Verfahren zur Herstellung von Thiazolabkömmlingen Die baktericiden
Wirkungen von p-Aminobenzolsulfonamid sind seit längerer Zeit bekannt
und zur Bekämpfung bakterieller Infektionen nutzbar gemacht worden. Die Abwandlung
dieser Verbindung durch Sifbstitution, besonders in der Sulfonamidgruppe, hat zu
Verbesserungen in der Wirksamkeit und Verträglichkeit geführt; hierbei hat sich
gezeigt, daß vor allem die Einführung eines Pyridin- bzw. Thiazolringes, 2-Sulfanilylaminopyridin
bzw. 2-Sulfanilylaminothiazol, günstig wirkt. Es sind auch 2-Aminopyridin-5-sulfonamide
hergestellt worden, die ebenfalls baktericide Eigenschaften zeigen. In all diesen
Verbindungen liegt als Grundkörper ein Sechsring vor, in welchem sich dieAmino-und
die Sulfonamidgruppe in Parastellung befinden.Process for the preparation of thiazole derivatives The bactericidal effects of p-aminobenzenesulfonamide have been known for a long time and have been made useful for combating bacterial infections. The modification of this compound by substitution, especially in the sulfonamide group, has led to improvements in effectiveness and tolerability; it has been shown here that the introduction of a pyridine or thiazole ring, 2-sulfanilylaminopyridine or 2-sulfanilylaminothiazole, has a particularly beneficial effect. There have also been made 2-aminopyridine-5-sulfonamides, which also show bactericidal properties. In all of these compounds there is a six-membered ring in which the amino and sulfonamide groups are in the para position.
Nac4 vorliegender Erfindung werden neue Verbindungen hergestellt,
die als Grundkörper nicht einen Sechs-, sondern einen Fünfring, nämlich den Thiazolring,
enthalten, in dem sich die Amino- und Sulfonamidgruppe in 2-, 5-Stellung gegenüberstehen.
Trotz der von den obenerwähnten bekannten Verbindungen abweichenden Struktur weisen
die neuen Verbindungen stark baktericide Wirkungen auf; außerdem sind in ihnen die
für eine chemotherapeutische Verwendung erforderlichen Eigenschaften in günstiger
Weise vereinigt. Die Verbindungen zeichnen sich auch durch besonders gute Resorbierbarkeit
aus.According to the present invention, new compounds are produced,
which is not a six-membered ring, but a five-membered ring, namely the thiazole ring,
contain, in which the amino and sulfonamide groups face each other in the 2-, 5-position.
Despite the structure deviating from the above-mentioned known compounds
the new compounds have strong bactericidal effects; besides, there are those in them
properties required for chemotherapeutic use in more favorable
United wise. The compounds are also characterized by particularly good resorbability
the end.
Sie werden durch Umsetzung acylierter 2-Aminothiazol-5-sulfochloridemit
Ammoniak bzw. primären oder sekundären aliphatischen, cyclischen oder alicyclischen
Aminen hergestellt. Das Thiazolsulfochlorid kann in der
.-Stellung alkvliert sein. Die zur Abschir-
inung der Aminogruppe vor der Umsetzung
finit den Aminen in das Aminothiazol ein-
geführte Acyl-, z. B. Acety-lgruppe, kann ge-
wünschtenfalls durch Verseifen in an sich
bekannter Weise aus dem Umsetzungsprodukt
abgespalten «-erden.
Zur Herstellung der als Ausgangsstoffe ver- ,
-wendeten Sulfochloride geht man z. B. voll
-lminoinetlivltliiazol aus, das nach 1d a n t z s c 1i
und T r a u m a n n (Annalen der Chemie 2d.9,
30 [z8 ]) aus Thiollarnstoff und Chloracetoil
erhalten werden kann und dessen Acety lderi-
@ at o. d91. nach bekanntem Verfahren niit
Chlorsulfonsäure umgesetzt wird. An Stelle
des Thiohartistotfs können Metlivl- oder
Plienvltliioliarnstoft o. dgl. verwendet -werden.
In entsprechender Weise erhält man aus
Thioliarnstoff mit y, ()'-Diclilordiäthvlätlier
das in .I-Stellung nicht substituierte 2- Amino-
thia7ol oder mit Clilormethvlätliyllceton das
2Ainino-4-ätlivltliiazol. Die Sulfochloride
werden erfindungsgemäß mit Ammoniak,
Metlivlamin, Äthylanlin, Dimethvlamin, Ani-
lin, Nletlivlanilin, Aminothiazol. Aminopyri-
din, Aminochinolin und anderen primären
oder sekundären Aminen umgesetzt. An Stelle
von Ammoniak kann für die Umsetzung auch
Animoniunicarbonat verwendet werden. Die
Reaktionsprodukte können als solche oder
nach Abspaltung der Acvlgruppe verwendet
werden.
Beispiels
plan löst 2-Acetvlamino-.4-inethvlthiazol-
5-stllfo'clilorici in -wenig Aceton und gießt
diese Lösung unter Rührung in überschüssi-
ges Aceton, dein konzentriertes Ammoniak
zugesetzt ist. Die Lösung erwärmt sich hier-
bei und scheidet Am moniurrichlorid ab. Nach
Vertreiben des -Acetons -wird der Rückstand
aus Wasser umkristallisiert. Das 2 Acetyl-
amino-.Isnethvlthia@ol-5-sulfonamid kristalli-
siert in glänzenden PlättchetY und wird zur
Entfernung der Acetylgruppe 2 Stunden mit
verdünnter Salzsäure auf dem Wasserbad er-
hitzt. Die Umsetzung des Sulfochlorids kann
auch nach bekanntem Verfahren mit Ammo-
niumcarbonat vorgenommen werden. Das
2-Acetvlainino-4-nietlivltliiazol- 5-sulfonamid
schmilzt hei 225', die acetvlfreie Verbindung
hei 170°.
Beispiel :2
Die Ulnsetzullg voll 2Acetylamino-.4-ine-
tlivltliia7.ol-5-stilfoclilorid mit Dimetlivlian
wird -wie ini Beispiel 1 in Acetonlösung vor-
genommen. Kristallisiert man den Rückstand
aus N\"asser um, so erhält man Kristalle des
2 -Acetclaniitio-d - metliyltliiazol - 5 - dinietlivl-
sulfonamids. Durch Verseifen mit verdünnter
Salz#äure erhält inan die freie Base. Das
2-=@cetvlamino-.t-metlivltliiazol-5-diniethvlstil-
fonamid schmilzt bei 243 bi2-14`#, das
2-.-#mino-4-niethvltliiazol- 5-dinirtlivlsillfo@n--
amid bei 1;o bis 17t''.
Beispie13
5 g 2--#,cetylamino-,4-methvlthiazol-5-stilfo-
chlorid und 3,7.- Anilin -werden in Aceton-
lösung zusammengegeben und kurz auf deni
Wasserhad erwärmt. Dann gießt man in Was-
ser und läßt über Nacht stehen, -wobei das
ausgeschiedene Ül kristallisiert. Das 2-@@cetvl-
amino-.I-metlivlthiazol-5-sulfonanilid -wird aus
25 ";l"igem Alkohol uinlcristallisiei-t und kann
durch mehrstündiges Erhitzen niit verdünnter
Salzsäure entacetvliert -werden. Das 2-Acetvl-
amino-4.-metlivlthiazol-5-sulfonanilid schmilzt
bei i95', das 2=.Amino-.l.-methvItliiazol-5-sill-
fonanilid bei i.Io°.
Beispiel.
io g 2-_@cetylamino-.l-methy@thiaz@-@l-f,-su@fo-
chlorid werden finit 6,8 g Ainiliol)en7olsillfon-
amid trocken unter Zusatz von io g Kalium-
acetat verrieben und durch Erwärmen uni-
gesetzt. Die Acetvlverbindung wird aus
Wasser umkristallisiert und finit Salzsäure
gespalten. Das 2 Acetylatnino--.-nietlivltiiiazol-
5-(p-sulfonamido)-sulfonanilid schmilzt bei
229r, das 2-Amino-.I-methv@thia@ol-5-(p-sul-
fonainido)-sulfonanilid bei 2o.1°.
Beispie15
Die Umsetzung von 2-Acetylaniino-.j-ine-
tlly7ltIiiazol-5-sulfoclilorid mit Methvlaniin ge-
schieht wie in Beispiel 2. DieAcetvlverbindung
wird aus Wasser umkristallisiert und schmilzt
dann bei 1921. Durch Versetzen mit verdünn-
ter Salzsäure erhält man das 2-Anlino-.f-nie-
thYltliiazol-5-methvlsulfonamid vom Schmelz-
punkt 1.I5°.
Das in -I-Stellung unsubstituierte 2 Aniino-
tliiazol wird nach T ra u m a n n (Annalen der
Chemie 2-.g. S. 36) aus Dichlorä thyläther und
Thioharnstoff hergestellt. Als Acetvlverbiil-
dung -wird es durch vorsichtige Behandlung
finit Chlorsulfonsäure zum Sulfochlorid um-
gesetzt. Das 2-AcetylaininOtiliazoI-5-stilfcr-
chlorid setzt sich unter bestimmten Bedin-
gungen mit Aminen zu acetvIierten Sulfon-
amiden um, die durch vorsichtige Behandlung
mit Salzsäure entacetyliert werden höhnen,
wie die folgenden Beispiele zeigen.
Beispie16
1 g 2- Acetvlaniinotliiazol- 5-:tilfoclll-(1ri<l
wird in wenig Aceton gelöst und illit eilrein
kleinen Überschuß an 25"iJ"igQm _@innloniak
versetzt. Aceton und Wasser werden t-cr-
,lanipft tiri#l das aus dein Rückstand niit AI-
koliol extrahierte a--@cetvlaininotlliazol-5-sul-
fonamid aus Wasser mit Tierkohle umkristallisiert. Farblose Kristalle,
die sich unter Dunkelfärben bei 262° zersetzen.They are produced by reacting acylated 2-aminothiazole-5-sulfochlorides with ammonia or primary or secondary aliphatic, cyclic or alicyclic amines. The thiazole sulfochloride can be used in the . Position to be alkalized. The shielding
determination of the amino group before the reaction
finite the amines in the aminothiazole
guided acyl, e.g. B. acetyl group, can be
if desired by saponification in itself
known way from the reaction product
split off «- earth.
For the production of the starting materials,
-used sulfochlorides you go z. B. full
-lminoinetlivltliiazole, which after 1d antzsc 1i
and T raumann (Annalen der Chemie 2d.9,
30 [z8]) from thiol urea and chloracetoil
can be obtained and whose acetylderi-
@ at o. d91. according to a known method
Chlorosulfonic acid is implemented. Instead of
des Thiohartistotfs can Metlivl or
Plienvltliioliarstoftoft or the like. -Be used.
In a corresponding way one obtains from
Thiolar with y, () '- Diclilordiäthvlätlier
the 2-amino- unsubstituted in the .I-position
thia7ol or with Clilormethvlätliylceton das
2Ainino-4-ethylltliiazole. The sulfochlorides
are according to the invention with ammonia,
Metlivlamin, Ethylanlin, Dimethvlamin, Ani-
lin, nletlivlaniline, aminothiazole. Aminopyri-
din, aminoquinoline and other primary
or secondary amines implemented. Instead of
of ammonia can be used for implementation too
Animoniunicarbonate can be used. the
Reaction products can be used as such or
used after cleavage of the Acvlgruppe
will.
Example
plan dissolves 2-acetyl-lamino-.4-ethyl-thiazole
5-stllfo'clilorici in a little acetone and pour
this solution while stirring in excess
Acetone, your concentrated ammonia
is added. The solution heats up here-
and separates ammonium dichloride. To
Driving off the acetone becomes the residue
recrystallized from water. The 2 acetyl
amino-.Isnethvlthia@ol-5-sulfonamid crystalli-
sized in shiny plaques and becomes a
Removal of the acetyl group for 2 hours with
dilute hydrochloric acid on the water bath.
heats. The implementation of the sulfochloride can
also according to the known method with ammo
nium carbonate can be made. That
2-Acetvlainino-4-nietlivltliiazole-5-sulfonamide
The acetyl-free compound melts at 225 '
hot 170 °.
Example: 2
The ulnar full of 2-acetylamino-.4-ine
tlivltliia7.ol-5-stilfoclilorid with Dimetlivlian
- as in example 1 in acetone solution
taken. The residue is crystallized
from N \ "ater order, one obtains crystals of
2 -Acetclaniitio-d - metliyltliiazol - 5 - dinietlivl-
sulfonamids. By saponifying with diluted
Hydrochloric acid inherits the free base. That
2-=@cetvlamino-.t-metlivltliiazol-5-diniethvlstil-
phonamid melts at 243 bi2-14` # that
2 -.- # mino-4-niethvltliiazol- 5-dinirtlivlsillfo @ n--
amide at 1; o to 17t ''.
Example 13
5 g 2 - #, cetylamino-, 4-methylthiazole-5-stilfo-
chloride and 3,7.- aniline -will be in acetone-
solution combined and briefly on deni
Wasserhad warmed. Then you pour in water
ser and lets stand overnight, -whether that
precipitated oil crystallizes. The 2 - @@ cetvl-
amino-.I-metlivlthiazole-5-sulfonanilide - becomes from
25 "; oil alcohol is crystallized and can
by heating for several hours with diluted
Hydrochloric acid can be deacetated. The 2-Acetvl
amino-4.-metlivlthiazole-5-sulfonanilide melts
at 195 ' , the 2 = .amino-.l.-methvItliiazol-5-sill-
fonanilid at i.Io °.
Example.
io g 2 -_ @ cetylamino-.l-methy@thiaz @ - @ lf, -su @ fo-
chloride are finite 6.8 g Ainiliol) en7olsillfon-
amide dry with the addition of 10 g potassium
acetate rubbed and uni-
set. The acetyl compound is off
Recrystallized water and finite hydrochloric acid
split. The 2 Acetylatnino --.- nietlivltiiiazol-
5- (p-sulfonamido) -sulfonanilide melts at
229r, the 2-amino-.I-methv @ thia @ ol-5- (p-sul-
fonainido) sulfonanilide at 2o.1 °.
Example15
The implementation of 2-acetylaniino-.j-ine-
tlly7ltIiiazol-5-sulfoclilorid with methvlaniine
works as in example 2. The acetyl connection
is recrystallized from water and melts
then in 1921. By adding dilute
ter hydrochloric acid you get the 2-anlino-.f-nie-
thYltliiazol-5-methylsulfonamide from the enamel
point 1.I5 °.
The in -I-position unsubstituted 2 aniino-
tliiazol is umann after Trara (Annals of
Chemistry 2-.g. P. 36) from Dichlorä thyläther and
Thiourea made. As an acetal valve
dung - it gets done through careful handling
finite chlorosulphonic acid to sulphochloride
set. The 2-AcetylaininOtiliazoI-5-stylefcr-
chloride settles under certain conditions
reactions with amines to acetified sulfone
amides around that by careful handling
being deacetylated with hydrochloric acid mock,
as the following examples show.
Example 16
1 g 2- Acetvlaniinotliiazol- 5-: tilfoclll- (1ri <l
is dissolved in a little acetone and quickly cleaned
small excess of 25 "iJ" igQm _ @ innloniak
offset. Acetone and water become t-cr-
, lanipft tiri # l that from your residue niit AI-
coliol extracted a - @ cetvlaininotlliazol-5-sul-
fonamid recrystallized from water with animal charcoal. Colorless crystals which decompose at 262 °, turning dark.
Durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure wird die Acetylgruppe abgespalten.
Beispiel r g 2-Acetylaminothiazol-5-sulfochlorid und I g Anilin werden in 5 ccm'Aceton
zusammengebracht. Nach Verdunsten des Acetons wird der Rückstand mit Wasser ausgezogen
und das rohe 2-Acetylaminothiazol5-sulfonanilid aus 95 °/oigem Alkohol mit Tierkohle
gereinigt. Farblose Nadeln, die sich gegen 20ö° bräunen und bei 272 bis 273° zersetzen.
Die acetylfreie Verbindung schmilzt bei r53°.The acetyl group is split off by treatment with dilute hydrochloric acid.
Example r g of 2-acetylaminothiazole-5-sulfochloride and 1 g of aniline are dissolved in 5 cc of acetone
brought together. After the acetone has evaporated, the residue is extracted with water
and the crude 2-acetylaminothiazole-5-sulfonanilide from 95% alcohol with animal charcoal
cleaned. Colorless needles that brown towards 20 ° and decompose at 272 to 273 °.
The acetyl-free compound melts at r53 °.
- Beispie18 o,5 g 2-Acetylaminothiazol-5-sulfochlorid werden in 3
ccm Aceton mit einem kleinen Überschuß einer konzentrierten wäßrigen llethylaminlösung
versetzt: Nach Verdunsten wird der Rückstand mit kochendem Wasser aufgenommen und
mit Tierkohle entfärbt. Farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 2310.
Das 2 Acetylaminothiazol-5-methy
lsulfonamid läßt sich mit verdünnter Salzsäure verseifen.- Example 0.5 g of 2-acetylaminothiazole-5-sulfochloride are mixed with a small excess of a concentrated aqueous llethylamine solution in 3 cc of acetone: After evaporation, the residue is taken up in boiling water and decolorized with animal charcoal. Colorless needles with a melting point of 2310. The 2 acetylaminothiazol-5-methy lsulfonamide can be saponified with dilute hydrochloric acid.