Ausgangsstoffe auf höhere Temperaturen, wofür in manchen Fällen schon 5o bis 60=- genügen. Durch nachträgliche -\-erseifung werden. vorhandene Ester-, Amid- oder \ itrilgruppen in freie Carboxylgruppenübergeführt. Die erhältlichen Polvcarbonsäuren mit vier oder mehr Carboxvlgruppen vermögen mit m°hrwertigen Metallen wasserlösliche Komplexverbindungen zu bilden und lassen sich mit Vorteil überall da verwenden, wo es darauf ankommt, unlösliche Metallsalze in Lösung zu halten. oder zu bringen. So eignen sie sich z. B. zur Herstellung pharmazeutisch wertvoller komplexer Salze aus Wismut oder Quecksilber. Auch können die Polvcarbonsäuren mit mehrwertigen Alkoholen kondensiert und zu Kunstharzen verarbeitet werden.The implementation takes place in a manner known per se by heating the Starting materials to higher temperatures, for which in some cases already 5o to 60 = - suffice. By subsequent - \ - saponification. existing ester, amide or \ itrilgruppen converted into free carboxyl groups. The available polycarboxylic acids With four or more carboxy groups, water-soluble metals are possible with inferior metals To form complex compounds and can be used with advantage anywhere where it is important to keep insoluble metal salts in solution. or bring. So they are suitable for. B. for the production of pharmaceutically valuable complex salts from bismuth or mercury. The polycarboxylic acids can also be mixed with polyhydric alcohols condensed and processed into synthetic resins.

Beispiel i 36g a. d -Dibromadipinsäurediäthylester werden mit einer Lösung von io g Ätliylendiaminhydrat in ioo ccm absolutem Alkohol q. Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gilt man eine Lösung von q.,6 g Natrium in i oo ccm absolutem Alkohol zu und dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Sirupkonsistenz ein. Der im Gemisch mit Natriumbromid hinterbleibende rohe Tetraäthylester der Äthylen-bis-[pyrrolidin-2, 5-dicarbonsäure] wird mit bettechneter Menge 5oloiger -Natronlauge auf dem Wasserbad bis zur völligen Verseifung mehrere Stunden erhitzt. Man erhält so in. nahezu quantitativer Ausbeute eine Lösung des \atriumsalz.es der obigen Tetracarbonsäure.Example i 36g a. d -Dibromadipinsäurediethylester with a solution of 10 g of ethylenediamine hydrate in 100 ccm of absolute alcohol q. Boiled under reflux for hours. After cooling, a solution of 6 g of sodium in 100 cc of absolute alcohol is added and the reaction mixture is evaporated to a syrup consistency in a vacuum. The crude tetraethyl ester of ethylene bis [pyrrolidine-2, 5-dicarboxylic acid] remaining in a mixture with sodium bromide is heated with a bedtechneter amount of 5-point sodium hydroxide solution on a water bath for several hours until complete saponification. A solution of the atrium salt of the above tetracarboxylic acid is thus obtained in an almost quantitative yield.

Beispie12 o g u, a1 -Dibromadipinsäurediäthvlester ,v-rden mit einer Lösung voll 35 g p-Phenyl-.idiamin in 25o ccm Alkohol unter RückflUß 2 Stunden gekocht. 'Man verdampft nunmehr den Alkohol und nimmt den Rückstand mit Wasser und Äther auf. Die wäßrige Lösung wird noch zweimal mit Äther ausgezogen. und die vereinigten ätherischen Extrakte werden verdampft. Der ölige Rückstand wird durch 2stündiges Kochen mit überschüssiger iooloiger wäßrig-alkoholischer Kalilauge verseift. Beim Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure fällt die p-Phenylen-bis- [pyrrolidin-2, 5-dicarbonsäure] als ein schwach blaugrau gefärbter kristalliner -Niederschlag aus. Ausbeute 18,5 g. Nach mehrmaligem L.mkristallisieren aus konzentrierter Salzsäure schmilzt die in glänzenden kleinen Blättchen kristallisierende Verbindung bei 176' unter Zersetzung.Beispie12 and u, a1 -Dibromadipinsäurediäthvlester, v-rden boiled with a solution full of 35 g of p-phenyl-.idiamine in 250 cc alcohol under reflux for 2 hours. The alcohol is now evaporated and the residue is taken up with water and ether. The aqueous solution is extracted twice more with ether. and the combined essential extracts are vaporized. The oily residue is saponified by boiling for 2 hours with excess iooloiger aqueous-alcoholic potassium hydroxide solution. When acidifying with concentrated hydrochloric acid, the p-phenylene-bis- [pyrrolidine-2, 5-dicarboxylic acid] as a pale blue-gray colored crystalline precipitate. Yield 18.5g. After recrystallizing several times from concentrated hydrochloric acid, the compound, which crystallizes in shiny small flakes, melts at 176 ° with decomposition.

Beispiel 3 37,4 g a, ä - Dibrorupimelinsäurediäthylester werden mit einer Lösung von io g Äthvlendiamin in ioo ccm absolutem Alkohol .l Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert nun den Alkohol soweit als möglich ab und nimmt den Rücktand unter Zugabe von 22 g wasserfreier Soda mit wenig Wasser auf. Man äthert die alkalische Lösung erschöpfend aus, trocknet den Ätherextrakt über Natriumsulfat und verdampft den Äther. Der gelbbraune ölige Rückstand ist der rolle 1, \'-Äthylen@bis-[piperiditl-2. 6-dicarbonsäure-diäthy lester] bzw. ein Gemisch der möglichen stereoisomeren Formen. Die Verbindung läßt sieh auch im Vakuum nicht ohne Zersetzung destillieren.EXAMPLE 3 37.4 ga-dibrorupimelic acid diethyl ester are refluxed for 1 hours with a solution of 10 g of ethylenediamine in 100 cc of absolute alcohol. The alcohol is then distilled off as far as possible and the residue is taken up with the addition of 22 g of anhydrous soda with a little water. The alkaline solution is exhaustively etherified, the ether extract is dried over sodium sulphate and the ether is evaporated. The yellow-brown oily residue is the role 1, \ '- Ethylene @ bis- [piperiditl-2. 6-dicarboxylic acid diethyl ester] or a mixture of the possible stereoisomeric forms. The compound cannot be distilled without decomposition, even in a vacuum.

Durch Kochen mit der berechneten Menge ioo/aiger wäß.riger Natronlauge wird der Tetracarbonsäureester in das Natriumsalz der entsprechenden Carbonsäure übergeführt. Das Salz ist in Wasser äußerst leicht löslich und hinterbleibt beim Eindampfen der Lösung als hygroskopische, nur schwierig kristallisierende Masse.By boiling with the calculated amount of 100% aqueous sodium hydroxide solution the tetracarboxylic acid ester is converted into the sodium salt of the corresponding carboxylic acid convicted. The salt is extremely easily soluble in water and remains behind Evaporation of the solution as a hygroscopic, difficult to crystallize mass.

Beispiel q.Example q.

72g Dibromadipin.säurediäthylester werden in 300 ccm Alkohol suspendiert, worauf das Gemisch im Autoklav mit Ammoniak bis 2o atü Druck gesättigt wird. Man erhitzt nun unter Rühren 6 Stunden auf i2o bis i30°. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, es besteht aus Ammoniumbromid und den Diamiden der stereoisomeren Pyrrolidin-2, 5 - d.icarbonsäuren. Zur Abtrennung des anorganischen Salzes behandelt man mit einer gerade zur Lösung des Amtnoniumbromids ausreichenden Menge Wasser. -Das rohe Reaktionsprodukt wird nun in. einem Gemisch von i Teil Pyridin und 2 Teilen: Wasser gelöst und mit der äquivalenten Menge Trimethylendichlorid 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gibt dann die dem abgespaltenen Halogen äquivalente Menge Natronlauge zu und destilliert im Vakuum Pyridin und Wasser ab. Den, hinterbleibenden weißen Rückstand kocht man wiederholt mit viel absolutem Alkohol aus, wobei Natriumchlorid zurückbleibt. Beim Eindampfen hinterläßt die alkoholische Lösung das N, N'-Propylen-(i, 3)-bis-[pyrrolidin-2, 5-dicarbonamid] als kristallines Pulver. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung mit 5o/oiger Natronlauge in berechneter Menge 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei unter Ammoniakentwicklung das obigem Amid entsprechende Tetranatriumsalz entsteht. Das Salz ist in Wasser sehr leicht löslich.72 g of diethyl dibromadipinate are suspended in 300 cc of alcohol, whereupon the mixture is saturated in the autoclave with ammonia to a pressure of 20 atmospheres. The mixture is then heated to between 12 and 30 ° for 6 hours while stirring. After cooling, the precipitated product is filtered off with suction; it consists of ammonium bromide and the diamides of the stereoisomeric pyrrolidine-2,5-dicarboxylic acids. The inorganic salt is separated off by treating with an amount of water that is just sufficient to dissolve the Amtnoniumbromid. The crude reaction product is then dissolved in a mixture of 1 part pyridine and 2 parts: water and refluxed for 8 hours with the equivalent amount of trimethylene dichloride. The amount of sodium hydroxide solution equivalent to the halogen split off is then added, and pyridine and water are distilled off in vacuo. The white residue that remains is repeatedly boiled with a large amount of absolute alcohol, with sodium chloride remaining. When evaporating, the alcoholic solution leaves behind the N, N'-propylene- (i, 3) -bis- [pyrrolidine-2, 5-dicarbonamide] as a crystalline powder. The crude product is boiled under reflux for 2 hours without further purification with 50% sodium hydroxide solution in a calculated amount, the above amide corresponding tetrasodium salt being formed with evolution of ammonia. The salt is very easily soluble in water.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of polybasic, nitrogen-containing, heterocyclic carboxylic acids or their functional derivatives., Characterized in that compounds of the general formula R-CH (X) - (C H2) n-CH (X) -R ', in: which R and R 'represent carboxyl groups or their functional derivatives, X denotes a halogen atom and n is 2 or 3, with diamines optionally substituted by carboxyl groups or their functional derivatives, which contain primary amino groups, or initially with ammonia or ammonia Treated releasing agents and then optionally with carboxyl groups or their. functional derivatives substituted, mobile halogen-containing dihalogen compounds. To distinguish the subject matter of the invention from the state of the art, the following publications were taken into account in the grant procedure: German Patent No. q.23 030; U.S. Patent No. 1,536,711; French patents nos. 718 981, 72o 68o, 811 938, 842 176.