DE721930C

DE721930C - Process for the production of 8,9-Dioxypyrimidinopyrazinen (8,9-Dioxyazinpurinen, Leukopterin and its Abkoemmlingen)

Info

Publication number: DE721930C
Application number: DEP80437D
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Purrmann
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1940-03-01
Filing date: 1940-03-01
Publication date: 1942-06-25

Description

Verfahren zur Herstellung von 8, 9-Diaxypyrimidinopyrazinen (8, 9-Dioxyazinpurinen, Leukopterin und dessen Abkömmlingen) Die Pterine stellen eine Stoffklasse von erheblichem biologischem Interesse dar. Sofindet sich das Xanthopterin (Uropterin) im menschlichen Harn, in tierischen Organen, als gelber Schmetterlingsfarbstoff und auch in pflanzlichen Stoffen. Leukopterin ist der Hauptpigmentstoff der Kohlweißlinge. Xanthopterin, das leicht zu Leukopterin oxydiert werden kann, scheint als umkehrbar hydrierbarer Stoff als Wasserstoffüberträger geeignet. Dem Xanthopterin wird die Formel C19 Hle 06 N16, dem Leukopterin C,9 H,9 OII Ni5 Über die Besetzung der noch freien Wertigkeiten im Pyrimidinring an den Stellen r, z, 3 zugeschrieben; es wird angenommen, daß 3 Purinringsysteme im Molekül der Pterine enthalten sind.Process for the production of 8, 9-Diaxypyrimidinopyrazinen (8, 9-Dioxyazinpurinen, Leukopterin and its derivatives) The pterins represent a substance class of considerable biological interest. If the xanthopterin (uropterin) is found in human urine, in animal organs, as yellow butterfly pigment and also in vegetable matter. Leucopterin is the main pigment in the cabbage whites. Xanthopterin, which can easily be oxidized to leucopterin, appears to be a reversibly hydrogenatable substance and a suitable hydrogen carrier. Xanthopterin has the formula C19 Hle 06 N16, leucopterin C, 9 H, 9 OII Ni5 Attributed to the occupation of the valences still free in the pyrimidine ring at positions r, z, 3; It is assumed that there are 3 purine ring systems in the pterine molecule.

Es wurde nun gefunden, daß man zu Verbindungen, die das gleiche Ringsystem wie die Pterine aufweisen und mit den natürlichen Pterinen identisch sind oder in naher genetischer Beziehung zu ihnen stehen, gelangt, wenn man 4, 5-Diaminopyrimidine mit Oxalsäure hoch erhitzt. Man erhält so 8, g-Dioxypyrimidinopyrazine (8, 9-Dioxyazinpurine). Die Umsetzung erfolgt nach folgender Gleichung und 6 ist dabei nichts ausgesagt. Wenn diese Stellen nicht wie im eigentlichen 4, S-Diaminopyriniidin mit 2 Wasserstoffatomen besetzt sind, sondern mit anderen Atomen oder Atomgruppen, wird allgemein beim Ausgangsstoff von .1, 5-Diaininopy rimidinen oder Abkömmlingen des .4, 5-Diaminopyriinidin. und beim Reaktionsprodukt von Leukopterin und dessen Abkömmlingen gesprochen. Diese Verbindungen besitzen also ein aus zwei kondensierten 6-Ringen bestehendes Ringsystem. Die Kondensation der .1, 5-Diamitiopyrimidine mit Oxalsäure muß bei höheren Temperaturen, z. B. bei 26o° erfolgen, da die Umsetzung bei Temperaturen von 16o bis 170' bekanntlich zu 4-Amino-5-oxalylaminopyrimidinverbindungen führen würde, die ihrerseits durch Erhitzen mit Alkali zu 8-Xantliin-bzw. 8-Guaninderivaten weiterkondensiert werden (vgl. die deutsche Patentschrift a13 711). Demgegenüber ist der nach der Erfindung bei höheren Temperaturen erfolgende `erlauf der Kondensation zu einem 8, 9-Dioxypyrimidinopyrazin durchaus überraschend, er war auch nicht auf Grund der bekannten Kondensation von .1, 5-Diaininopyrimidinen mit o-Diketonen bzw. o-Ketocarbonsäuren zu Pyriinidinopyrazinen bzw. llonooxypy riinidinopyrazinen (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd. 41 [.9o8], S.3957) zti erwarten. Noch viel v-eniger war auf Grund bekannt gewesener Tatsachen vorauszusehen, dall inan durch. das vorliegende Verfahren zu Verbindungen von der Art des Leukopterins gelangen würde. So liefert z. B. die Kondensation von 6-Oxy-2, @.5-triaininopyrimiclin mit Oxalsäure das 2 Aniino-6, 8, 9-trioxypyrimidinopyrazin, das mit dem Leukopterin identisch ist. Beile Verbindungen liefern die gleichen Analysenergebnisse und zeigen die gleichen Röntgendia-ramme nach. Debye-Scherrer. Die Gleichheit der genannten Stoffe ergibt sich auch aus der Bildung des gleichen Desiminoleukopterins mit Nitrosylscliwefelsänre sowie aus der völligen Gleichartigkeit aller übrigen untersuchten Eigenschaften und Reaktionen.It has now been found that compounds which have the same ring system as the pterins and are identical to the natural pterins or have a close genetic relationship to them are obtained if 4, 5-diaminopyrimidines are heated to high temperatures with oxalic acid. This gives 8, g-Dioxypyrimidinopyrazine (8, 9-Dioxyazinpurine). The implementation takes place according to the following equation and 6 is not stated here. If these positions are not occupied by 2 hydrogen atoms, as in the actual 4, S-diaminopyriniidin, but with other atoms or groups of atoms, the starting material of .1, 5-Diaininopyimidinen or derivatives of .4, 5-Diaminopyriinidin. and spoken of in the reaction product of leucopterin and its derivatives. These compounds therefore have a ring system consisting of two fused 6-membered rings. The condensation of .1, 5-diamitiopyrimidines with oxalic acid must be carried out at higher temperatures, e.g. B. at 26o °, since the reaction at temperatures from 16o to 170 'is known to lead to 4-amino-5-oxalylaminopyrimidine compounds, which in turn by heating with alkali to 8-xantliine or. 8-guanine derivatives are further condensed (cf. German patent specification a13 711). In contrast, the course of the condensation to form an 8, 9-dioxypyrimidinopyrazine, which takes place according to the invention at higher temperatures, is quite surprising, nor was it due to the known condensation of .1, 5-diainino-pyrimidines with o-diketones or o-ketocarboxylic acids Pyriinidinopyrazinen or llonooxypyriinidinopyrazinen (cf. reports of the German Chemical Society, Vol. 41 [.908], p.3957) can be expected. Much less could be foreseen on the basis of known facts, then through. the present process would lead to compounds of the leucopterin type. For example, B. the condensation of 6-oxy-2, @ .5-triaininopyrimicline with oxalic acid the 2 Aniino-6, 8, 9-trioxypyrimidinopyrazine, which is identical to the leucopterin. Beile connections deliver the same analysis results and show the same X-ray diagrams. Debye-Scherrer. The equality of the substances mentioned also results from the formation of the same desiminoleukopterin with nitrosylsulfuric acid and from the complete similarity of all other properties and reactions investigated.

Die erhältliches. Produkte sollen pliarinazeutische Verwendung finden.The available. Products should be used in a pliarineal way.

Beispiel 1 i oo mg reines 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin werden mit o,5- kristallisierter Oxalsäure verrieben. Die Mischung wird dann im Ölbad erhitzt. Kristallwasser und Reaktionswasser werden wiederholt durch Verininderung des Drucks entfernt. Die Temperatur wird innerhalb einer Stunde auf 26o= ,-esteigert und etwa 2o -Minuten hierbei gehalten. Das Reaktionsprodukt löst sich in z CCi.. 211 Natronlauge und 50 ccm Wasser zti einer gelben Lösung. Nach Entfärbung der Lösung mit Tierkohle wird sie tropfenweise ztl 30 ccm siedender 2n Salzsäure gegeben. Man erhält so 125 mg fein kristallisiertes Leukopterin, die Ausbeute beträgt also 9o °o der Theorie. Es hat die gleichen Eigenschaften wie das aus Kohlweißlingen oder durch Dehydrierung von @antliopterin gewonnene l.etil@nhteriit.Example 1 100 mg of pure 2,4,5-triamino-6-oxypyrimidine are triturated with 0,5-crystallized oxalic acid. The mixture is then heated in an oil bath. Water of crystallization and water of reaction are repeatedly removed by reducing the pressure. The temperature is increased to 260 minutes within an hour and maintained for about 20 minutes. The reaction product dissolves in a yellow solution in 2 CCi. 211 sodium hydroxide solution and 50 cc of water. After the solution has been decolorized with animal charcoal, it is added dropwise to 30 cc of boiling 2N hydrochloric acid. 125 mg of finely crystallized leucopterin are obtained in this way, the yield is therefore 90% of theory. It has the same properties as l.etil@nhteriit obtained from cabbage whites or by dehydration of @antliopterin.

Beispiel e 20o mg 2, 6-Dioxy-4, 5-Dtatninopyriinidi.i «-erden mit 1,5 g 0xalsäure verrieben. Die Mischung wird im Verlaufe einer halben Stunde auf 26o'` in einem Ölbad unter leicht vermindertem Druck erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in wenigen Kubikzentimetern verdünnter Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert, das Filtrat mit Wasser auf 25 ccin verdünnt und siedend tropfenweise zu 2o ccni Siedelider 211 Salzsäure gegeben. Aus der noch heißen Lösung werden 172m5 Desiniinoleukopterin abfiltriert. Zur weiteren Reinigung wird das Reaktionsprodukt wie vorher umgefällt, nötigenfalls unter Entfärbung der alkalischen Lösung mit Tierkohle. Die erhaltene Verbindung ist im Röntgendiagramm und in allen übrigen geprüften Eigenschaften mit Desiminoleukopterin aus Leukopterin identisch. Unschmelzbare, kleine, stark lichtbrechende Polyeder, löslich in Laugen, t111löslich in Wasser und organischen @ösung.mitteln.Example e 20o mg of 2,6-dioxy-4,5-Dtatninopyriinidi.i «-erden with 1.5 g of oxalic acid triturated. The mixture will rise over the course of half an hour 26o`` heated in an oil bath under slightly reduced pressure. The reaction mixture is dissolved in a few cubic centimeters of dilute potassium hydroxide solution, the solution is filtered, the filtrate is diluted with water to 25 cc and boiling dropwise to 20 cc Added to Siedelider 211 hydrochloric acid. The still hot solution becomes 172m5 desiniinoleucopterin filtered off. For further purification, the reaction product is reprecipitated as before, if necessary, decolourising the alkaline solution with animal charcoal. The received Connection is in the X-ray diagram and in all other properties tested Desiminoleukopterin identical to leucopterin. Infusible, small, highly refractive Polyhedra, soluble in alkalis, soluble in water and organic solvents.

Beispiel 3 1 g 3 - Methyl-4, 5-diamino-2, 6-dioxypyrimidin wird mit 7 g Oxalsäure verrieben. Die Mischung wird im Verlaufe von 25 Minuten auf 24.o' bei leicht vermindertem Druck erhitzt. Der Rückstand wird in wenigen Kubikzentimetern verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit ioo ccm Wasser verdünnt, mit Tierkohle entfärbt und das Realctionsproclukt aus der heißen Lösung finit 20 ccin 211 Salzsäure ausgefällt. 11a1 erhält so das 3-Methyldesiminoleulkopterin als farblose Blättchen ohne Schmelzpunkt.Example 3 1 g of 3-methyl-4, 5-diamino-2, 6-dioxypyrimidine is mixed with 7 g of oxalic acid triturated. The mixture is brought to 24.o 'over the course of 25 minutes. heated at slightly reduced pressure. The residue will be in a few cubic centimeters dilute sodium hydroxide solution, dilute the solution with 100 cc of water, with animal charcoal decolorized and the Realctionsproclukt from the hot solution finitely 20 cc of 211 hydrochloric acid failed. 11a1 thus receives the 3-methyldesimino oleopterin as colorless leaflets without melting point.

- Beispiel .4 250 fing Hydrochlorid des 2, .1, 5-Tr iaiiiiilol)yriiiiidins werden mit 300s19 Natriumoxalat und 2 g kristallisierter Oxalsätire verrieben. Die 11ischung wird im Ölbad im Verlaufe von i; Minuten bei gelegentlicher schwacher Druckverminderung auf 26o" erhitzt. Der erkaltete Rückstand wird in 5o ccm n15 -Natronlauge bis zur Entfärbung mit Tierkohle gekocht und in 2o ccm siedende 2n Essigsäure filtriert. Man erhält 175 mg 6-Deso-,yleukopterin. L'nschmelzbares, mikrokristallines Pulver, unlöslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln, löslich in Laugen und Mineralsäuren. Die alkalischen Lösungen zeigen starke Blaufluoreszenz.- Example .4 250 caught hydrochloride of 2, .1, 5-Tr iaiiiiilol) yriiiiidin are triturated with 300s19 sodium oxalate and 2 g of crystallized oxalic acid. The mixture is in an oil bath in the course of i; Minutes with occasional slight pressure reduction heated to 26o ". The cooled residue is boiled in 5o ccm of N15 sodium hydroxide solution until it is discolored with animal charcoal and filtered in 2o ccm of boiling 2N acetic acid. 175 mg of 6-deso, yleukopterin are obtained. microcrystalline powder, insoluble in water and organic solvents, soluble in alkalis and mineral acids, the alkaline solutions show strong blue fluorescence.

Beispiel 5 i g 2-Thio-q., 5, 6-triaminopyrimidinsiilfat wird mit i g Natriumoxalat und 5 g kristallisierter Oxalsäure im Ölbad 2o Minuten auf 23o° erhitzt. Das Umsetzungsgut wird in 1o ccm 2n Natronlauge gelöst und die Lösung heiß in 6o ccm siedende 2n Essigsäure gegeben. Nach .dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und erneut mit 5 g kristallisierter Oxalsäure io Minuten auf 23o° erhitzt, worauf alle Oxalsäure zerstört ist. Das Reaktionsgut wird in i5o ccm nlio Nacronlauge mit Tierkohle gekocht und siedend, langsam in 6o ccm siedende 2 n Salzsäure eingegossen. Man erhält 5oo mg 2-Thio-6-amino-8, 9-dioxypyrimidinopyrazin als schwach gelbe Stäbchen, unschmelzbar und unlöslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln.Example 5 i g of 2-thio-q., 5, 6-triaminopyrimidine sulfate is treated with i g sodium oxalate and 5 g crystallized oxalic acid in an oil bath at 23o ° for 20 minutes heated. The reaction mixture is dissolved in 10 ccm of 2N sodium hydroxide solution and the solution is hot placed in 60 cc of boiling 2N acetic acid. After cooling down, the precipitate becomes suctioned off and heated again with 5 g of crystallized oxalic acid for 10 minutes at 23o °, whereupon all oxalic acid is destroyed. The reaction mixture is dissolved in 150 ccm of sodium hydroxide solution Boiled with animal charcoal and boiling, slowly poured into 6o ccm boiling 2N hydrochloric acid. 500 mg of 2-thio-6-amino-8, 9-dioxypyrimidinopyrazine are obtained as pale yellow rods, infusible and insoluble in water and organic solvents.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 8, 9-Dioxypyrimidinopyrazinen (Leucopterin and its derivatives), characterized in that q., 5-diaminopyrimidines heated with oxalic acid to high temperatures, about 26o °.