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1. Hintergrund
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung
für eine
kontinuierliche Querstrom-Diafiltration einer große und kleine
Moleküle
enthaltenden Lösung,
wobei die Lösung
kontinuierlich über eine
semipermeable Membran fließt
und sich in eine konzentrierte Lösung
und ein Filtrat trennt und wobei der Lösung eine Diafiltrationsflüssigkeit
zugegeben wird.
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Das technische
Gebiet
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Querstrom-Diafiltration
einer Lösung
ist ein bekanntes Filtrierverfahren. Die zu filtrierende Lösung strömt unter
Druck und mit recht hoher Geschwindigkeit über die Oberfläche einer
semipermeablen Membran. Lösungsmittel
und gelöste
Substanzen dringen in die Membran ein. Ein Teil des Lösungsmittels
und der gelösten
Substanzen dringt durch die Membran hindurch und der Rest derselben
tritt aus der Membran aus. Die über
die Membran fließende
Lösung
wird mit Molekülen
konzentriert, die die Membran nicht passieren können, bzw. mit Molekülen, die
die Membran nur mit Schwierigkeiten passieren können, wobei solche Moleküle z.B. Makromoleküle, Mikrosuspensionen
oder Mikroemulsionen sind.
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Im
vorliegenden Zusammenhang soll der Begriff „Lösung" Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, die in einem Querstrom-Membranfiltrationsprozess
filtriert werden können,
umfassen.
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Querstrom-Filtration
kann in einem Chargenbetrieb durchgeführt werden. Die konzentrierte
Lösung wird
unter Druck durch die semipermeable Membran zurück zu dem das Konzentrat enthaltenden
Behälter
umgewälzt,
und das Filtrat wird zu einem Filtratbehälter geleitet.
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Sobald
die konzentrierte Lösung
eine bestimmte Konzentration erreicht hat, kann das Diafiltrieren durch
Zugabe einer Diafiltrationsflüssigkeit
zu der konzentrierten Lösung
in dem Konzentrationsbehälter
oder durch Zugabe der Diafiltrationsflüssigkeit zum Einlass des Membranfilters
eingeleitet werden. In den meisten Fällen ist die Diafiltrationsflüssigkeit
ein reines Lösungsmittel,
wie zum Beispiel reines Wasser. Gleichzeitig mit der Zugabe von
die konzentrierte Lösung
verdünnender
Diafiltrationsflüssigkeit
wird das Filtrieren der Lösung fortgesetzt,
wodurch die Konzentration von Substanzen mit niedriger relativer
Molekülmasse
im Konzentrat reduziert wird. Dieser Prozess wird als Diafiltrieren
bezeichnet.
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Sobald
das Diafiltrieren beendet ist, wird die konzentrierte Lösung häufig nachkonzentriert,
um die höchstmögliche Konzentration
großer
Moleküle
in dem Konzentrat zu erhalten.
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Der
Zweck der Durchführung
der Querstrom-Filtration mittels Membranen, die gegenüber kleinen
Molekülen
permeabel sind, größere Moleküle aber
zurückhalten,
ist in den meisten Fällen
das Trennen der großen Moleküle, z.B.
Makromoleküle
wie Kolloide, von den kleineren Molekülen. Die Konzentration einer
sowohl große
als auch kleine Moleküle
enthaltenden Lösung
mittels solcher Membranen liefert aber keine vollständige Trennung
der beiden Arten von Molekülen,
da das Maß der
Konzentration durch die Viskosität,
den osmotischen Druck oder die Löslichkeit
der großen
Moleküle,
die zurückgehalten
werden, beschränkt
ist.
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Ausgehend
zum Beispiel von einer Proteinlösung,
die 2% Protein und 5% Salz sowie Zucker enthält, könnte eine reine Membranfiltration
(Ultrafiltration) der Lösung
an einer Membran mit einer 100%igen Retention von Protein und einem
100%igen Durchfluss von Salzen und Zuckern die Lösung nur in ein 90%iges Filtrat (so
genanntes Permeat) mit einem Anteil von 5% Salzen und Zuckern und
0% Protein und in ein 10%iges Konzentrat mit einem Anteil von 5%
Salzen und Zuckern und 20% Protein trennen.
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Häufig ist
es erforderlich, eine große
Menge der kleinen Moleküle,
in diesem Fall Salze und Zucker, aus dem Konzentrat zu entfernen,
entweder weil eine reinere Lösung
von Makromolekülen
erwünscht
ist oder weil im Filtrat eine große Ausbeute kleiner Moleküle erwünscht ist.
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Für diesen
Zweck ist es bekannt, eine Diafiltrationsflüssigkeit zu der konzentrierten
Lösung
zuzugeben, wobei die Flüssigkeit
in den meisten Fällen
das Lösungsmittel
der Lösung
ist, z.B. reines Wasser, das optional Substanzen enthält und das
den Filtrationsprozess verbessert oder stabilisiert, und dann den
Filtrationsprozess fortzusetzen, um mehr Substanzen mit niedriger
relativer Molekülmasse
in das Filtrat hinüberzubringen.
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Bei
einem chargenweisen Diafiltrationsprozess mit Hilfe einer Membran
mit einer 100%igen Retention makromolekularer Substanzen, einem
100% Eindringen niedermolekularer Substanzen wird die bei einem konstanten
Volumen erforderliche Menge an Diafiltrationsflüssigkeit anhand des folgenden
Ansatzes geschätzt:
wobei V das Volumen der Diafiltrationsflüssigkeit
ist, V
0 das Volumen der konzentrierten Lösung, c
die Endkonzentration niedermolekularer Substanzen und Co die anfängliche
Konzentration niedermolekularer Substanzen ist.
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Dies
bedeutet, dass zur Reduzierung der Konzentration von Substanzen
niedriger relativer Molekülmasse
in der konzentrierten Lösung
auf 1/10 der anfänglichen
Konzentration eine Menge an Diafiltrationsflüssigkeit, die etwa um das 2,3fache
größer als
das Volumen der konzentrierten Lösung
ist, zu verwenden ist.
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Bei
einem kontinuierlichen Prozess ist die Menge an Diafiltrationsflüssigkeit
sogar noch größer. Um bei
einem Diafiltrationsprozess, der drei Filterstufen umfasst, ein ähnliches
Ergebnis zu erzielen, muss eine Menge an Diafiltrationsflüssigkeit
verwendet werden, die etwa das 2,84fache des Volumens der Konzentratlösung beträgt. Diese
Menge an Diafiltrationsflüssigkeit
nimmt durch Steigern der Anzahl an Filterstufen in dem Diafiltrationssystem
ab, doch wird die Menge nicht kleiner als die in einem chargenweisen
Diafiltrationsprozess verwendete Menge, selbst wenn eine sehr großen Anzahl
an Filterstufen eingesetzt wird.
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Da
die Diafiltrationsflüssigkeit
häufig
sehr teuer ist, z.B. kann sehr reines Wasser nur durch Trennprozesse
hergestellt werden, die einen hohen Energieverbrauch haben und teuer
sind, besteht folglich Bedarf, diesen Nachteil der Verfahren des
Stands der Technik abzuwenden.
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Vorbekannte
Offenbarungen
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Evaporation,
membrane filtration and spray drying in milk powder and cheese production,
herausgegeben von Robert Hansen, Rud Frik Madsen, Keith Masters,
Bernhard Wiegand, North European Dairy Journal, ISBN 87-7477-000-4.
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EP-A2-0
878 229 offenbart ein Verfahren zum Entfernen hochmolekularer Verbindungen
aus einem Prozessstrom in einer Einrichtung, die verschiedene Filterstufen
umfasst, die nacheinander geschlossen werden. Jede geschlossene
Stufe wird entleert und Diafiltration und Waschen unterzogen, die
eine Stufe verlassende Waschflüssigkeit
wird in der nächsten
Stufe verwendet. Es gibt keinen Gegenstrom aus Lösung und Diafiltrationsflüssigkeit.
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2. Offenlegung
der Erfindung
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Aufgabe der
Erfindung
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin zu versuchen, ein
verbessertes Verfahren und eine verbesserte Vorrichtung zur Querstrom-Diafiltration
einer große
und kleine Moleküle
enthaltenden Lösung an
die Hand zu geben.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin zu versuchen,
ein solches Verfahren und eine solche Vorrichtung an die Hand zu
geben, wobei die Menge an Diafiltrationsflüssigkeit verringert ist.
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Eine
noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin zu
versuchen, ein Verfahren und eine Vorrichtung an die Hand zu geben,
die bei ähnlicher
Leistung kostengünstiger
als vorbekannte Verfahren sind.
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Eine
noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin zu
versuchen, ein Filtrat sammelndes und umwälzendes Sammelrohr zur Verwendung
bei einem solchen Verfahren und einer solchen Vorrichtung an die
Hand zu geben.
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Erfindungsgemäße Lösung
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Nach
einer erfindungsgemäßen Ausgestaltung
wird ein Verfahren für
eine Querstrom-Diafiltration einer große und kleine Moleküle enthaltenden
Lösung
nach Anspruch 1 an die Hand gegeben.
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Es
zeigt sich überraschenderweise,
dass erfindungsgemäß die erforderliche
Menge an Diafiltrationsflüssigkeit
gegenüber
vorbekannten Diafiltrationsverfahren reduziert werden kann.
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Dies
hat große
Vorteile bei gewerblichen Anwendungen.
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Wenn
die Diafiltrationsflüssigkeit
Wasser ist, wird daher häufig
sehr reines Wasser benötigt.
Sehr reines Wasser ist aber sehr teuer und erfordert die Reinigung
weniger reinen Wassers durch energieverzehrende und kostspielige
Trennprozesse wie Destillationsprozesse und Umkehrosmose. Die vorliegende
Erfindung verringert die Menge erforderlichen Diafiltrationswassers.
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Ferner
müssen
bei nahezu allen Anwendungen des Filtrats aus einem Diafiltrationsprozess
die Substanzen niedriger relativer Molekülmasse konzentriert sein oder
das Filtrat muss auf andere Weise gereinigt werden, bevor das Filtrat
verwendet werden kann. Die bei diesen Konzentrationsprozessen anfallenden
Kosten sind oft in etwa proportional zur Menge der in dem Prozess
erforderlichen Flüssigkeit.
Die vorliegende Erfindung reduziert die Permeatmenge.
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Erfindungsgemäß wird die
Diafiltration in einer Art von Gegenstromextraktion durchgeführt, wobei
eine Diafiltrationsflüssigkeit,
vorzugsweise eine reine Diafiltrationsflüssigkeit, einer geeigneten
Filterstufe des Filtriersystems zugegeben wird, vorzugsweise stromab
einer Reihe von Filterstufen, und das Filtrat dieser Filterstufe
oder ein Teil davon wird einer vorherigen Filterstufe zugegeben.
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Bei
einem bevorzugten Diafiltrationssystem mit mehr als zwei Filterstufen,
das mindestens eine Diafiltrationsstufe umfasst, wird Filtrat von
einer Diafiltrationsstufe zu einer Filterstufe weiter stromaufwärts der
Diafiltrationsstufe geleitet, wodurch Kapazität zur Handhabung eines großen Flüssigkeitsstroms
erhalten wird.
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In
einer bevorzugten Ausführung
ist die aufnehmende Filterstufe benachbart zur Diafiltrationsstufe, wodurch
eine Vereinfachung des Systems erhalten wird.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführung
ist die aufnehmende Filterstufe weitere Stufen weg von der Diafiltrationsstufe,
was die Filtrierleistungsfähigkeit
verglichen mit dem bevorzugten Verfahren verringern kann, bei dem
die Diafiltrationsstufe und die Filterstufe zueinander benachbart
sind. Wenn aber verschiedene Filtratmengen zurück zu verschiedenen vorherigen
Filterstufen geleitet werden, kann diese Ausführung bevorzugt sein. Ferner
können
die gewählten
Pumpen leichter optimiert werden, insbesondere bei großen Systemen,
die Standardbauteile einsetzen.
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Die
von einer Diafiltrationsstufe zu einer Filterstufe umgewälzte Menge
an Filtrat kann jede geeignete Menge sein.
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In
einer bevorzugten Ausführung
wird die Filtratgesamtmenge von einer Diafiltrationsstufe zu einer vorherigen
Stufe umgewälzt.
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Es
kann aber eine kleinere Menge an Filtrat zur vorherigen Stufe umgewälzt werden.
In diesem Fall kann der Rest des Filtrats in einem Filtratbehälter gesammelt
werden oder kann für
andere Zwecke verwendet werden, z.B. zum Umwälzen zu einer oder zu mehreren
vorherigen Filterstufen, um eine geeignete Stoffbilanz zu erhalten,
z.B. zur Optimierung der Leistung einzelner Filterstufen oder des
gesamten Filtrierprozesses.
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Die
Kombination aus Diafiltrationsstufen und aufnehmenden Filterstufen
kann bei Wunsch beliebig oft wiederholt werden, um den gesamten
Filtrierprozess für
eine bestimmte Anwendung zu optimieren.
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3. Kurzbeschreibung
der Zeichnungen
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Im
Folgenden wird die Erfindung lediglich beispielhaft mit einer eingehenden
Beschreibung bevorzugter Ausführungen
weiter offenbart. Es wird Bezug auf die Zeichnungen genommen. Hierbei
zeigen:
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1 eine
schaubildliche Darstellung eines Querstrom-Diafiltrationssystems
nach dem Stand der Technik;
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2 eine
vergrößerte Filtrationsschleife
des in 1 gezeigten Systems des Stands der Technik;
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3 eine
schaubildliche Darstellung eines Querstrom-Diafiltrationssystems
nach einer ersten bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung;
-
4 eine
schaubildliche Darstellung eines Querstrom-Diafiltrationssystems
nach einer zweiten bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung
und
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5 eine
schaubildliche Darstellung eines Querstrom-Diafiltrationssystems
nach einer dritten bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung.
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Eingehende
Beschreibung des Stands der Technik
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In 1 und 2 wird
eine in einem kontinuierlichen Konzentratorsystem durchgeführte Querstrom-Diafiltration
gemäß dem Stand
der Technik gezeigt.
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Unter
Bezug zunächst
auf 1 wird die zu filtrierende Lösung am Einlass 1 in
einen Tank 2 eingelassen, der mit Mitteln LC zum Steuern
des Stand in diesem ausgestattet ist, von wo die Lösung mittels
einer Pumpe 3 durch ein Druck- und Strömungsregelmittel 4,
das den Druck und/oder das Strömen
der Lösung
steuert, geleitet wird. Dann fließt die Lösung in eine Reihe von Filterstufen
mit jeweiligen Filtern 7a, 7b, 8a, 8b, 8c und 10.
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Wie
in 2 detailliert gezeigt wird, umfasst jede Filterstufe
eine Pumpe 5, optional einen Wärmetauscher 6 zum
Regeln der Temperatur und einen oder mehrere Membranfilter 7a, 7b, 8a, 8b, 8c oder 10 in
den jeweiligen Filterstufen. Die konzentrierte Lösung wird von dem Membranfilter
durch die Leitung 20 zur Zulaufleitung 26 geleitet.
Im Allgemeinen ist die konzentrierte Lösung in einen Teil, der der
Filterstufe wieder zugeführt
wird, und einen Teil, der zur nächsten
Filterstufe umgeleitet wird, unterteilt. Im Allgemeinen wird der
größte Teil
der konzentrierten Lösung
rückgeführt und
ein kleinerer Teil wird zur nächsten
Filterstufe umgeleitet.
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Bei 19 verlässt das
Filtrat den Filter und wird zu einem Filtrattank 15 geleitet,
von wo es durch eine Pumpe 27 abgelassen wird.
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Die
erste und die zweite Filterstufe 7a, 7b konzentrieren
die Makromoleküle
in der Lösung
als ein die kleineren Moleküle
enthaltendes Filtrat in nahezu der gleichen Konzentration, wenn
die Lösung
abfiltriert wird.
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In
den Filterstufen 8a, 8b, 8c wird durch
eine Pumpe 12 und ein Stromregelventil 16 eine
Diafiltrationsflüssigkeit
von dem Behälter 11 zugegeben.
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In
jeder Diafiltrationsstufe 8a, 8b, 8c des
Diafiltrationssystems wird eine Menge an Diafiltrationsflüssigkeit
zugegeben; typischerweise in einer Menge der gleichen Größenordnung
wie die Filtratmenge von der Filterstufe, wodurch die Konzentration
der Makromoleküle
in der konzentrierten Lösung
recht konstant gehalten wird und die Konzentration der Substanzen
niedriger relativer Molekülmasse
reduziert wird. Nach einer geeigneten Anzahl an Diafiltrationsstufen
kann der Rest der konzentrierten Lösung optional in einer oder
mehreren Nachkonzentrationsfilterstufen 10 weiter konzentriert
werden. Die endgültige
konzentrierte Lösung
verlässt das
Filtriersystem 18 durch ein Regelventil 17.
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Eingehende Beschreibung
der bevorzugten Ausführungen
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3 zeigt
eine schaubildliche Darstellung einer Filtriervorrichtung nach einer
ersten bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführung, hier
ein Querstrom-Diafiltrationssystem 31.
Die Lösung,
die durch Fließen über eine
Membran zu filtrieren ist, dringt am Einlass 1 in einen
Behälter 2 ein.
Die Lösung
wird mittels Pumpen 3 durch einen Druck- und/oder Strömungsregler 4 zu
einer Reihe von Membranfilterstufen mit einem jeweiligen Filter 7a, 7b, 8a, 8b, 8c, 9 und 10,
die jeweils eine jeweilige Umwälzpumpe 5,
optional einen Wärmetauscher 6 zum
Erwärmen
und Kühlen
sowie einen jeweiligen Membranfilter 7a, 7b, 8a, 8b, 8c, 9 oder 10 umfassen, und
zurück
zu der gemeinsamen Leitung 26 gepumpt. Die Menge der von
jeder der Pumpen 5 umgewälzten Flüssigkeit ist allgemein viel
größer als
die durch die Pumpe 3 gepumpte Menge. In den ersten Membranfilterstufen,
bei denen die Membranfilter als 7a, 7b bezeichnet
sind, wird eine Konzentration der großen Moleküle ausgeführt. Das kleine Moleküle enthaltende
Filtrat verlässt
die Filter durch die Leitung 14 und wird in dem Filtrattank 15 gesammelt,
von dem es durch die Pumpe 27 herausgepumpt wird, so dass
es das System verlässt.
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In
der Schleife, in der der Filter mit 8a bezeichnet ist,
werden durch eine der Pumpen 13 Filtrate von den folgenden
Filtern 8b, 8c, 9, 10 zugegeben.
Die Zugabe kann entweder wie gezeigt direkt am Einlass zur Pumpe 5 oder
an einer beliebigen anderen Stelle in der Schleife 8a oder
in der Einlassleitung zwischen dieser Schleife und der vorherigen
Schleife erfolgen. Filtrat von dieser Schleife 8a kann
mit dem Filtrat von den vorherigen Filtern 7a, 7b durch
die Leitung 14 in den Tank 15 zusammengeführt werden.
In den Schleifen, in denen die Filter mit 8b, 8c bezeichnet
sind, werden die Filtrate von den jeweiligen folgenden Filtern in ähnlicher Weise
der jeweiligen vorangehenden Schleife zugegeben, z.B. an einer Stelle
nahe der Pumpe 5, und das Filtrat von dem Filter wird durch
eine der Pumpen 13 dem vorherigen Filter zugegeben. Der
Schleife mit dem Filter 9 wird die reine Diafiltrationsflüssigkeit
von einem Tank 11 mittels der Pumpe 12 durch ein
Regelventil 16 zugegeben. Filtrat vom Filter 9 wird
durch eine der Pumpen 13 in die mit 8c bezeichnete
Schleife oder kurz vor dieser Schleife befördert. Nach der letzten Diafiltrationsschleife 9 können ein
oder mehrere letzte Konzentrierungsfilter 10 angeordnet
werden. Das Filtrat von diesen Filtern kann entweder zurück zur vorletzten
Diafiltrationsschleife 9 oder zum Filtrattank 15 geleitet
werden.
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Durch
Verwenden dieses Ansatzes wird verwirklicht, dass nur das Filtrat
vom Modul 8a das Gesamtfiltrat verdünnt. Dies unterscheidet sich
vom herkömmlichen
Verfahren, bei dem das Filtrat von allen Diafiltern zum Filtratbehälter geleitet
wird; im vorliegenden Fall müsste
das Filtrat nach dem Stand der Technik von vier Filtern gesammelt
und zu dem Filtratbehälter 15 geleitet
werden.
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In
die Schleife mit dem mit 10 bezeichneten Filter wird eine
Nachkonzentration ausgeführt,
nach der das Endkonzentrat durch das Regelventil 17 das
System verlässt.
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Abhängig von
der erwarteten Konzentration des anfänglichen Produkts kann das
Vorkonzentrationsmodul 7a, 7b in dem System enthalten
sein oder auch nicht. Die Konzentration der Makromoleküle, bei
der die Diafiltration stattfindet, hängt von dem Verhältnis zwischen
der Konzentration und der Filtrationsgeschwindigkeit ab; wobei die
Filtrationsgeschwindigkeit normalerweise mit steigender Konzentration
abnimmt. Abhängig von
der Konzentration, bei der die Diafiltration stattfindet, wird ermittelt,
ob eine Nachkonzentration erforderlich ist oder nicht. Die Verwendung
von Diafiltrationsflüssigkeit
nimmt mit steigender Konzentration von Makromolekülen in den
Diafiltrationsmodulen ab, da aber die Filtriergeschwindigkeit häufig mit
der Konzentration stark abnimmt, wird oft bevorzugt, bei einer niedrigeren
Konzentration als der maximal erreichbaren Konzentration zu diafiltrieren.
Die mit 8a und 9 bezeichneten Schleifen sind für das erfindungsgemäße Verfahren
erforderlich, wohingegen es eine wirtschaftliche Frage ist, ob weitere
Schleifen als die Schleifen, die mit 8b, 8c bezeichnete Filter
aufweisen, eingebaut werden sollten und wie viele.
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Bei
manchen Anwendungen ist es nicht sicher, ob alle Diafiltrationsfilter
eine konstante und in etwa ähnliche
Filtrationsgeschwindigkeit haben. Im Fall unerwarteter Schwankungen
kann es bevorzugt sein, das System gemäß 3 zu dem
in 4 abgebildeten System abzuwandeln. Das System 32 nach 4,
das die zweite bevorzugte Ausführung
darstellt, ist hauptsächlich
bezüglich
der Mittel zum Vorsehen von Diafiltrationsflüssigkeit und zum Rückführen von
Filtrat abgewandelt. Bei dem System in 4 wird das
Filtrat von allen mit 8, 9 und 10 bezeichneten
Filtern in einem Sammelrohr 23 gesammelt. Dieses Sammelrohr
ist mit einem Behälter 21 verbunden.
Der Behälter
ist mit einem Füllstandregler,
dem Ventil 20, versehen, das im Fall eines niedrigen Füllstands
in dem Behälter 21 dem
ersten Diafiltrationsmodul Flüssigkeit
zugibt. Wenn der Füllstand in
dem Behälter 21 zu
hoch ist, öffnet
der Füllstandregler
das Ventil 22, das überschüssige Flüssigkeit
entweder zu dem Fittratbehälter 15 oder
in die letzte Konzentrationsstufe mit dem Filter 7b ablässt, was
eine teilweise Diafiltration ist. Die jeweilige Pumpe 13 saugt
Flüssigkeit
von dem Sammelrohr, so dass die jeweiligen Filterstufen Flüssigkeiten
erhalten, die Filtrate von dem jeweiligen vorherigen Filter sind,
und erhält
nur bei Bedarf weitere Flüssigkeit.
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Eine
dritte erfindungsgemäße Ausführung des
Systems wird in 5 gezeigt. Das Prinzip bei diesem System 33 ist
das gleiche wie bei dem in 3 gezeigten
System. Dieses System umfasst nur ein Vorkonzentrationsmodul 7a und
sechs Diafiltrationsmodule 8a, 8b, 8c, 8d, 9a, 9b.
Bei diesem System ist die Diafiltration so ausgelegt, dass der Stufe
mit dem Filter 9a sowie der Stufe mit dem Filter 9b eine
frische Diafiltrationsflüssigkeit
zugegeben wird. Das Filtrat von dem Filter 9b wird in die
Stufe mit dem Filter 8d mit Pumpe 131 gepumpt,
und das Filtrat von der Schleife mit Filter 9a wird mit
Pumpe 132 in die Schleife mit dem Filter 8c gepumpt.
Das Filtrat von dem Filter 8d wird mit Pumpe 133 in
die Stufe mit dem Filter 8b gepumpt, und das Filtrat von
dem Filter 8c wird mit der Pumpe 134 in die Stufe
mit Filter 8a gepumpt.
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Abwandlungen
der dritten Ausführung
können
eine größere oder
kleinere Anzahl an Diafiltrationsstufen umfassen. Bei anderen Abwandlungen
können
das Filtrat und die Diafiltrationspumpenzusätze zu einem einzigen Sammelrohr
vereint werden, ähnlich
wie das in 4 gezeigte Prinzip.
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Gleichwertige
Konstruktionen können
vorgenommen werden, wenn frische Diafiltrationsflüssigkeit
zunächst
zu drei oder mehr Filtern geleitet wird und die Filtrate von diesen
Filtern dann der Reihe nach in die Schleifen der vorherigen Filter
geleitet werden.
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Die
Steuerung der Flüssigkeitsmengen
ist wichtig, um eine erfolgreiche Diafiltration zu erhalten. Die Menge
an Konzentrat, die durch das Ventil 17 dem System entnommen
wird, kann entweder durch einen Konzentrationsmesser, z.B. eine Messung
der Dichte oder der Brechzahl, der in der letzten Schleife vor dem
Ablassen vorgesehen wird, gesteuert werden oder kann proportional
zur Lösungsmenge,
die in das Ventil 4 geleitet wird, geregelt werden. Die
Gesamtmenge neuer Diafiltrationsflüssigkeit kann entweder durch
einen Konzentrationsmesser im Filtrat vom letzten Diafiltrationsmodul
gesteuert werden oder kann so geregelt werden, dass sie proportional
zum Konzentratfluss wird.
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In
noch weiteren bevorzugten Ausführungen
ist das Steuermittel so ausgelegt, dass es die Stoffbilanz in dem
System aufrechterhält.
Das Steuermittel kann geeignete Computerprogramme und Computer zum Steuern
von Strömen
und Druck durch Steuerventile und Pumpen umfassen. Ein Strömungsmesser
ist in der Leitung zwischen der letzten Schleife des Typs 8 (d.h. 8d)
und der ersten des Typs 9 positioniert, und ein zweiter
Strömungsmesser
ist zwischen der letzten Schleife des Typs 9 und der ersten
des Typs 10 angeordnet. Die Gesamtmenge frischer Diafiltrationsflüssigkeit
wird so gesteuert, dass die beiden Ströme entweder gleich sind oder
im gleichen Verhältnis
vorliegen. Die Zugabe von Lösung
zum Gesamtsystem kann so gesteuert werden, dass sie proportional
zu all diesen Strömen
oder dem Ablassstrom aus dem letzten Modul des Systems ist.
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5. Beispiele
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Beispiel 1: Diafiltration
fettarmer Milch
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Zu filternde Lösung
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1.000
Liter Proteinlösung
pro Stunde mit einem Anteil von 2,0% Protein, hier verdünnte fettarme
Milch, und 5% niedermolekularer Substanz, hier Milchsalze und -zucker,
wurden auf einen Anteil von 20% Protein ultrafiltriert.
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Die
20%ige Proteinlösung
wurde in den verschiedenen Beispielen als zu filtrierende Lösung verwendet.
In allen Beispielen wurde die Lösung
diafiltriert, bis die Proteinlösung
eine Reinheit von 98% Protein hatte.
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Membran
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Die
in den Beispielen verwendete Membran war Polysulfonmembran GR 61,
geliefert von Danish Separation Systems A/S, Nakskov, Dänemark.
Sie wies 100% Proteinretention auf. Der Anteil an Substanzen niedriger
relativer Molekülmasse
im Filtrat betrug 95% des Anteils in der konzentrierten Lösung in
der gleichen Filterstufe im System.
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Die
erforderliche Membranfläche
wurde durch die erforderliche Anzahl an DSS-Modul-39-Membranen ermittelt, die jeweils
eine Fläche
von 0,2 m2 haben, um den 98%igen Proteinsollwert
in der diafiltrierten Lösung vorzusehen.
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Diafiltrationsflüssigkeit
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Als
Diafiltrationsflüssigkeit
wurde reines Wasser verwendet, das durch Destillation von Leitungswasser
erhalten wurde. Es hätten
auch durch Umkehrosmose erzeugtes reines Wasser oder kondensierter
Wasserdampf verwendet werden können.
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Das
Filtrieren in kontinuierlichen Filtriersystemen gemäß der vorliegenden
Erfindung mit 3 Vorkonzentrationsfilterstufen und 2 bis 10 Diafiltrationsstufen
wurde ausgeführt
und mit Filtrieren in kontinuierlichen Filtriersystemen verglichen,
bei denen allen Filterstufen reine Diafiltrationsflüssigkeit
zugeführt
wurde. Weiterhin wurde Filtrieren in einem chargenweisen Filtriersystem
ausgeführt.
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1–3 gezeigt.
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In
beiden kontinuierlichen Systemen wurde die Vorkonzentration in drei
Schritten ausgeführt.
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Die
Diafiltration wurde bei einem Druck von 2–3 Bar ausgeführt.
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Die
Filtriergeschwindigkeit wird durch folgende Formel beschrieben:
Die
in den Beispielen verwendete Membran war Polysulfonmembran GR 61,
geliefert von Danish Separation Systems A/S, Nakskov, Dänemark.
Sie wies 100% Proteinretention auf. Der Anteil an Substanzen niedriger relativer
Molekülmasse
im Filtrat betrug 95% des Anteils in der konzentrierten Lösung in
der gleichen Filterstufe im System.
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Die
erforderliche Membranfläche
wurde durch die erforderliche Anzahl an DSS-Modul-39-Membranen ermittelt, die jeweils
eine Fläche
von 0,2 m2 haben, um den 98%igen Proteinsollwert
in der diafiltrierten Lösung vorzusehen.
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Diafiltrationsflüssigkeit
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Als
Diafiltrationsflüssigkeit
wurde reines Wasser verwendet, das durch Destillation von Leitungswasser
erhalten wurde. Es hätten
auch durch Umkehrosmose erzeugtes reines Wasser oder kondensierter
Wasserdampf verwendet werden können.
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Das
Filtrieren in kontinuierlichen Filtriersystemen gemäß der vorliegenden
Erfindung mit 3 Vorkonzentrationsfilterstufen und 2 bis 10 Diafiltrationsstufen
wurde ausgeführt
und mit Filtrieren in kontinuierlichen Filtriersystemen verglichen,
bei denen allen Filterstufen reine Diafiltrationsflüssigkeit
zugeführt
wurde. Weiterhin wurde Filtrieren in einem chargenweisen Filtriersystem
ausgeführt.
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1–3 gezeigt.
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In
beiden kontinuierlichen Systemen wurde die Vorkonzentration in drei
Schritten ausgeführt.
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Die
Diafiltration wurde bei einem Druck von 2–3 Bar ausgeführt.
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Die
Filtriergeschwindigkeit wird durch folgende Formel beschrieben:
wobei J die Filtriergeschwindigkeit
in Liter pro m
2 Membranfläche und
Zeit ist, c die Konzentration von Protein, c
g,
K, A und B Konstanten sind, die von dem Produkt abhängen; in
diesem Fall c
g = 32,6%, K = 48,17, A = 1,1806
und B = 0,2574.
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Nach
der Konzentration auf 20% Protein enthielt die konzentrierte Lösung in
den kontinuierlichen Systemen 5,16% Substanzen niedriger relativer
Molekülmasse.
Die konzentrierte Lösung
aus dem Chargenprozess enthielt 5,23% Substanzen niedriger relativer
Molekülmasse.
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Durch
Diafiltrieren mit verschiedenen Anzahlen an Filterstufen wurden
die folgenden Mengen reiner Diafiltrationsflüssigkeit und Membranflächen ermittelt: Tabelle
1: Kontinuierliche Diafiltration in einer bevorzugten Ausführung
Tabelle
2: Kontinuierliche Diafiltration nach dem Stand der Technik
Tabelle
3: Chargenweise Diafiltration
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Wie
aus den Tabellen 1–3
ersichtlich ist, verwendet die Verwendung von z.B. 3 Diafiltrationsstufen
in einem kontinuierlichen Filtriersystem gemäß der bevorzugten Ausführung 191
Liter Diafiltrationsflüssigkeit
pro Stunde pro Filterstufe. Die entsprechende Verwendung für das kontinuierliche
Filtriersystem des Stands der Technik lag bei 412 Liter pro Stunde.
Die erforderliche Membranfläche
liegt bei 55,9 m2 verglichen mit 40,2 m2 für
das kontinuierliche Filtriersystem des Stands der Technik.
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Beispiel 2
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Es
wurde ein ähnliches
Filtrieren wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, es
wurde lediglich wie in 4 gezeigt den zwei vorherigen
Filterstufen frische Diafiltrationsflüssigkeit zugegeben. Die erforderliche
Filterfläche
und die Menge an Diafiltrationsflüssigkeit werden in Tabelle
4 gezeigt.
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In
dieser anderen Ausführung
unter Verwendung von z.B. 4 Diafiltrierstufen beträgt die erforderliche Menge
Diafiltrationsflüssigkeit
210 l/Std. verglichen mit 365 l/Std. für das Filtriersystem des Stands
der Technik. Die erforderliche Filterfläche betrug 41,2 m2 verglichen
mit 35,7 m2 für das System des Stands der
Technik.
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Beispiel 3: Filtrieren
von Cephalosporin-Lösung
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1.000
I Lösung,
die 1 % Cephalosporin enthalten, werden mit einer Diafiltrationsflüssigkeit,
hier steriles Wasser mit einer geringen Keimzahl, in einem kontinuierlichen
Filtriersystem nach einer bevorzugten Ausführung unter Verwendung einer
FS 600 Membran, geliefert von DSS, diafiltriert, so dass 99% des
Cephalosporins in der Lösung
in dem Filtrat oder Permeat ankommt. Das Filtrat enthält 97% der
Cephalosporinkonzentration in der zu diafiltrierenden Lösung. Die
mittlere Filtriergeschwindigkeit beträgt 25 l/m2Std.
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Tabelle
5: Diafiltration nach einer bevorzugten Ausführung
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Tabelle
6: Kontinuierliche Diafiltration nach dem Stand der Technik
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Tabelle
7: Chargenweise Diafiltration
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Es
ist ersichtlich, dass die Verwendung von 4 Diafiltrationsstufen
in der bevorzugten Ausführung
2.929 l Diafiltrationsflüssigkeit
pro Stunde erfordert. Das Filtriersystem des Stands der Technik
erfordert dementsprechend 8.916 l Diafiltrationsflüssigkeit.
Folglich müsste
nach der bevorzugten Ausführung
eine Menge von 5.987 l pro Stunde Diafiltrationsflüssigkeit,
was der Differenz zwischen den erforderlichen Diafiltrationsflüssigkeiten
in den beiden Verfahren entspricht, nicht aus der gereinigten Cephalosporin-Lösung entfernt
werden, was Energie und Kosten spart. Erforderlich ist aber eine
Membranfläche
von 469 m2 für die bevorzugte Ausführung verglichen
mit 357 m2 für das Verfahren des Stands
der Technik.
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Dies
sollte mit einer Membranfläche
von 193 m2 und einer erforderlichen Diafiltrationsflüssigkeit
von 4821 l pro Stunde für
ein chargenweises Filtriersystem verglichen werden.
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Beispiel 4
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Die
Lösung
ist die gleiche wie in Beispiel 3. Das Filtriersystem verwendet
die Zugabe von Diafiltrationsflüssigkeit
zu zwei Filterstufen (wie in 4 gezeigt).
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Tabelle
8: Diafiltration nach einer bevorzugten Ausführung
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Es
ist ersichtlich, dass diese bevorzugte Ausführung 1.792 l Diafiltrationsflüssigkeit
pro Stunde für
10 Diafiltrationsstufen erfordert, wogegen das Verfahren des Stands
der Technik 6.030 l/Std. erfordert. Die Membranfläche beträgt 359 m2 verglichen mit dem Verfahren des Stands
der Technik, das eine Diafiltrationsmembranfläche von 241 m2 erfordert.