DE69736608T2

DE69736608T2 - 3-anilino-2-CYCLOALKENONDERIVATE

Info

Publication number: DE69736608T2
Application number: DE69736608T
Authority: DE
Inventors: Omiya Res. Lab. Shinji Omiya-shi INA; Omiya Res. Lab. Kenjirou Omiya-shi YAMANA; Omiya Res. Lab. Kyoji Omiya-shi NODA; Omiya Res. Lab. Akane Omiya-shi TAKAHAMA; Omiya Res. Lab. Toshihiko Omiya-shi AKIYAMA
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1997-12-25
Filing date: 1997-12-25
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2017-12-26
Also published as: DE69736608D1

Description

Technisches Gebiettechnical area

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neues 3-Anilino-2-cycloalkenon-Derivat mit einer Hemmwirkung auf Phosphodiesterase (PDE) IV.The The present invention relates to a novel 3-anilino-2-cycloalkenone derivative with an inhibitory effect on phosphodiesterase (PDE) IV.

Allgemeiner Stand der Technikgeneral State of the art

Der intrazelluläre zweite Messenger cAMP ist an der Entspannung der glatten Muskeln der Luftwege und der Regelung der Funktionen von eine Entzündung betreffenden Zellen beteiligt. cAMP wird durch Phosphodiesterase (PDE) aufgebrochen und wird zu inaktivem 5'-AMP. Es wird vermutet, daß eine Zunahme der Konzentration von cAMP aufgrund der Unterdrückung des Stoffwechsels von cAMP durch PDE bronchienerweiternde und entzündungshemmende Wirkungen ergeben und eine therapeutische Wirkung bei entzündlichen Erkrankungen, wie Asthma zeigen würde (Eur. Respir. J., 7, 579 (1994)). Bis jetzt wird PDE in fünf Typen von Isozymen (d.h. PDE der Typen I bis IV) klassifiziert. Deren Verteilungen sind bei Geweben unterschiedlich (Trends Pharmacol. Sci., 12, 19 (1991)). Das legt die Möglichkeit nahe, daß selektive Inhibitoren von PDE-Isozymen zu einer gewebsspezifischen Zunahme der intrazelluären Konzentration von cAMP führen würden.Of the intracellular second messenger cAMP is dedicated to the relaxation of smooth muscles the airways and the regulation of the functions of inflammation Cells involved. cAMP is disrupted by phosphodiesterase (PDE) and becomes inactive 5'-AMP. It is believed that one Increase in the concentration of cAMP due to the suppression of Metabolism of cAMP by PDE bronchodilating and anti-inflammatory Effects and a therapeutic effect in inflammatory Diseases such as asthma (Eur. Respir. J., 7, 579 (1994)). So far, PDE will be in five Types of isozymes (i.e., PDEs of types I to IV). Their distributions are different in tissues (Trends Pharmacol. Sci., 12, 19 (1991)). This suggests the possibility that selective Inhibitors of PDE isozymes to a tissue-specific increase the intracellular Concentration of cAMP result would.

Es wird berichtet, daß ein spezifischer Inhibitor eines PDE-Isozyms vom Typ IV die Funktionen von eine Entzündung betreffenden Zellen unterdrückt (Thorax, 46, 512 (1991)) und für entzündliche Erkrankungen, wie Asthma (J. Pharmacol., Exp. Ther. 266, 306 (1993)) und Dermatitis (Br. J. Pharmacol., 112, 332 (1994)) und Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose (Nature Medicine, 1, 244 (1994)) und rheumatische Arthritis (Clin. Exp. Immunol., 100, 126 (1995)) vorteilhaft ist. Außerdem glaubt man, daß eine kardiovaskuläre Nebenwirkung, die durch nichtselektive PDE-Inhibitoren, wie Theophyllin, hervorgerufen wird, vermindert werden kann, wenn ein selektiver PDE-Inhibitor vom Typ IV verwendet wird. Rolipram mit der folgenden Formel (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 50-157360) ist als Verbindung mit einer spezifischen Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV bekannt.It is reported that a specific inhibitor of a type IV PDE isozyme functions of an inflammation suppressed cells (Thorax, 46, 512 (1991)) and for inflammatory Diseases such as asthma (J. Pharmacol., Exp. Ther. 266, 306 (1993)) and dermatitis (Br. J. Pharmacol., 112, 332 (1994)) and autoimmune diseases such as multiple sclerosis (Nature Medicine, 1, 244 (1994)) and rheumatic Arthritis (Clin Exp. Immunol., 100, 126 (1995)). Furthermore does one believe that one cardiovascular Side effect caused by non-selective PDE inhibitors, such as theophylline, can be reduced if a selective PDE inhibitor type IV is used. Rolipram with the following Formula (unchecked Japanese Patent Publication (Kokai) No. 50-157360) is a compound having a specific inhibiting effect known on PDE type IV.

Es sind andere Verbindungen mit einer spezifischen Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV bekannt (WO 94/10118, WO 94/12461, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 5-117239, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 7-101861, WO 95/03794, WO 95/08534 usw.), sie wurden jedoch bis jetzt noch nicht klinisch angewendet. Es ist die Entwicklung vorteilhafterer Verbindungen erwünscht.It are other compounds with a specific inhibitory effect on PDE type IV known (WO 94/10118, WO 94/12461, Japanese Unexamined Patent publication (Kokai) No. 5-117239, unexamined Japanese Patent Publication (Kokai) No. 7-101861, WO 95/03794, WO 95/08534, etc.) but not clinically used yet. It is the development more advantageous compounds desired.

Eine Verbindung mit der Formel (IV):

worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, ist bekannt (Tetrahedron Letters, 25, 5023 (1984)), es gibt jedoch keine Beschreibung über die physiologische Wirkung dieser Verbindung. Die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 49-85050 beschreibt, daß eine Verbindung mit der Formel (V):

eine pharmakologische Wirkung gegen analgetische, sedative, antipyretische, ataraktische, antikonvulsive und andere pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem und eine hypoglykämische Wirkung hat, beschreibt jedoch keine Hemmwirkung auf PDE IV.A compound of the formula (IV):

wherein R represents a hydrogen atom or a methyl group is known (Tetrahedron Letters, 25, 5023 (1984)), but there is no description about the physiological action of this compound. Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 49-85050 discloses that a compound having the formula (V):

a pharmacological action against analgesic, sedative, antipyretic, ataractic, anticonvulsant and other pharmacological effects on the central nervous system and has a hypoglycemic effect, but does not disclose an inhibitory action on PDE IV.

Offenbarung der Erfindungepiphany the invention

Folglich besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung einer neuen Verbindung mit einer Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV.consequently It is an object of the present invention to provide a new compound with an inhibitory effect on type IV PDE.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein 3-Anilino-2-cycloalkenon-Derivat mit der Formel (I):

bereitgestellt, wie es in Anspruch 1 angegeben ist.According to the present invention, a 3-anilino-2-cycloalkenone derivative having the formula (I):

provided as claimed in claim 1.

Beste Art und Weise der Durchführung der ErfindungBest kind and manner of execution the invention

Die hier genannten Erfinder haben nach einer neuen Verbindung mit einer Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV geforscht und als Ergebnis festgestellt, daß das vorstehend genannte 3-Anilino-2-cycloalkenon-Derivat eine starke Hemmwirkung auf PDE vom Typ IV und bronchi enerweiternde und entzündungshemmende Wirkungen aufwies, und gelangten dadurch zur vorliegenden Erfindung.The Inventors here have called for a new compound with a Inhibitory effect on type IV PDE researched and found as a result that this The above-mentioned 3-anilino-2-cycloalkenone derivative has a strong inhibitory action PDE type IV and bronchi had enlarging and anti-inflammatory effects, and thereby arrived at the present invention.

Die vorliegende Erfindung wird nunmehr nachstehend ausführlich erläutert.The The present invention will now be explained in detail below.

Als R₁ in der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) kann eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl) genannt werden. Diese können einen Substituenten (z.B. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom einschließen kann, das aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, usw.) aufweisen.As R ₁ in the general formula (I) given above, a linear or branched C ₁ -C ₈ -alkyl group (for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl) may be used. Butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, n-heptyl, n-octyl). These may have a substituent (eg, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an aryl group which may include at least one heteroatom, selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, etc.).

Als substituierte C₁-C₈-Alkylgruppe können z.B. genannt werden: Cyclopropylmethyl, (1-Phenylcyclopropyl)methyl, (1-Methylcyclopropyl)methyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-(1-Naphthyl)ethyl, 2-(2-Naphthyl)ethyl, 2-Indanylmethyl, 2-(2-Indanyl)ethyl usw. Hier ist bei R₁ eine unsubstituierte Methylgruppe ausgenommen. Außerdem können als R₁ genannt werden: eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.), eine C₆-C₁₀-Bicycloalkylgruppe [rac-(1R,2R,4S)Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-Gruppe usw.], 3-Tetrahydrofuryl oder Indanyl. Als R₁ können vorzugsweise eine C₄-C₆-Alkylgruppe, eine C₄-C₇-Cycloalkylgruppe, eine C₆-C₈-Bicycloalkylgruppe, eine C₁-C₅-Alkylgruppe mit einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Indanylgruppe als Substituenten oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine 3-Tetra hydrofurylgruppe oder eine Indanylgruppe genannt werden. Stärker bevorzugt können Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-(2-Indanyl)ethyl, rac-(1R,2R,4S)Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl oder 2-Indanyl genannt werden.Examples of substituted C ₁ -C ₈ alkyl groups which may be mentioned are: cyclopropylmethyl, (1-phenylcyclopropyl) methyl, (1-methylcyclopropyl) methyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1 Naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 2-indanylmethyl, 2- (2-indanyl) ethyl, etc. Here, R _{1 is} an unsubstituted methyl group. In addition, as R ₁ may be mentioned: a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group (eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), a C ₆ -C ₁₀ -bicycloalkyl group [rac- (1R, 2R, 4S) bicyclo [2.2.1] hept-2-yl group, etc.], 3-tetrahydrofuryl or indanyl. As R ₁ may preferably be a C ₄ -C ₆ alkyl group, a C ₄ -C ₇ cycloalkyl group, a C ₆ -C ₈ bicycloalkyl group, a C ₁ -C ₅ alkyl group having a phenyl group, naphthyl group, indanyl as substituents or a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group which may have a substituent, a 3-tetrahydrofuryl group or an indanyl group. More preferred may be mentioned cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, 2- (2-indanyl) ethyl, rac- (1R, 2R, 4S) bicyclo [2.2.1] hept-2-yl or 2-indanyl.

Als R₂ kann eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl usw.) genannt werden. Vorzugsweise können Methyl oder Ethyl, stärker bevorzugt kann Methyl genannt werden.As R _{2, there} may be mentioned a linear or branched C ₁ -C ₄ alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, etc.). Preferably, methyl or ethyl, more preferably methyl may be mentioned.

Als R₃ kann eine lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl usw.) genannt werden. Diese können einen Substituenten aufweisen (z.B. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweisen kann, das aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, usw.). Als substituierte C₁-C₅-Alkylgruppe können z.B. genannt werden: Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Furylmethyl, Thiazolylmethyl, 2-Chinolylmethyl usw. Als R₃ kann ferner ein Wasserstoffatom, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl usw.) oder eine Arylgruppe (Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl usw.) genannt werden. Als R₃ kann vorzugsweise genannt werden: ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₅-Alkylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe oder eine C₁-C₂-Alkylgruppe, die als Substituenten eine Arylgruppe aufweisen kann, die zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen kann. Stärker bevorzugt kann ein Wasserstoffatom, Methyl, Propyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyri dylmethyl, Benzyl, 2-Chinolylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl oder Acetyl genannt werden.As R _{3, there} may be mentioned a linear or branched C ₁ -C ₅ alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, etc.). These may have a substituent (eg, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, amino, carboxyl, cycloalkyl, haloalkyl, carbamoyl, alkoxy, alkylcarbonyl, aryl, which may have at least one heteroatom, selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, etc.). Examples of suitable substituted C ₁ -C ₅ -alkyl groups are: benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, Furylmethyl, thiazolylmethyl, 2-quinolylmethyl, etc. Further, as R ₃ , a hydrogen atom, a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobu tyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) or an aryl group (formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.). As R ₃ may be preferably mentioned: a hydrogen atom, a C ₁ -C ₅ alkyl group, a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group or a C ₁ -C ₂ alkyl group which may have as substituents an aryl group which is at least one heteroatom from the group of oxygen, nitrogen and sulfur. More preferably, a hydrogen atom, methyl, propyl, pentyl, cyclopentyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, benzyl, 2-quinolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl or acetyl may be mentioned.

Als R₄ können ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl usw.) genannt werden. Diese können einen Substituenten aufweisen (z.B. eine Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen kann, usw.). Als R₄ kann ferner ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom usw.) oder eine Gruppe mit der folgenden allgemeinen Formel (II) oder der allgemeinen Formel (III) genannt werden:

As R _{4, there} may be mentioned a hydrogen atom, a linear or branched C ₁ -C ₅ alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, etc.). These may have a substituent (eg, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an aryl group containing at least one heteroatom selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, etc.). Further, as R ₄ , a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.) or a group represented by the following general formula (II) or general formula (III) may be mentioned.

Als R₉ und R₁₀ mit der vorstehend aufgeführten Formel (II) können unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe, (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl usw.) genannt werden. Als bestimmte Beispiele der Gruppe mit der vorstehend aufgeführten Formel (II) können eine 1-Azetidinylmethylgruppe, 1-Pyrrolidinylmethylgruppe, eine 1-Piperidinylmethylgruppe, eine 1-Homopiperidinylmethylgruppe, eine 1-Piperazinylmethylgruppe, eine Morpholinomethylgruppe usw. genannt werden.As R ₉ and R ₁₀ with the above-mentioned formula (II), independently of one another, a linear or branched C ₁ -C ₅ -alkyl group, (for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, Pentyl, etc.). As specific examples of the group represented by the above-mentioned formula (II), there may be mentioned 1-azetidinylmethyl group, 1-pyrrolidinylmethyl group, 1-piperidinylmethyl group, 1-homopiperidinylmethyl group, 1-piperazinylmethyl group, morpholinomethyl group, etc.

In der allgemeinen Formel (III) steht n für eine ganze Zahl von 2 bis 6. Außerdem kann eine CH₂-Gruppe durch zumindest ein Heteroatom ersetzt sein, das aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. Als R₄ kann vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe, eine Morpholinomethylgruppe oder eine Benzylgruppe genannt werden.In the general formula (III), n represents an integer of 2 to 6. In addition, a CH ₂ group may be replaced by at least one heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. As R _{4, there} may be preferably mentioned a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₃ alkyl group, a dimethylaminomethyl group, a morpholinomethyl group or a benzyl group.

Als R₅, R₆, R₇ und R₈ können unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl usw.) oder eine Phenylgruppe (z.B. Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl usw.) genannt werden. Die C₁-C₅-Alkylgruppe oder die Phenylgruppe kann einen Substituenten aufweisen (z.B. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweisen kann, das aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, usw.). Als R₅, R₆, R₇ und R₈ kann vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe genannt werden.As R ₅ , R ₆ , R ₇ and R ₈ can independently of one another be a hydrogen atom, a linear or branched C ₁ -C ₅ -alkyl group (for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, Pentyl, etc.) or a phenyl group (eg, phenyl, 4-methylphenyl, 4-chlorophenyl, etc.). The C ₁ -C ₅ alkyl group or the phenyl group may have a substituent (eg, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an aryl group which may have at least one heteroatom selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, etc.). As R ₅ , R ₆ , R ₇ and R ₈ may preferably be called a hydrogen atom or a methyl group.

Als X können -(CR₁₁R₁₂)_n-, wobei R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substituierte C₁-C₅-Alkylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe stehen, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, oder -NR₁₃- genannt werden, wobei R₁₃ für ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl, Pentyl usw.) steht. Es kann einen Substituenten aufweisen (z.B. ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Arylgruppe, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen kann, usw.). Als Beispiele der substituierten Alkylgruppe können Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, Pyridylmethyl, Furylmethyl oder Thiazolylmethyl genannt werden. Als X kann vorzugsweise der Fall mit -(CR₁₁R₁₂)_n-, in dem n gleich 0 oder 1 ist (wenn n 1 ist, sind R₁₁ und R₁₂ vorzugsweise unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe) oder der Fall mit -NR₁₃- genannt werden, in dem R₁₃ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist.As X can be - (CR ₁₁ R ₁₂ ) _n -, wherein R ₁₁ and R _{12 are} independently a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted C ₁ -C ₅ alkyl group or an unsubstituted or substituted phenyl group, n is an integer of 0 to 2, or -NR ₁₃ -, wherein R _{13 represents} a hydrogen atom, a linear or branched C ₁ -C ₅ alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl , Pentyl, etc.). It may have a substituent (eg, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, amino, carboxyl, cycloalkyl, haloalkyl, carbamoyl, alkoxy, alkylcarbonyl, aryl, at least one heteroatom in the group of oxygen, nitrogen and sulfur, etc.). As examples of the substituted alkyl group, mention may be made of benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, pyridylmethyl, furylmethyl or thiazolylmethyl. As X, preferably, the case with - (CR ₁₁ R ₁₂ ) _n -, in which n is 0 or 1 (when n is 1, R ₁₁ and R _{12 are} preferably independently a hydrogen atom or a methyl group) or the case with -NR ₁₃ -, in which R _{13 is} a Hydrogen atom, a C ₁ -C ₃ alkyl group or a benzyl group.

Als bestimmte Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten Formel (I) können die Verbindungen genannt werden, die in den nachstehend aufgeführten Beispielen hergestellt werden.When certain compounds having the above-mentioned formula (I) may be Compounds mentioned in the examples below getting produced.

Die Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) hat asymmetrische Kohlenstoffatome und schließt optische Isomere ein. Die optischen Isomere liegen ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung. Außerdem sind in der vorliegenden Erfindung auch Salze der Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten Formel (I) und deren optische Isomere eingeschlossen. Als Salze sind pharmazeutisch akzeptable Salze bevorzugt. Es können z.B. Salze einer anorganischen Säure, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide und Phosphate usw., und Salze einer organischen Säure, wie Oxalate, Maleate, Fumarate, Lactate, Malate, Citrate, Tartrate, Benzoate, Methansulfonate und p-Toluolsulfonate usw., genannt werden.The Compound having the above-mentioned general formula (I) has asymmetric carbon atoms and includes optical isomers. The optical isomers are also within the scope of the present invention. Furthermore are in the present invention also salts of the compounds with those listed above Formula (I) and their optical isomers included. As salts pharmaceutically acceptable salts are preferred. It can e.g. Salts of an inorganic acid, such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides and phosphates etc., and salts of an organic acid, such as oxalates, maleates, fumarates, lactates, malates, citrates, tartrates, Benzoates, methanesulfonates and p-toluenesulfonates and so on.

Außerdem schließt die vorliegende Erfindung Hydrate und Solvate der Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I), deren optische Isomere und deren Salze ein. Als Lösungsmittel für die Solvate können Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Ethylacetat, Chloroform usw. genannt werden.In addition, the present concludes Invention hydrates and solvates of the compounds with the above listed general formula (I), their optical isomers and their salts. As a solvent for the Solvates can Methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, ethyl acetate, chloroform etc. are called.

Die Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I) kann nach einen bekannten Verfahren hergestellt werden (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 49-85050). Beispiele des Herstellungsverfahrens werden anhand der folgenden Reaktionsschemata erläutert.The Compound having the above-mentioned general formula (I) can be prepared by a known method (Japanese Unexamined Patent publication (Kokai) No. 49-85050). Examples of the manufacturing process will be explained by the following reaction schemes.

Herstellungsverfahren 1

Production method 1

Die Verbindungen (VIII), (IX) und (XI) im vorstehend aufgeführten Reaktionsschema entsprechen jeweils einer Verbindung mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I).The Compounds (VIII), (IX) and (XI) in the above reaction scheme each correspond to a compound having the general above Formula (I).

Schritt 1: Die Verbindung (VIII) wird aus dem Anilin-Derivat (VI) und einem 1,3-Dion (VII) nach einer Dehydratations-Kondensations-Reaktion synthetisiert. Die Reaktion wird mit einem oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht beeinflußt (z.B. ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Pentan und Hexan; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol; ein Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; ein Alkohol, wie Methanol und Ethanol; Dimethylformamid; usw.). Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, die Reaktion wird jedoch normalerweise von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels der Reaktion durchgeführt. In einigen Fällen kann ferner ein Kondensationsmittel zugesetzt werden (z.B. wasserfreies Kaliumcarbonat, wasserfreies Natriumcarbonat, p-Toluolsulfonsäure, Calciumchlorid oder Essigsäure). Wenn als Lösungsmittel für die Reaktion ein aromatischer Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol usw.) verwendet wird, kann die Reaktion durchgeführt werden, während das erzeugte Wasser azeotrop abgetrennt wird. Die durch diese Reaktion erhaltene Verbindung kann nach bekannten Verfahren gereinigt werden (z.B. Kristallisieren, Umkristallisieren, Chromatographie usw.).Step 1: The compound (VIII) is synthesized from the aniline derivative (VI) and a 1,3-dione (VII) after a dehydration-condensation reaction. The reaction is with or without a Lösungsmit which does not affect the reaction (eg, an aliphatic hydrocarbon such as pentane and hexane; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; an aromatic hydrocarbon such as benzene and toluene; an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; Alcohol, such as methanol and ethanol, dimethylformamide, etc.). The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out from room temperature to the boiling point of the solvent of the reaction. In some cases, a condensing agent may further be added (eg, anhydrous potassium carbonate, anhydrous sodium carbonate, p-toluenesulfonic acid, calcium chloride or acetic acid). When an aromatic hydrocarbon (benzene, toluene, etc.) is used as a solvent for the reaction, the reaction may be carried out while azeotropically separating the generated water. The compound obtained by this reaction can be purified by known methods (eg, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.).

Schritt 2: Eine Verbindung (VIII), bei der R₄ ein Wasserstoffatom ist, wird mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt, wodurch die Verbindung (IX) erhalten wird, bei der Y ein Halogenatom ist. Als Halogenierungsmittel können z.B. N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und N-Iodsuccinimid verwendet werden. Das Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht beeinflußt. Es sind z.B. Ethanol, Methanol, Wasser usw. bevorzugt. Die durch diese Reaktion erhaltenen Verbindung wird nach bekannten Verfahren gereinigt (z.B. Kristallisieren, Umkristallisieren, Chromatographie usw.).Step 2: A compound (VIII) in which R _{4 is} a hydrogen atom is reacted with a halogenating agent to give the compound (IX) in which Y is a halogen atom. As the halogenating agent, for example, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide and N-iodosuccinimide can be used. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction. For example, ethanol, methanol, water, etc. are preferred. The compound obtained by this reaction is purified by known methods (eg, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.).

Schritt 3: Nach dem in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 49-85050 beschriebenen Herstellungsverfahren wird eine Verbindung (VIII), wobei R₄ ein Wasserstoffatom ist, mit einem Aminoalkohol, der von einem Amin (X) und Formaldehyd erzeugt wird, in einem Reaktionssystem umgesetzt, wodurch die Verbindung (XI) erhalten wird. Die erhaltene Verbindung wird nach bekannten Verfahren gereinigt (z.B. Kristallisieren, Umkristallisieren, Chromatographie usw.).Step 3: According to the production method described in Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 49-85050, a compound (VIII) wherein R _{4 is} a hydrogen atom is reacted with an aminoalcohol generated from an amine (X) and formaldehyde. in a reaction system, whereby the compound (XI) is obtained. The compound obtained is purified by known methods (eg, crystallization, recrystallization, chromatography, etc.).

Herstellungsverfahren 2

Production process 2

Die Verbindungen (XIV) und (XV) im vorstehenden Reaktionsschema entsprechen den Verbindungen mit der vorstehend aufgeführten allgemeinen Formel (I).The Compounds (XIV) and (XV) in the above reaction scheme correspond the compounds having the above-mentioned general formula (I).

Schritt 4: Nach dem gleichen Verfahren wie im vorstehend aufgeführten Schritt 1 wird die Verbindung (XII) mit der Verbindung (VII) umgesetzt, wodurch die Verbindung (XIII) erhalten wird.step 4: By the same method as in the above step 1, the compound (XII) is reacted with the compound (VII), whereby the compound (XIII) is obtained.

Schritt 5: Die Hydroxylgruppe der Verbindung (XIII) wird alkyliert, wodurch die Verbindung (XIV) erhalten wird. Als Alkylierungsverfahren können ein Verfahren, bei dem eine Reaktion mit einem Alkylhalogenid (R₁-Z) (wobei Z für ein Halogenatom steht) in Gegenwart einer Base (z.B. Kaliumcarbonat, Natriumhydrid usw.) hervorgerufen wird, ein Dehydratations-Kondensations-Verfahren mit dem Alkoholderivat (R₁-OH) nach einer Mitsunobu-Reaktion usw. genannt werden.Step 5: The hydroxyl group of the compound (XIII) is alkylated, whereby the compound (XIV) is obtained. As the alkylation method, a method in which a reaction with an alkyl halide (R ₁ -Z) (wherein Z is a halogen atom) in the presence of a base (eg, potassium carbonate, sodium hydride, etc.) is caused by a dehydration-condensation method Alcohol derivative (R ₁ -OH) after a Mitsunobu reaction, etc. may be mentioned.

Schritt 6: Wenn die Verbindung (XIV) außerdem mit einem Alkylhalogenid (R₃-Z) (wobei Z für ein Halogenatom steht) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid umgesetzt wird, wird die Verbindung (XV) erhalten.Step 6: When the compound (XIV) is further reacted with an alkyl halide (R ₃ -Z) (wherein Z represents a halogen atom) in the presence of a base such as sodium hydride, the compound (XV) is obtained.

Die beim Herstellungsverfahren 1 und beim Herstellungsverfahren 2 verwendeten Ausgangsmaterialien können handelsübliche Verbindungen sein, das 1,3-Dion kann jedoch auch nach bekannten Verfahren hergestellt werden (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 59-25392, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 61-57583, US-Patent 3,671,589).The used in Production Method 1 and Production Method 2 Starting materials can commercial However, the 1,3-dione can also be known compounds Be prepared method (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 59-25392, unexamined Japanese Patent Publication (Kokai) No. 61-57583, U.S. Patent 3,671,589).

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als therapeutisches Mittel verwendet wird, kann sie allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht werden. Die Zusammensetzung wird anhand der Löslichkeit der Verbindung, ihrer chemischen Eigenschaften, dem Verabreichungsweg, dem Medikationsplan usw. bestimmt.If the compound of the invention is used alone or as a therapeutic agent administered together with a pharmaceutically acceptable carrier. The Composition is determined by the solubility of the compound, their chemical properties, the route of administration, the medication plan etc. determined.

Sie kann z.B. in Form von Granulaten, Pulvern, Tabletten, Pillen, harten Gelatinekapseln, weichen Gelatinekapseln, Sirups, Emulsionen, Suspensionen oder Flüssigkeiten oral verabreicht werden, oder kann über einen nicht-oralen Weg, wie durch Injektion (intravenös, intramuskulär, subkutan), als Salben, Suppositorien, Aerosole usw. verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform kann sie als Pulver für die Injektion hergestellt werden, das zum Verwendungszeitpunkt aufbereitet wird. Organische oder anorganische feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel für die pharmazeutische Verwendung, die für die orale, rektale, nicht-orale und topische Verabreichung geeignet sind, können zusammen mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden. Im Falle einer oralen Verabreichung kann die Verbindung z.B. in der gewünschten Form hergestellt werden, indem ein Arzneimittelträger, wie Lactose, D-Glucose, Maisstärke oder Saccharose, ein Sprengmittel, wie Calciumcarboxymethylcellulose oder -hydroxypropylcellulose, ein Gleitmittel, wie Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder gehärtetes Öl, ein Feuchthaltemittel, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol, Gelatine oder Gummi arabicum verwendet werden, und falls erforderlich können ein oberflächenaktives Mittel und Geschmacksstoffe usw. verwendet werden, um die gewünschte Verabreichungsform herzustellen.she can e.g. in the form of granules, powders, tablets, pills, hard Gelatine capsules, soft gelatine capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids be administered orally, or may take a non-oral route, as by injection (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), as ointments, suppositories, aerosols, etc. administered become. In another embodiment can use it as a powder for the injection prepared at the time of use becomes. Organic or inorganic solid or liquid carriers or diluents for the pharmaceutical use for oral, rectal, non-oral and topical administration may be used together with the compound of the invention be used. In case of oral administration, the compound e.g. in the desired form prepared by adding a drug carrier such as lactose, D-glucose, corn starch or sucrose, a disintegrant such as calcium carboxymethylcellulose or hydroxypropyl cellulose, a lubricant such as calcium stearate, Magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or hydrogenated oil, a humectant, such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, Polyvinyl alcohol, gelatin or gum arabic, and if necessary a surface active Means and flavors etc. can be used to the desired administration form manufacture.

Im Falle eines nicht-oralen Präparats können ferner ein Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Agar oder Tragantgummi verwendet werden, und falls erforderlich können ein Lösungsadjuvans, ein Puffer, ein Konservierungsmittel, ein Geschmacksstoff, ein Färbemittel usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach allgemeinen Verfahren hergestellt werden.in the Case of a non-oral preparation can a diluent, such as water, ethanol, glycerine, propylene glycol, polyethylene glycol, Agar or tragacanth be used, and if necessary, a Lösungsadjuvans, a buffer, a preservative, a flavoring, a coloring agent etc. are used. The pharmaceutical compositions can after general methods are produced.

Die klinische Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 1000 mg, bezogen auf die erfindungsgemäße Verbindung, pro Erwachsenem pro Tag, wenn eine orale Verabreichung erfolgt, vorzugsweise bei 0,01 bis 100 mg, es ist jedoch stärker bevorzugt, diese in Abhängigkeit vom Alter, Zustand, den Symptomen, anderen gleichzeitig verabreichten Medikamenten usw. geeignet einzustellen. Die tägliche Dosis des Wirkstoffs (d.h. der erfindungsgemäßen Verbindung) kann einmal oder zweimal oder dreimal am Tag mit geeigneten Abständen oder mit Unterbrechungen verabreicht werden. Bei der Verwendung als Injektion wird ferner eine Dosis in einer Menge von 0,001 bis 100 mg pro Erwachsenem, bezogen auf die erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise kontinuierlich oder mit Unterbrechungen verabreicht. Bei der Verwendung als topisches Mittel wird zudem ein Substrat, das für einen Erwachsenen 0,01 bis 1,0 % der erfindungsgemäßen Verbindung enthält, ein- oder mehrmals auf die betreffende Stelle aufgebracht, es ist jedoch bevorzugt, dies entsprechend dem Alter, dem Erkrankungszustand, den Symptomen, einer vorhandenen gleichzeitigen Verabreichung usw. geeignet einzustellen.The clinical dose is generally in the range of 0.01 to 1000 mg, based on the compound of the invention, per adult per day when administered orally, preferably at 0.01 to 100 mg, but it is more preferable depending on them of age, condition, symptoms, others administered at the same time Medicaments etc. suitable to adjust. The daily dose of the active ingredient (i.e. the compound of the invention) Can be done once or twice or three times a day with appropriate intervals or be administered intermittently. When used as an injection is also a dose in an amount of 0.001 to 100 mg per adult, based on the compound of the invention, preferably administered continuously or intermittently. When using as a topical agent is also a substrate that for a Contains from 0.01 to 1.0% of the compound of the invention, including or several times applied to the relevant site, it is however preferred, this according to the age, the disease state, the symptoms, existing co-administration, etc. adjust.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand der Beispiele und Testbeispiele besonders beschrieben, der Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele und Testbeispiele begrenzt.The The present invention will be described below with reference to examples and Specifically described test examples, the scope of the present However, the invention is not limited to these examples and test examples limited.

BeispieleExamples

Beispiel 1example 1

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 1 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 1 of Table 1)

(1) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol(1) Synthesis of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene

10,00 g (59 mMol) 2-Methoxy-5-nitrophenol, 11,01 g (74 mMol) Bromcyclopentan, 10,21 g (74 mMol) Kaliumcarbonat und 0,98 g Kaliumiodid wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein Rückstand als gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂: bei einem Gradienten im Bereich von 40 % Ethylacetat/Hexan bis zu 45 % Ethylacetat/Hexan eluiert). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, wodurch 12,52 g 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 89,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,64–1,68 (2H, m), 1,83–1,92 (4H, m), 1,99–2,05 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,85 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)10.00 g (59 mmol) of 2-methoxy-5-nitrophenol, 11.01 g (74 mmol) of bromocyclopentane, 10.21 g (74 mmol) of potassium carbonate and 0.98 g of potassium iodide were dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide and the mixture was stirred at room temperature overnight. This solution was diluted with 200 ml of methylene chloride and washed with water. The organic solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated in vacuo to give a residue as a yellow solid. This residue was purified by flash chromatography (SiO ₂ : eluted at a gradient ranging from 40% ethyl acetate / hexane to 45% ethyl acetate / hexane). The solvent was removed and the residue was vacuum dried to give 12.52 g of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene as a yellow solid (yield 89.3%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.64-1.68 (2H, m), 1.83-1.92 (4H, m), 1.99 to 2.05 (2H, m) , 3.95 (3H, s), 4.85 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.44 Hz) , 7.88 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz)

(2) Synthese von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin(2) Synthesis of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline

1,50 g (6,32 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol wurden in einer Lösung aus 20 ml Methanol und 4 ml Methylenchlorid gelöst. Dieser Lösung wurden 150 mg 10 % Pd/C zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter einem H₂-Strom (auf einen Druck von 4,0 kgf/cm² gebracht) kräftig gerührt. Danach wurde das ungelöste Material in der Reaktionslösung durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, wodurch das rohe Produkt mit 1,31 g als braunes Öl erhalten wurde. Das hier erhaltene rohe Produkt hatte ohne Reinigung eine ausreichende Reinheit, so daß es direkt bei der nächsten Reaktion verwendet werden konnte.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,55–1,63 (2H, m), 1,80–1,92 (6H, m), 3,41 (2H, breit s), 3,77 (3H, s), 4,72 (1H, m), 6,22 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,31 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,30 Hz) 1.50 g (6.32 mmol) of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene were dissolved in a solution of 20 ml of methanol and 4 ml of methylene chloride. To this solution was added 150 mg of 10% Pd / C. The mixture was stirred vigorously for 1 hour under an H ₂ flow (brought to a pressure of 4.0 kgf / cm ² ). Thereafter, the undissolved material in the reaction solution was removed by filtration, and the filtrate was evaporated in vacuo to give the crude product of 1.31 g as a brown oil. The crude product obtained here had sufficient purity without purification so that it could be used directly in the next reaction.
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.55-1.63 (2H, m), 1.80-1.92 (6H, m), 3.41 (2H, broad s), 3, 77 (3H, s), 4.72 (1H, m), 6.22 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.44 Hz ), 6.70 (1H, d, J = 8.30 Hz)

(3) Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on(3) Synthesis of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one

1,04 g (5,02 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin, 0,51 g (5,02 mMol) 1,3-Cyclopentandion und 0,03 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 30 ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde 3 Stunden in einer Vorrichtung unter Rückfluß erhitzt, an die ein Wasserabscheiderohr angebracht war, wodurch das erzeugte Wasser azeotrop abgetrennt wurde. Nach der Reaktion wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, ein gelber Kristall wurde gefällt. Der gefällte gelbe Kristall wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen, und der Kristall wurde mit Diethylether gewaschen und danach getrocknet, wodurch die Titelverbindung mit 1,16 g als schwachgelber Kristall erhalten wurde (Ausbeute 80,4 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,52–1,63 (2H, m), 1,81–1,96 (6H, m), 2,47 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,72 (1H, m), 5,46 (1H, s), 6,41 (1H, breit s), 6,67 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,30 Hz)1.04 g (5.02 mmol) of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline, 0.51 g (5.02 mmol) of 1,3-cyclopentanedione and 0.03 g of p-toluenesulfonic acid were dissolved in 30 ml of benzene, and the The solution was refluxed for 3 hours in a device to which a water separation tube was attached, whereby the generated water was separated azeotropically. After the reaction, the solution was cooled to room temperature, a yellow crystal was precipitated. The precipitated yellow crystal was collected by vacuum filtration, and the crystal was washed with diethyl ether and then dried to give the title compound as 1.16 g as a pale yellow crystal (yield 80.4%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.52-1.63 (2H, m), 1.81 to 1.96 (6H, m), 2.47 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.72 (1H, m), 5.46 (1H, s), 6.41 (1H, broad s), 6.67 (1H, dd , J = 8.30, 2.44 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 2Example 2

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino -2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 2 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino -2-cyclohexen-1-one (Compound No. 2 of Table 1)

0,98 g (4,73 mMol) des in Beispiel 1(2) erzeugten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins und 0,53 g (4,73 mMol) 1,3-Cyclohexandion wurden in 50 ml Benzol gelöst. Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde die Titelverbindung mit 1,25 g als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 87,9 %).
¹H-NMR (400 MHz CDCl₃) δ 1,55–1,96 (8H m), 2,03 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,35 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,83 (3H, s), 4,71 (1H, m), 5,43 (1H, s), 6,17 (1H, breit s), 6,67–6,69 (2H, m), 6,80 (1H, m)0.98 g (4.73 mmol) of the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline produced in Example 1 (2) and 0.53 g (4.73 mmol) of 1,3-cyclohexanedione were dissolved in 50 ml of benzene. By a similar method to Example 1 (3), the title compound was obtained as a yellow solid at 1.25 g (yield 87.9%).
¹ H-NMR (400 MHz CDCl ₃₎ δ 1.55 to 1.96 (8H m), 2.03 (2H, m, J = 6.35 Hz), 2.35 (2H, t, J = 6 , 35 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.35 Hz), 3.83 (3H, s), 4.71 (1H, m), 5.43 (1H, s), 6, 17 (1H, broad s), 6.67-6.69 (2H, m), 6.80 (1H, m)

Beispiel 3Example 3

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 3 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-one (Compound No. 3 of Table 1)

0,91 g (4,40 mMol) des in Beispiel 1(2) hergestellten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins und 0,62 g (4,40 mMol) Dimedon wurden in 30 ml Benzol gelöst und 5 Stunden in einer Vorrichtung unter Rückfluß erhitzt, die der von Beispiel 1(3) ähnlich ist. Nach der Reaktion wurde das Benzol unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als braunes Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂: bei einem Gradienten im Bereich von 2 % Methanol/Methylenchlorid bis zu 4 % Methanol/Methylenchlorid eluiert). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, wodurch durch die Titelverbindung mit 0,98 g als gelber Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 67,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11 (6H, s), 1,52–1,66 (2H, m), 1,74–2,00 (6H, m), 2,21 (2H, s), 2,31 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,72 (1H, m), 5,43 (1H, s), 6,09 (1H, breit s), 6,68–6,70 (2H, m), 6,80 (1H, m)0.91 g (4.40 mmol) of the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline prepared in Example 1 (2) and 0.62 g (4.40 mmol) of dimedone were dissolved in 30 ml of benzene and placed in a device for 5 hours Heated to a reflux similar to that of Example 1 (3). After the reaction, the benzene was removed under a vacuum to give a residue as a brown oil. The residue was purified by flash chromatography (SiO ₂ : eluted at a gradient ranging from 2% methanol / methylene chloride to 4% methanol / methylene chloride). The solvent was removed and the residue was vacuum dried to give the title compound as 0.98 g as a yellow solid (yield 67.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.11 (6H, s), 1.52 to 1.66 (2H, m), 1.74 to 2.00 (6H, m), 2.21 (2H, s), 2.31 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.72 (1H, m), 5.43 (1H, s), 6.09 (1H, broad s ), 6.68-6.70 (2H, m), 6.80 (1H, m)

Beispiel 4Example 4

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 4 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 4 of Table 1)

0,91 g (4,40 mMol) des in Beispiel 1(2) hergestellten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins, 0,49 g (4,40 mMol) 2-Methyl-1,3-cyclopentandion und 0,02 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 50 ml Benzol gelöst. Der Rest des Verfahrens wurde auf der Basis von Beispiel 1(3) durch geführt, die Titelverbindung wurde mit 1,27 g als schwarzes Öl erhalten (Ausbeute 96,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,68 (3H, s), 1,61–1,96 (8H, m), 2,38–2,40 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,75 (1H, m), 6,53 (1H, breit s), 6,69–6,72 (2H, m), 6,82–6,84 (1H, m)0.91 g (4.40 mmol) of the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline prepared in Example 1 (2), 0.49 g (4.40 mmol) of 2-methyl-1,3-cyclopentanedione and 0.02 g p-Toluenesulfonic acid were dissolved in 50 ml of benzene. The rest of the procedure was carried out on the basis of Example 1 (3), the title compound was obtained as 1.27 g black oil (96.2% yield).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.68 (3H, s), 1.61 to 1.96 (8H, m), 2.38 to 2.40 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.75 (1H, m), 6.53 (1H, broad s), 6.69-6.72 (2H, m), 6.82 -6.84 (1H, m)

Beispiel 5Example 5

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-5-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 5 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -5-methyl-2-cyclohexen-1-one (Compound No. 5 of Table 1)

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde unter Verwendung von 0,83 g (4,01 mMol) des in Beispiel 1(2) erzeugten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins und 0,51 g (4,01 mMol) 5-Methyl-1,3-cyclohexandion die Titelverbindung mit 1,12 g als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 88,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08 (3H, d, J = 5,86 Hz), 1,55–1,61 (2H, m), 1,77–1,96 (6H, m), 2,00–2,08 (1H, m), 2,22–2-31 (2H, m), 2,36–2,42 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,70 (1H, m), 5,41 (1H, s), 6,37 (1H, breit s), 6,66–6,68 (2H, m), 6,78–6,80 (2H, m)By a similar method to Example 1 (3), using 0.83 g (4.01 mmol) of the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline produced in Example 1 (2) and 0.51 g (4.01 mmol ) 5-methyl-1,3-cyclohexanedione, the title compound was obtained as a pale yellow solid at 1.12 g (yield 88.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.08 (3H, d, J = 5.86 Hz), 1.55-1.61 (2H, m), 1.77 to 1.96 (6H , m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.22-2-31 (2H, m), 2.36-2.42 (2H, m), 3.82 (3H, s ), 4.70 (1H, m), 5.41 (1H, s), 6.37 (1H, broad s), 6.66-6.68 (2H, m), 6.78-6.80 (2H, m)

Beispiel 6Example 6

Synthese von 2-Chlor-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 6 von Tabelle 1)Synthesis of 2-chloro-3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 6 of Table 1)

Zu einer Lösung 0,49 g (1,69 mMol) des in Beispiel 1(3) hergestellten 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-ons in 5 ml einer Lösung von Ethanol-Wasser (9:1) wurde 0,25 g (1,86 mMol) N-Chlorsuccinimid gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt. Dann wurde der erhaltene Rückstand mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, und die Lösung wurde nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel unter einen Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt als schwarzes Öl erhalten wurde. Das hier erhaltene rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, wodurch die Titelverbindung mit 0,45 g als hellrosa Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 82,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,53–1,72 (2H, m), 1,92–2,10 (6H, m), 2,48 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,86 (1H, m), 6,74–6,75 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,25 (1H, breit s)To a solution 0.49 g (1.69 mmol) of the 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one prepared in Example 1 (3) in 5 ml of a solution of ethanol-water ( 9: 1) was added 0.25 g (1.86 mmol) of N-chlorosuccinimide. The mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature. After the reaction, the solvent was removed under a vacuum. Then, the obtained residue was diluted with 100 ml of ethyl acetate, and the solution was washed successively with a saturated sodium hydrogencarbonate solution and a brine solution. The organic solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, after which the solvent was removed under a vacuum to give the crude product as a black oil. The crude product obtained here was purified by flash chromatography. The solvent was removed and the residue was vacuum dried to give the title compound at 0.45 g as a light pink solid (Yield 82.5%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.53-1.72 (2H, m), 1.92 to 2.10 (6H, m), 2.48 (2H, m), 2.68 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.86 (1H, m), 6.74-6.75 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.25 (1H, wide s)

Beispiel 7Example 7

Synthese von 2-Brom-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 7 von Tabelle 1)Synthesis of 2-bromo-3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 7 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 wurde unter Verwendung von N-Bromsuccinimid anstelle von N-Chlorsuccinimid die Titelverbindung als grauer Feststoff erhalten (Ausbeute 61,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,55–1,72 (2H, m), 1,74–2,05 (6H, m), 2,51 (2H, m), 2,69 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,76 (1H, m), 6,75–6,77 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,28 (1H, breit s) By the same procedure as in Example 6, using N-bromosuccinimide instead of N-chlorosuccinimide, the title compound was obtained as a gray solid (yield 61.0%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.55-1.72 (2H, m), 1.74 to 2.05 (6H, m), 2.51 (2H, m), 2.69 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.76 (1H, m), 6.75-6.77 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.28 (1H, wide s)

Beispiel 8Example 8

Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 8 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 8 of Table 1)

(1) Synthese von 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxynitrobenzol(1) Synthesis of 3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxynitrobenzene

1,50 g (8,87 mMol) 2-Methoxy-5-nitrophenol, 1,04 g (8,87 mMol) rac-(1R,2R,4S)-2-Hydroxybicyclo[2.2.1]heptan und 3,49 g (13,30 mMol) Triphenylphosphin wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Dieser Lösung wurden sorgfältig tropfenweise 2,32 g (13,30 mMol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann mit 100 ml Diethylether verdünnt und nacheinander mit Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als braunes Öl erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂: mit 50 % Hexan/Methylenchlorid eluiert). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, wodurch 2,04 g 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[.2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 87,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,18–1,26 (3H, m), 1,49–1,65 (3H, m), 1,73 (1H, m), 1,83–1,88 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,54 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,27 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz) 1.50 g (8.87 mmol) of 2-methoxy-5-nitrophenol, 1.04 g (8.87 mmol) of rac- (1R, 2R, 4S) -2-hydroxybicyclo [2.2.1] heptane and 3, 49 g (13.30 mmol) of triphenylphosphine were dissolved in 50 ml of dry tetrahydrofuran. To this solution was carefully dropwise added 2.32 g (13.30 mmol) of diethyl azodicarboxylate. The reaction solution was refluxed for 22 hours, then diluted with 100 ml of diethyl ether and washed successively with sodium hydroxide and water. The organic solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed under a vacuum to give a residue as a brown oil. This residue was purified by flash chromatography (SiO ₂ : eluted with 50% hexane / methylene chloride). The solvent was removed and the residue was vacuum dried to give 2.04 g of 3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [.2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxynitrobenzene as a yellow solid were (yield 87.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.18 to 1.26 (3H, m), 1.49 to 1.65 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.83 -1.88 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.54 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.27 (1H, m), 6.88 ( 1H, d, J = 8.79 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz)

(2) Synthese von 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]1hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin(2) Synthesis of 3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] 1hept-2-yloxy] -4-methoxyaniline

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde unter Verwendung von 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08–1,19 (3H, m), 1,43–1,65 (3H, m), 1,71–1,76 (2H, m), 2,31 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,55–2,56 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,13 (1H, m), 6,21 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,28 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same procedure as in Example 1 (2), using 3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxynitrobenzene instead of 3-cyclopentyloxy- 4-methoxynitrobenzene to yield 3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyaniline as a purple oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.08 to 1.19 (3H, m), 1.43 to 1.65 (3H, m), 1.71 to 1.76 (2H, m) , 2.31 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.55-2.56 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.13 (1H, m), 6.21 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.30 Hz )

(3) Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on(3) Synthesis of 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde unter Verwendung von 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 85,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12–1,22 (3H, m), 1,49–1,62 (3H, m), 1,74 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,46–2,50 (3H, m), 2,71–2,74 (2H, m), 3,84 (3H, s) 4,14 (1H, m), 5,45 (1H, s), 6,47 (1H, breit s), 6,66–6,68 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,30 Hz) By the same procedure as in Example 1 (3), using 3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyaniline instead of 3-cyclopentyloxy- 4-methoxyaniline the title compound as a yellow solid (yield 85.0%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.12-1.22 (3H, m), 1.49-1.62 (3H, m), 1.74 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.46-2.50 (3H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.84 (3H, s) 4.14 (1H, m), 5 , 45 (1H, s), 6.47 (1H, broad s), 6.66-6.68 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 9Example 9

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 9 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 9 of Table 1)

(1) Synthese von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxynitrobenzol(1) Synthesis of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxynitrobenzene

10,00 g (59,12 mMol) 2-Methoxy-5-nitrophenol, 7,93 g (59,12 mMol) 2-Indanol und 18,60 g (70,94 mMol) Triphenylphosphin wurden in 250 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. Dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur vorsichtig tropfenweise 12,36 g (70,94 mMol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde die Lösung mit 250 ml Diethylether verdünnt und nacheinander mit einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als hellgelber Feststoff erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂: mit 50 % Hexan/Methylenchlorid eluiert). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde vakuumgetrocknet, wodurch 12,65 g 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxynitrobenzol als hellgelber Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 75 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,26 (2H, dd, J = 17,09, 3,42 Hz), 3,48 (2H, dd, J = 17,09, 6,83 Hz), 3,91 (3H, s) 5,26 (1H, m) 6,90 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,19–7,29 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)10.00 g (59.12 mmol) of 2-methoxy-5-nitrophenol, 7.93 g (59.12 mmol) of 2-indanol and 18.60 g (70.94 mmol) of triphenylphosphine were dissolved in 250 ml of dried tetrahydrofuran , To this solution was carefully added dropwise at room temperature 12.36 g (70.94 mmol) of diethyl azodicarboxylate. The solution was stirred at room temperature overnight, then the solution was diluted with 250 ml of diethyl ether and washed successively with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and water. The organic Lö The solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed under a vacuum to give a residue as a pale yellow solid. The residue was purified by flash chromatography (SiO ₂ : eluted with 50% hexane / methylene chloride). The solvent was removed and the residue was vacuum dried to give 12.65 g of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxynitrobenzene as a light yellow solid (yield 75%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 3.26 (2H, dd, J = 17.09, 3.42 Hz), 3.48 (2H, dd, J = 17.09, 6.83 Hz ), 3.91 (3H, s) 5.26 (1H, m) 6.90 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.19-7.29 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz)

(2) Synthese von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin(2) Synthesis of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4- methoxynitrobenzol 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,90 Hz), 3,35 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,72 (3H, s), 5,15 (1H, m), 6,27 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,15–7,24 (4H, m)By the same procedure as in Example 1 (2), 3- (2-indanyloxy) -4-methoxynitrobenzene was replaced with 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline as a purple oil in place of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene.
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 3.23 (2H, dd, J = 16.60, 3.90 Hz), 3.35 (2H, dd, J = 16.60, 6.35 Hz ), 3.72 (3H, s), 5.15 (1H, m), 6.27 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.15-7.24 (4H, m)

(3) Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on(3) Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin 0,53 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 85,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,46–2,49 (2H, m), 2,72–2,75 (2H, m), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,81 (3H, s), 5,14 (1H, m), 5,47 (1H, s), 6,54 (1H, breit s), 6,74 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,17–7,25 (4H, m)By the same method as in Example 1 (3), 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline to obtain 0.53 g of the title compound as a colorless solid (yield 85.1%). ,
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 2.46 to 2.49 (2H, m), 2.72 to 2.75 (2H, m), 3.23 (2H, dd, J = 16, 60, 3.42 Hz), 3.38 (2H, dd, J = 16.60, 6.35 Hz), 3.81 (3H, s), 5.14 (1H, m), 5.47 ( 1H, s), 6.54 (1H, broad s), 6.74 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.44 Hz) , 6.85 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.17-7.25 (4H, m)

Beispiel 10Example 10

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung 10 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound 10 of Table 1)

2,68 g (10,52 mMol) des in Beispiel 9(2) hergestellten 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilins, 1,18 g (10,52 mMol) 2-Methyl-1,3-cyclopentandion und 0,07 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 130 ml Toluol gelöst, und die Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Methylenchlorid ver dünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Dann wurde die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als schwarz-braunes Öl erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂: mit von 2 % Methanol/Methylenchlorid eluiert), und das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde getrocknet, wodurch 3,60 g der Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 98,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,68 (3H, s), 2,38–2,41 (2H, m), 2,57–2,58 (2H, m), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 16,60, 6,83 Hz), 3,81 (3H, s), 5,15 (1H, m), 6,74–6,76 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 9,28 Hz), 7,17–7,24 (4H, m)2.68 g (10.52 mmol) of the 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline prepared in Example 9 (2); 1.18 g (10.52 mmol) of 2-methyl-1,3-cyclopentanedione; 0.07 g of p-toluenesulfonic acid was dissolved in 130 ml of toluene, and the solution was refluxed for 20 hours. After the reaction, the solvent was removed under a vacuum, and the resulting residue was diluted with 100 ml of methylene chloride. The organic solution was washed with water. Then, the solution was dried over anhydrous sodium sulfate, after which the solvent was removed under a vacuum, whereby a residue was obtained as a black-brown oil. This residue was purified by flash chromatography (SiO ₂ : eluted with 2% methanol / methylene chloride) and the solvent was removed in vacuo and the residue was dried to give 3.60 g of the title compound as a tan solid ( Yield 98.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.68 (3H, s), 2.38 to 2.41 (2H, m), 2.57 to 2.58 (2H, m), 3.23 (2H, dd, J = 16.60, 3.42 Hz), 3.38 (2H, dd, J = 16.60, 6.83 Hz), 3.81 (3H, s), 5.15 ( 1H, m), 6.74-6.76 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 9.28 Hz), 7.17-7.24 (4H, m)

Beispiel 11Example 11

Synthese von 3-(4-Methoxy-3-phenethyloxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 11 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (4-methoxy-3-phenethyloxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 11 of Table 1)

(1) Synthese von 4-Methoxy-3-phenethyloxynitrobenzol(1) Synthesis of 4-methoxy-3-phenethyloxynitrobenzene

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit Phenethylalkohol anstelle von 2-Indanol 4-Methoxy-3-phenethyloxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,19 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,97 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 7,32 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,28 Hz), 7,27–7,36 (5H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 9,28, 2,93 Hz) By the same method as in Example 9 (1), 4-methoxy-3-phenethyloxynitrobenzene was obtained as a yellow solid with phenethyl alcohol instead of 2-indanol (yield 100%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 3.19 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.97 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 7.32 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.28 Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.93 Hz), 7, 91 (1H, dd, J = 9.28, 2.93 Hz)

(2) Synthese von 4-Methoxy-3-phenethyloxyanilin(2) Synthesis of 4-methoxy-3-phenethyloxyaniline

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 4-Methoxy-3-phenethyloxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 4-Methoxy-3-phenethyloxyanilin als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,15 (2H, t, J = 7,33 Hz), 3,77 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,33 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,30 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,21–7,33 (5H, m)By the same method as in Example 1 (2), 4-methoxy-3-phenethyloxynitrobenzene was added Site of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene 4-methoxy-3-phenethyloxyaniline obtained as a brown oil.
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 3.15 (2H, t, J = 7.33 Hz), 3.77 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 7.33 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8 , 30 Hz), 7.21-7.33 (5H, m)

(3) Synthese von 3-(4-Methoxy-3-phenethyloxyanilino)-2-cyclopenten-1-on(3) Synthesis of 3- (4-methoxy-3-phenethyloxyanilino) -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 4-Methoxy-3-phenethyloxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 87,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,41 (2H, m), 2,69 (2H, m), 3,14 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 7,32 Hz), 5,41 (1H, s), 6,70 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,22–7,32 (5H, m)By the same method as in Example 1 (3), the title compound was obtained as a yellow solid with 4-methoxy-3-phenethyloxyaniline instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline (yield 87.9%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 2.41 (2H, m), 2.69 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.84 ( 3H, s), 4.14 (2H, t, J = 7.32 Hz), 5.41 (1H, s), 6.70 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 7 , 81 Hz), 7.22-7.32 (5H, m)

Beispiel 12Example 12

Synthese von 3-(4-Methoxy-3-phenethyloxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 12 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (4-methoxy-3-phenethyloxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 12 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 wurde mit dem in Beispiel 11(2) hergestellten 4-Methoxy-3-phenethyloxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 74,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,64 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,16 (1H, t, J = 7,32 Hz), 3,87 (3H, s), 4,18 (1H, t, J = 7,32 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,61–6,77 (1H, breit), 6,84 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,23–7,33 (5H, m)By the same method as in Example 4, 4-methoxy-3-phenethyloxyaniline prepared in Example 11 (2) in place of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline gave the title compound as a brown solid (yield 74.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.64 (3H, s), 2.35 (2H, m) 2.51 (2H, m) 3.16 (1H, t, J = 7 , 32 Hz), 3.87 (3H, s), 4.18 (1H, t, J = 7.32 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.72 ( 1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.61-6.77 (1H, broad), 6.84 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.23-7 , 33 (5H, m)

Beispiel 13Example 13

Synthese von 3-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 13 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclohexyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 13 of Table 1)

(1) Synthese von 3-Cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzol(1) Synthesis of 3-cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzene

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit Cyclohexanol anstelle von 2-Indanol 3-Cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 49,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,39–1,43 (3H, m), 1,56–1,64 (3H, m), 1,83–1,87 (2H, m), 2,04–2,07 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,32 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)By the same method as in Example 9 (1), 3-cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzene was obtained as a yellow solid with cyclohexanol instead of 2-indanol (yield 49.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.39-1.43 (3H, m), 1.56-1.64 (3H, m), 1.83 to 1.87 (2H, m) , 2.04-2.07 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.32 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7, 76 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz)

(2) Synthese von 3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilin(2) Synthesis of 3-cyclohexyloxy-4-methoxyaniline

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-Cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilin als braunes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,25–1,37 (3H, m), 1,50–1,58 (3H, m), 1,80 (2H, m), 2,01 (2H, m), 3,41 (2H, breit s), 3,77 (3H, s), 4,13 (1H, m), 6,24 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,30 Hz) By the same method as in Example 1 (2), 3-cyclohexyloxy-4-methoxyaniline was obtained as a brown oil with 3-cyclohexyloxy-4-methoxynitrobenzene instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene.
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.25-1.37 (3H, m), 1.50 to 1.58 (3H, m), 1.80 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.41 (2H, broad s), 3.77 (3H, s), 4.13 (1H, m), 6.24 (1H, dd, J = 8.30, 2, 44 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.30 Hz)

(3) Synthese von 3-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on(3) Synthesis of 3- (3-cyclohexyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 65,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,31–1,36 (3H, m), 1,53–1,60 (3H, m), 1,80 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,72 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,16 (1H, m), 5,44 (1H, s), 6,56 (1H, breit s), 6,71 (1H, dd, J = 8,79, 1,96 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,96 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,79 Hz)By the same method as in Example 1 (3), the title compound was obtained as a yellow solid with 3-cyclohexyloxy-4-methoxyaniline instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline (yield 65.1%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.31 to 1.36 (3H, m), 1.53 to 1.60 (3H, m), 1.80 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.72 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.16 (1H, m), 5.44 (1H, s) , 6.56 (1H, broad s), 6.71 (1H, dd, J = 8.79, 1.96 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.96 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.79 Hz)

Beispiel 14Example 14

Synthese von 3-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 14 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclohexyloxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 14 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 wurde mit dem in Beispiel 13(2) hergestellten 3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 86,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,26–1,37 (3H, m), 1,56–1,61 (3H, m), 1,68 (3H, s), 1,82 (2H, m), 2,00–2,05 (2H, m), 2,38–2,41 (2H, m), 2,55 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,18, (1H, m), 6,45 (1H, breit s), 6,71–6,73 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 9,28 Hz) By the same method as in Example 4, 3-cyclohexyloxy-4-methoxyaniline prepared in Example 13 (2) was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline to give the title compound as a brown solid (yield 86.0%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.26-1.37 (3H, m), 1.56 to 1.61 (3H, m), 1.68 (3H, s), 1.82 (2H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.38-2.41 (2H, m), 2.55 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.18, (1H, m), 6.45 (1H, broad s), 6.71-6.73 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 9.28 Hz)

Beispiel 15Example 15

Synthese von 3-(3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxvanilinol-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 15 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxvanilinol-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 15 of Table 1)

(1) Synthese vom 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxynitrobenzol(1) Synthesis of 3-cyclopropylmethoxy-4-methoxynitrobenzene

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit Cyclopropylcarbinol anstelle von 2-Indanol 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxynitrobenzol als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 89,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,40 (2H, m), 0,70 (2H, m), 1,36 (1H, m), 3,93 (2H, d, J = 7,33 Hz), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)By the same method as in Example 9 (1), 3-cyclopropylmethoxy-4-methoxynitrobenzene was obtained as a pale yellow solid with cyclopropylcarbinol instead of 2-indanol (yield 89.0%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.40 (2H, m), 0.70 (2H, m), 1.36 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 7 , 33 Hz), 3.98 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.90 ( 1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz)

(2) Synthese vom 3-Cycloprylmethoxy-4-methoxyanilin(2) Synthesis of 3-cycloprylmethoxy-4-methoxyaniline

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,32 (2H, m), 0,62 (2H, m), 1,30 (1H, m), 3,76 (2H, d, J = 7,33 Hz), 3,79 (3H, s), 3,96 (2H, breit s), 6,25 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,32 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same method as in Example 1 (2), 3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyaniline was obtained as a purple oil with 3-cyclopropylmethoxy-4-methoxynitrobenzene instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene.
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.32 (2H, m), 0.62 (2H, m), 1.30 (1H, m), 3.76 (2H, d, J = 7 , 33 Hz), 3.79 (3H, s), 3.96 (2H, broad s), 6.25 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.30 Hz)

(3) Synthese vom 3-(3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on(3) Synthesis of 3- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle des 3-Cyclopentyloxy-4- methoxyanilins die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 81,1 %).
¹H-NMR (400 M8z, CDCl₃) δ 0,35 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,32 (1H, m), 2,46 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,84 Hz), 3,87 (3H, s), 5,44 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,76–6,88 (1H, breit s), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same method as in Example 1 (3), the title compound was obtained as a pale yellow solid with 3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyaniline instead of the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline (yield 81.1%).
¹ H-NMR (400 M8z, _CDCl3) δ 0.35 (2H, m), 0.65 (2H, m), 1.32 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2, 73 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.84 Hz), 3.87 (3H, s), 5.44 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.76-6.88 (1H, broad s), 6.83 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 16Example 16

Synthese von 3-(3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 16 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 16 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 wurde mit dem in Beispiel 15(2) hergestellten 3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als schwarzer Feststoff erhalten (Ausbeute 94,4 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,35–0,38 (2H, m), 0,64–0,69 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,67 (3H, s), 2,38–2,40 (2H, m), 2,55 (2H, m), 3,84 (2H, d, J = 7,32 Hz), 3,89 (3H, s), 6,43 (1H, breit s), 6,69 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same procedure as in Example 4, the 3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyaniline prepared in Example 15 (2) was replaced with the title compound as a black solid in place of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline (yield 94.4%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 0.35 to 0.38 (2H, m), 0.64-0.69 (2H, m), 1.34 (1H, m), 1.67 (3H, s), 2.38-2.40 (2H, m), 2.55 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 7.32 Hz), 3.89 (3H, s), 6.43 (1H, broad s), 6.69 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6 , 85 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 17Example 17

Synthese von 3-(3-Butoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 17 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-butoxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 17 of Table 1)

(1) Synthese von 3-Butoxy-4-methoxynitrobenzol(1) Synthesis of 3-butoxy-4-methoxynitrobenzene

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(1) wurde mit Butyliodid anstelle von Bromcyclopentan 3-Butoxy-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 100,00 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,00 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,52 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,79, 2,93 Hz)By the same method as in Example 1 (1), 3-butoxy-4-methoxynitrobenzene was obtained as a yellow solid with butyl iodide in place of bromocyclopentane (yield 100.00%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.00 (3H, t, J = 7.33 Hz), 1.52 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.97 ( 3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.83 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.93 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.79, 2.93 Hz)

(2) Synthese von 3-Butoxy-4-methoxyanilin(2) Synthesis of 3-butoxy-4-methoxyaniline

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-Butoxy-4-methoxynitrobenzol anstelle des 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzols 3-Butoxy-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,48 (2H, m), 1,80 (2H, m), 3,45 (2H, breit s), 3,77 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,84 Hz), 6,20 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,30 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same method as in Example 1 (2), 3-butoxy-4-methoxyaniline was obtained as a purple oil in place of the 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene with 3-butoxy-4-methoxynitrobenzene.
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.48 (2H, m), 1.80 (2H, m), 3.45 ( 2H, broad s), 3.77 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.84 Hz), 6.20 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.30 (1H, d, J = 2 , 44 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.30 Hz)

(3) Synthese von 3-(3-Butoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on(3) Synthesis of 3- (3-butoxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 3-Butoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 81,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,49 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,45–2,47 (2H, m), 2,71–2,74 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,83 Hz), 5,46 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,72–6,80 (1H, breit), 6,74 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz) By the same method as in Example 1 (3), the title compound was obtained as a pale yellow solid with 3-butoxy-4-methoxyaniline instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline (yield 81.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.33 Hz), 1.49 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2,45- 2.47 (2H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.83 Hz), 5.46 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.72-6.80 (1H, broad), 6.74 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.83 ( 1H, d, J = 8.79 Hz)

Beispiel 18Example 18

Synthese von 3-(3-Butoxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 18 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-butoxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 18 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 wurde mit dem in Beispiel 17(2) hergestellten 3-Butoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 66,2 %).
¹H-NMR, (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,50 (2H, m), 1,67 (3H, s), 1,84 (2H, m), 2,38–2,40 (2H, m), 2,55–2,56 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,51 (1H, breit s), 6,70 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same method as in Example 4, 3-butoxy-4-methoxyaniline instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline was obtained with the 3-butoxy-4-methoxyaniline prepared in Example 17 (2) (yield 66.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.98 (3H, t, J = 7.33 Hz), 1.50 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.84 (2H, m), 2.38-2.40 (2H, m), 2.55-2.56 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.83 Hz), 6.51 (1H, broad s), 6.70 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 19Example 19

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung 19 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclohexen-1-one (Compound 19 from Table 1)

(1) Synthese von 3-(3-Hydroxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on(1) Synthesis of 3- (3-hydroxy-4-methoxyanilino) -2-cyclohexene-1-one

Eine Lösung 1,00 g (7,19 mMol) 3-Hydroxy-4-methoxyanilin, 0,83 g (7,19 mMol) 1,3-Cyclohexandion und 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol wurden 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und der gefällte braune Feststoff wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen. Der Kristall wurde mit Benzol gewaschen und danach vakuumgetrocknet, wodurch 1,68 g 3-(3-Hydroxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on erhalten wurden (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,04 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,89 (3H, s), 5,47 (1H, s), 5,65–5,90 (2H, breit), 6,67 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,30 Hz)A solution 1.00 g (7.19 mmol) of 3-hydroxy-4-methoxyaniline, 0.83 g (7.19 mmol) of 1,3-cyclohexanedione and 50 mg of p-toluenesulfonic acid in 20 ml of benzene were added 4.5 hours heated to reflux. The reaction solution was allowed to stand overnight at room temperature and the precipitated brown solid was collected by vacuum filtration. The crystal was washed with benzene and then vacuum-dried, whereby 1.68 g of 3- (3-hydroxy-4-methoxyanilino) -2-cyclohexen-1-one was obtained (yield 100%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 2.04 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.35 Hz), 2.47 (2H, t, J = 6.35 Hz), 3.89 (3H, s), 5.47 (1H, s), 5.65-5.90 (2H, wide), 6.67 (1H, dd, J = 8.30, 2, 44 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.30 Hz)

(2) Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on(2) Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclohexen-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit 3-(3-Hydroxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on anstelle von 2-Methoxy-5-nitrophenol die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 54,4 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,02–2,08 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,22 (2H, dd, J = 16,61, 3,91 Hz), 3,36 (2H, dd, J = 16,61, 6,35 Hz), 3,80 (3H, s), 5,14 (1H, m), 5,44 (1H, s), 5,91 (1H, breit s), 6,74–6,76 (2H, m), 6,82–6,84 (1H, m), 7,16–7,19 (2H, m), 7,22–7,25 (2H, m)By the same procedure as in Example 9 (1), 3- (3-hydroxy-4-methoxyanilino) -2-cyclohexene-1-one was replaced with 2-methoxy-5-nitrophenol to give the title compound as a brown solid (Yield 54 , 4%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 2.02 to 2.08 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.35 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.35 Hz), 3.22 (2H, dd, J = 16.61, 3.91 Hz), 3.36 (2H, dd, J = 16.61, 6.35 Hz), 3.80 (3H, s), 5.14 (1H, m), 5.44 (1H, s), 5.91 (1H, broad s), 6.74-6.76 (2H, m), 6.82 -6.84 (1H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.22-7.25 (2H, m)

Beispiel 20Example 20

Synthese von 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on (Verbindung 20 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Benzyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclohexen-1-one (Compound 20 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 19(2) wurde mit Benzylalkohol anstelle von 2-Indanol die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 68,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,01 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,34 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,42 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,88 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,39 (1H, s), 5,87 (1H, breit s), 6,70 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,29–7,43 (5H, m) By the same method as in Example 19 (2), with benzyl alcohol instead of 2-indanol, the title compound was obtained as a brown solid (yield 68.0%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.01 (2H, m, J = 6.35 Hz), 2.34 (2H, t, J = 6.35 Hz), 2.42 (2H, t, J = 6.35 Hz), 3.88 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.39 (1H, s), 5.87 (1H, broad s), 6.70 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7 , 29-7,43 (5H, m)

Beispiel 21Example 21

Synthese von 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-1,2,5,6-tetra-hydropyridin-2-on (Verbindung 21 von Tabelle 1)Synthesis of 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-one (Compound 21 of Table 1)

0,60 g (2,89 mMol) des in Beispiel 1(2) hergestellten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins und 0,33 g (2,89 mMol) 2,4-Dioxopiperidin wurden in einer Lösung aus 15 ml Benzol, 4 ml Acetonitril und 1 ml Methanol gelöst, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether zermahlen. Der gefällte braune Kristall wurde durch Filtration aufgefangen und danach vakuumgetrocknet, wodurch 0,88 g der Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,58–1,62 (2H, m), 1,78–1,93 (6H, m), 2,51 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,44 (2H, ddd, J = 6,84, 6,84, 2,44 Hz), 3,83 (3H, s), 4,72 (1H, m), 5,12 (1H, s), 5,34 (1H, breit), 5,83 (1H, breit s), 6,69 (1H, dd, J = 8,30, 1,95 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,30 Hz)0.60 g (2.89 mmol) of the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline prepared in Example 1 (2) and 0.33 g (2.89 mmol) of 2,4-dioxopiperidine were dissolved in a solution of 15 ml of benzene, 4 ml of acetonitrile and 1 ml of methanol were dissolved, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction, the solvent was removed under vacuum and the residue was triturated with ether. The precipitated brown crystal was collected by filtration and then vacuum-dried, whereby 0.88 g of the title compound was obtained (yield 100%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.58-1.62 (2H, m), 1.78 to 1.93 (6H, m), 2.51 (2H, t, J = 6, 84 Hz), 3.44 (2H, ddd, J = 6.84, 6.84, 2.44 Hz), 3.83 (3H, s), 4.72 (1H, m), 5.12 ( 1H, s), 5.34 (1H, broad), 5.83 (1H, broad s), 6.69 (1H, dd, J = 8.30, 1.95 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 22Example 22

Synthese von 1-Benzyl-4-(3-cyclonentyloxy-4-methoxyanilino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-on (Verbindung 22 von Tabelle 1)Synthesis of 1-Benzyl-4- (3-cyclonentyloxy-4-methoxyanilino) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-one (Compound 22 of Table 1)

0,50 g (2,41 mMol) des in Beispiel 1(2) hergestellten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilins und 0,49 g (2,41 mMol) 1-Benzyl-2,4-Dioxopiperidin wurden in 20 ml Benzol gelöst, und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde der gefällte Kristall durch Filtration aufgefangen und mit Benzol gewaschen und danach vakuumgetrocknet, wodurch 0,76 g der Titelverbindung als hellrosa Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 80,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,55–1,63 (2H, m), 1,81–1,96 (6H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,33 (2H, t, J = 6,84 Hz), 3,84 (3H, s), 4,63 (2H, s), 4,74 (1H, m), 5,25 (1H, s), 5,40 (1H, breit s), 6,67–6,71 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,28–7,37 (5H, m)0.50 g (2.41 mmol) of the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline prepared in Example 1 (2) and 0.49 g (2.41 mmol) of 1-benzyl-2,4-dioxopiperidine were dissolved in 20 ml of benzene dissolved, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction, the precipitated crystal was collected by filtration and washed with benzene and then vacuum-dried, whereby 0.76 g of the title compound was obtained as a pale pink solid (yield 80.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.55-1.63 (2H, m), 1.81 to 1.96 (6H, m), 2.46 (2H, t, J = 6, 84 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.84 Hz), 3.84 (3H, s), 4.63 (2H, s), 4.74 (1H, m), 5.25 (1H, s), 5.40 (1H, broad s), 6.67-6.71 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.28-7 , 37 (5H, m)

Beispiel 23Example 23

Synthese von 4-[3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-on (Verbindung Nr. 23 von Tabelle 1)Synthesis of 4- [3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -1,2,5,6-tetrahydropyridine-2 -one (Compound No. 23 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 21 wurde mit 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin, das in Beispiel 8(2) hergestellt worden war, anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 74,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12–1,22 (3H, m), 1,49–1,62 (3H, m), 1,73–1,78 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,49–2,53 (3H, m), 3,45–3,50 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,15 (1H, m), 5,05 (1H, breit s), 5,12 (1H, s), 5,52 (1H, breit s), 6,65 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,81 (1Hz, d, J = 8,30 Hz)By the same procedure as in Example 21, 3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyaniline prepared in Example 8 (2) was prepared , in place of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline, the title compound was obtained as a tan solid (yield 74.3%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.12-1.22 (3H, m), 1.49-1.62 (3H, m), 1.73-1.78 (2H, m) , 2.33 (1H, m), 2.49-2.53 (3H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.15 (1H , m), 5.05 (1H, broad s), 5.12 (1H, s), 5.52 (1H, broad s), 6.65 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6 , 69 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.81 (1Hz, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 24Example 24

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-dimethylaminomethyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 24 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-dimethylaminomethyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 24 of Table 1)

0,16 g (1,91 mMol) Dimethylaminhydrochlorid und 0,18 g (2,09 mMol) einer 35%igen wäßrigen Formaldehydlösung wurden in 2 ml Benzol gelöst. Dieser Lösung wurde bei Raumtemperatur vorsichtig tropfenweise eine Lösung von 0,50 g (1,74 mMol) des in Beispiel 1 erhaltenen 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1- ons in 15 ml Benzol-Methanol (1:2) zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein Rückstand als hellgelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde getrocknet, wodurch 0,55 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 92,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,60–1,63 (2H, m), 1,82–1,89 (4H, m), 1,96–1,99 (2H, m), 2,41–2,44 (2H, m), 2,68–2,72 (8H, m), 3,77 (2H, s), 3,84 (3H, s), 4,75–4,78 (1H, m), 6,81 (2H, s), 6,94 (1H, s)0.16 g (1.91 mmol) of dimethylamine hydrochloride and 0.18 g (2.09 mmol) of a 35% aqueous formaldehyde solution were dissolved in 2 ml of benzene. To this solution was carefully dropwise added at room temperature a solution of 0.50 g (1.74 mmol) of the 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one obtained in Example 1 in 15 ml of benzene-methanol (1: 2) added. The solution was stirred overnight at room temperature, then the solvent was removed in vacuo to give a residue as a light yellow solid. This residue was purified by flash chromatography. The solvent was removed under a vacuum and the residue was dried to give 0.55 g of the title compound as a colorless solid (yield 92.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.60 to 1.63 (2H, m), 1.82-1.89 (4H, m), 1.96 to 1.99 (2H, m) , 2.41-2.44 (2H, m), 2.68-2.72 (8H, m), 3.77 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.75-4 , 78 (1H, m), 6.81 (2H, s), 6.94 (1H, s)

Beispiel 25Example 25

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-(4-morpholinomethyl)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 25 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2- (4-morpholinomethyl) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 25 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 24 wurde mit Morpholin anstelle von Dimethylaminhydrochlorid die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 29,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,64–1,95 (8H, m), 2,40–2,43 (2H, m), 2,51 (4H, breit s), 2,67 (2H, m), 3,37 (2H, s), 3,75 (4H, breit s), 3,85 (3H, s), 4,74–4,76 (1H, m), 6,61–6,63 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,79 Hz), 9,66 (1H, breit s) By the same method as in Example 24, with morpholine in place of dimethylamine hydrochloride, the title compound was obtained as a colorless solid (yield 29.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.64-1.95 (8H, m), 2.40-2.43 (2H, m), 2.51 (4H, broad s), 2, 67 (2H, m), 3.37 (2H, s), 3.75 (4H, broad s), 3.85 (3H, s), 4.74-4.76 (1H, m), 6, 61-6.63 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.79 Hz), 9.66 (1H, broad s)

Beispiel 26Example 26

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-methylanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 26 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-methylanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 26 of Table 1)

0,10 g (0,35 mMol) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on, das in Beispiel 1 hergestellt worden war, 0,02 g Natriumhydrid (60 %) und 0,06 g (0,42 mMol) Methyliodid wurden in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser abgeschreckt und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter einen Vakuum entfernt, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Dieses rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂, mit 2 % Methanol/Methylenchlorid eluiert), wodurch 0,10 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 93,4%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,61–1,64 (2H, m), 1,80–1,97 (6H, m), 2,40 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,72–4,76 (1H, m), 5,11 (1H, breit s), 6,70 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,31, 1,95 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,31 Hz)0.10 g (0.35 mmol) of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one prepared in Example 1, 0.02 g of sodium hydride (60%) and O, 06 g (0.42 mmol) of methyl iodide were dissolved in 4 ml of N, N-dimethylformamide, and the solution was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was quenched with water and then extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed under a vacuum to give the crude product. This crude product was purified by flash chromatography (SiO ₂ , eluted with 2% methanol / methylene chloride) to give 0.10 g of the title compound as a colorless solid (yield 93.4%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.61 to 1.64 (2H, m), 1.80-1.97 (6H, m), 2.40 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.72-4.76 (1H, m), 5.11 (1H, broad s), 6.70 (1H, d, J = 1, 95 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.31, 1.95 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.31 Hz)

Beispiel 27Example 27

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-methylanilino)-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 27 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-methylanilino) -2-cyclohexen-1-one (Compound No. 27 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 2 hergestellten 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 53,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,61–1,64 (2H, m), 1,81–1,95 (8H, m), 2,21 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,30 (2H, t, J = 6,34 Hz), 3,20 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,72–4,75 (1H, m), 5,30 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,84 (1H, d J = 8,30 Hz)Following the same procedure as in Example 26, 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclohexen-1-one prepared in Example 2 was used instead of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2- cyclopenten-1-one, the title compound as a brown solid (yield 53.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.61 to 1.64 (2H, m), 1.81 to 1.95 (8H, m), 2.21 (2H, t, J = 6, 35 Hz), 2.30 (2H, t, J = 6.34 Hz), 3.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.72-4.75 (1H, m) , 5.30 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.84 ( 1H, d J = 8.30 Hz)

Beispiel 28Example 28

Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 28 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3-cyclopentyloxy-4-methoxy-N- (4-pyridylmethyl) anilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 28 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 66,7 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (2H, m), 1,75–1,82 (6H, m), 2,42 (2H, breit s), 2,52 (2H, breit s), 3,84 (3H, s), 4,63–4,64 (1H, m), 4,77 (2H, s), 5,19 (1H, breit s), 6,59 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,17 (2H, m), 8,58 (2H, m)By the same procedure as in Example 26, 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride was used instead of methyl iodide to give the title compound as a brown solid (yield 66.7%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.71 (2H, m), 1.75-1.82 (6H, m), 2.42 (2H, broad s), 2.52 (2H, broad s), 3.84 (3H, s), 4.63-4.64 (1H, m), 4.77 (2H, s), 5.19 (1H, broad s), 6.59 (1H , d, J = 2.44 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.17 (2H, m), 8.58 (2H, m)

Beispiel 29Example 29

Synthese von 3-(N-Acetyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 29 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (N-acetyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 29 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit Acetylchlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 77,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,59–1,63 (2H, m), 1,85–1,95 (6H, m), 1,98 (3H, s), 2,38–2,40 (2H, m), 2,97–2,99 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,74 (1H, m), 5,69 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,30 Hz) By the same method as in Example 26, acetyl chloride instead of methyl iodide gave the title compound as a colorless solid (yield 77.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.59 to 1.63 (2H, m), 1.85-1.95 (6H, m), 1.98 (3H, s), 2.38 -2.40 (2H, m), 2.97-2.99 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.74 (1H, m), 5.69 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 30Example 30

Synthese von 3-(N-Benzyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 30 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (N-benzyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 30 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 87,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,59 (2H, m), 1,73–1,79 (6H, m), 2,40 (4H, breit s), 3,83 (3H, s), 4,58 (1H, m), 4,76 (2H, s), 5,27 (1H, breit s), 6,53 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,19–7,32 (5H, m)By the same procedure as in Example 26, with benzyl bromide in place of methyl iodide, the title compound was obtained as a brown oil (yield 87.9%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.56 to 1.59 (2H, m), 1.73 to 1.79 (6H, m), 2.40 (4H, broad s), 3, 83 (3H, s), 4.58 (1H, m), 4.76 (2H, s), 5.27 (1H, broad s), 6.53 (1H, d, J = 2.44 Hz) , 6.67 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.19-7.32 (5H, m)

Beispiel 31Example 31

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-ethyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 31 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-ethyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 31 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 2-Ethyl-1,3-cyclopentandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 94,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,61–1,66 (2H, m), 1,82–1,96 (6H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,33 Hz), 2,36–2,39 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 4,88 Hz), 3,86 (3H, s), 4,74–4,77 (1H, m), 6,48 (1H, breit s), 6,69–6,71 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz) By the same method as in Example 1 (3), with 2-ethyl-1,3-cyclopentanedione in place of 1,3-cyclopentanedione, the title compound was obtained as a brown solid (yield 94.1%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.05 (3H, t, J = 7.33 Hz), 1.61 to 1.66 (2H, m), 1.82 to 1.96 (6H , m), 2.22 (2H, q, J = 7.33 Hz), 2.36-2.39 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 4.88 Hz), 3 , 86 (3H, s), 4.74-4.77 (1H, m), 6.48 (1H, broad s), 6.69-6.71 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.79 Hz)

Beispiel 32Example 32

Synthese von 2-Ethyl-3-[3-(2-indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 32 von Tabelle 1)Synthesis of 2-ethyl-3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 32 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9 wurde mit 2-Ethyl-1,3-cyclopentandion anstelle 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 91,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (3H, t, J = 7,32 Hz), 2,22 (2H, q, J = 7,32 Hz), 2,38–2,41 (2H, m), 2,57–2,58 (2H, m), 3,25 (2H, dd, J = 16,60, 3,90 Hz), 3,39 (2H, dd, J = 16,60, 6,34 Hz), 3,83 (3H, s), 5,16–5,20 (1H, m), 6,44 (1H, breit s), 6,74–6,77 (2H, m), 6,84–6,87 (1H, m), 7,18–7,25 (4H, m)By the same procedure as in Example 9, with 2-ethyl-1,3-cyclopentanedione in place of 1,3-cyclopentanedione, the title compound was obtained as a brown solid (yield 91.5%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.06 (3H, t, J = 7.32 Hz), 2.22 (2H, q, J = 7.32 Hz), 2.38 to 2, 41 (2H, m), 2.57-2.58 (2H, m), 3.25 (2H, dd, J = 16.60, 3.90 Hz), 3.39 (2H, dd, J = 16.60, 6.34 Hz), 3.83 (3H, s), 5.16-5.20 (1H, m), 6.44 (1H, broad s), 6.74-6.77 ( 2H, m), 6.84-6.87 (1H, m), 7.18-7.25 (4H, m)

Beispiel 33Example 33

Synthese von 2-Benzyl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 33 von Tabelle 1)Synthesis of 2-Benzyl-3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 33 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit 2-Benzyl-1,3-cyclopentandion anstelle 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 96,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,62–1,91 (8H, m), 2,44–2,47 (2H, m), 2,57–2,59 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,64–4,66 (1H, m), 6,32 (1H, s), 6,40 (1H, d, J = 2,44, Hz), 6,46 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,22–7,33 (5H, m) By the same method as in Example 1 (3), with 2-benzyl-1,3-cyclopentanedione in place of 1,3-cyclopentanedione, the title compound was obtained as a brown solid (yield 96.5%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.62 to 1.91 (8H, m), 2.44 to 2.47 (2H, m), 2.57 to 2.59 (2H, m) , 3.62 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.64-4.66 (1H, m), 6.32 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.44, Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.22-7, 33 (5H, m)

Beispiel 34Example 34

Synthese von 3-[3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 34 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [2- (2-Indanyl) ethoxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 34 of Table 1)

(1) Synthese von 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxynitrobenzol(1) Synthesis of 3- [2- (2-indanyl) ethoxy] -4-methoxynitrobenzene

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit 2-(2-Indanyl)ethanol anstelle 2-Indanol 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 97,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,12 (2H, q, J = 6,83 Hz), 2,68–2,74 (3H, m), 3,11–3,17 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,27 Hz), 7,13–7,16 (2H, m), 7,19–7,22 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 9,27, 2,93 Hz)According to the same procedure as in Example 9 (1), 3- [2- (2-indanyl) ethoxy] -4-methoxynitrobenzene was obtained as a yellow solid with 2- (2-indanyl) ethanol instead of 2-indanol (Yield 97.2 %).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 2.12 (2H, q, J = 6.83 Hz), 2.68-2.74 (3H, m), 3.11 to 3.17 (2H , m), 3.97 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.83 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.27 Hz), 7.13-7 , 16 (2H, m), 7,19-7,22 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 9,27 , 2.93 Hz)

(2) Synthese von 3-[3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on(2) Synthesis of 3- [3- [2- (2-Indanyl) ethoxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilin als rosa Feststoff erhalten. Dann wurde nach den gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als schwachbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 97,7 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,08 (2H, q, J = 6,35 Hz), 2,47–2,50 (2H, m), 2,65–2,75 (5H, m), 3,09–3,13 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,35 Hz), 5,48 (1H, s), 6,47 (1H, breit s), 6,72 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,12–7,15 (2H, m), 7,18–7,22 (2H, m) By the same procedure as in Example 1 (2), 3- [2- (2-indanyl) ethoxy] -4-methoxynitrobenzene was used instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene 3- [2- (2-indanyl) ethoxy] 4-methoxyaniline as a pink solid. Then, according to the same procedures as in Example 1 (3) with 3- [2- (2-indanyl) ethoxy] -4-methoxyaniline in place of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline, the title compound was obtained as a pale brown solid (yield 97.7 %).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 2.08 (2H, q, J = 6.35 Hz), 2.47 to 2.50 (2H, m), 2.65-2.75 (5H , m), 3.09-3.13 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.35 Hz), 5.48 (1H, s) , 6.47 (1H, broad s), 6.72 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.18-7.22 (2H, m)

Beispiel 35Example 35

Synthese von 3-[3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 35 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [2- (2-Indanyl) ethoxy] -4-methoxyanilino] -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 35 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 34(2) hergestellten 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 96,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,68 (3H, s), 2,08 (2H, m), 2,39–2,40 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,67–2,70 (3H, m), 3,11–3,13 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,83 Hz), 6,63 (1H, breit s), 6,72–6,74 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,12–7,14 (2H, m), 7,18–7,20 (2H, m)By the same method as in Example 10, 3- [2- (2-indanyl) ethoxy] -4-methoxyaniline instead of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline was used as the title compound as described in Example 34 (2) brown solid (yield 96.3%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.68 (3H, s), 2.08 (2H, m), 2.39 to 2.40 (2H, m), 2.56 (2H, m ), 2.67-2.70 (3H, m), 3.11-3.13 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.83 Hz), 6.63 (1H, broad s), 6.72-6.74 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7, 12-7, 14 ( 2H, m), 7,18-7,20 (2H, m)

Beispiel 36Example 36

Synthese von 3-[4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 36 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [4-methoxy-3- (3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy) anilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 36 of Table 1)

(1) Synthese von 4-Methoxy-3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)nitrobenzol(1) Synthesis of 4-methoxy-3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy) nitrobenzene

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit 3-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrofuran anstelle von 2-Indanol 4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)nitrobenzol als schwachoranger Feststoff erhalten (Ausbeute 84,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,17–2,23 (1H, m), 2,25–2,35 (1H, m), 3,91–3,95 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,98–4,07 (3H, m), 5,02 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,45 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,79, 2,45 Hz) By the same procedure as in Example 9 (1), with 3-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrofuran instead of 2-indanol, 4-methoxy-3- (3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy) nitrobenzene as a pale orange solid (yield 84.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 2.17-2.23 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 3.91 to 3.95 (1H, m) , 3.96 (3H, s), 3.98-4.07 (3H, m), 5.02 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7, 70 (1H, d, J = 2.45 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.79, 2.45 Hz)

(2) Synthese von 3-[4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilino]-2-cyclopenten-1-on(2) Synthesis of 3- [4-methoxy-3- (3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy) anilino] -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)nitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilin als purpurfarbener Feststoff erhalten. Dann wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 87,4 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,17–2,21 (2H, m), 2,47–2,50 (2H, m), 2,73–2,75 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,87–3,93 (1H, m), 3,96–4,06 (3H, m), 4,91 (1H, m), 5,44 (1H, s), 6,47 (1H, breit s), 6,69 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same procedure as in Example 1 (2), 4-methoxy-3- (3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy) nitrobenzene was substituted for 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene with 4-methoxy-3- (3 -2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy) aniline as a purple solid. Then, by the same method as in Example 1 (3) with 4-methoxy-3- (3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy) aniline in place of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline, the title compound was obtained as a pale yellow solid ( Yield 87.4%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 2.17 to 2.21 (2H, m), 2.47 to 2.50 (2H, m), 2.73 to 2.75 (2H, m) , 3.85 (3H, s), 3.87-3.93 (1H, m), 3.96-4.06 (3H, m), 4.91 (1H, m), 5.44 (1H , s), 6.47 (1H, broad s), 6.69 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 37Example 37

Synthese von 3-[4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 37 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [4-methoxy-3- (3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy) anilino] -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 37 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 36(2) hergestellten 4-Methoxy-3-(3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy)anilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als dunkel-purpurfarbener Feststoff erhalten (Ausbeute 67,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,68 (3H, s), 2,18–2,22 (2H, m), 2,39–2,41 (2H, m), 2,56 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,89–3,94 (1H, m), 3,97–4,07 (3H, m), 4,94 (1H, m), 6,47 (1H, breit s), 6,67 (1H, d, J = 1,96 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,30 Hz) Following the same procedure as in Example 10, 4-methoxy-3- (3-2,3,4,5-tetrahydrofuranyloxy) aniline was prepared in place of 3- (2-indanyloxy) -4- in Example 36 (2). methoxyaniline, the title compound as a dark purple solid (yield 67.5%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.68 (3H, s), 2.18-2.22 (2H, m), 2.39 to 2.41 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.89-3.94 (1H, m), 3.97-4.07 (3H, m), 4.94 (1H, m), 6.47 (1H, broad s), 6.67 (1H, d, J = 1.96 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.30, 1.96 Hz), 6.87 ( 1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 38Example 38

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-6,6-dimethyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 38 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -6,6-dimethyl-2-cyclohexen-1-one (Comp No. 38 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit 4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 93,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,15 (6H, s), 1,56–1,62 (2H, m), 1,80–1,94 (6H, m), 1,87 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,49 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,83 (3H, s), 4,72 (1H, m), 5,33 (1H, s), 5,78 (1H, breit s), 6,68–6,71 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,81 Hz)By the same method as in Example 1, 4,4-dimethyl-1,3-cyclohexanedione, instead of 1,3-cyclopentanedione, gave the title compound as a colorless solid (yield 93.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.15 (6H, s), 1.56 to 1.62 (2H, m), 1.80-1.94 (6H, m), 1.87 (2H, t, J = 6.35Hz), 2.49 (2H, t, J = 6.35Hz), 3.83 (3H, s), 4.72 (1H, m), 5.33 (1H, s), 5.78 (1H, broad s), 6.68-6.71 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 7.81 Hz)

Beispiel 39Example 39

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-5-phenyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 39 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -5-phenyl-2-cyclohexen-1-one (Compound No. 39 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit 5-Phenyl-1,3-cyclohexandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 87,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,60–1,63 (2H, m), 1,81–2,05 (6H, m), 2,53–2,63 (3H, m), 2,83 (1H, dd, J = 16,11, 12,21 Hz), 3,43 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,73 (1H, m), 5,50 (1H, s), 5,95 (1H, breit s), 6,70–6,72 (2H, m), 6,81–6,83 (1H, m), 7,27–7,29 (3H, m), 7,35–7,39 (2H, m) By the same method as in Example 1, with 5-phenyl-1,3-cyclohexanedione instead of 1,3-cyclopentanedione, the title compound was obtained as a pale yellow solid (yield 87.0%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.60 to 1.63 (2H, m), 1.81-2.05 (6H, m), 2.53 to 2.63 (3H, m) , 2.83 (1H, dd, J = 16.11, 12.21 Hz), 3.43 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.73 (1H, m), 5, 50 (1H, s), 5.95 (1H, broad s), 6.70-6.72 (2H, m), 6.81-6.83 (1H, m), 7.27-7.29 (3H, m), 7.35-7.39 (2H, m)

Beispiel 40Example 40

Synthese von 3-(3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 40 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 40 of Table 1)

(1) Synthese von 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxynitrobenzol(1) Synthesis of 3-cyclopentylmethoxy-4-methoxynitrobenzene

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit Cyclopentylmethanol anstelle von 2-Indanol 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 98,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34–1,43 (2H, m), 1,55–1,69 (4H, m), 1,85–1,92 (2H, m), 2,47 (1H, m, J = 7,32 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,32 Hz), 3,96 (3H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,79, 2,93 Hz)By the same method as in Example 9 (1), 3-cyclopentylmethoxy-4-methoxynitrobenzene was obtained as a yellow solid with cyclopentylmethanol in place of 2-indanol (yield 98.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.34 to 1.43 (2H, m), 1.55 to 1.69 (4H, m), 1.85-1.92 (2H, m) , 2.47 (1H, m, J = 7.32 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7.32 Hz), 3.96 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.93 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.79, 2.93 Hz)

(2) Synthese von 3-(3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on(2) Synthesis of 3- (3-cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxynitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten. Dann wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 97,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,31–1,40 (2H, m), 1,55–1,70 (4H, m), 1,83–1,90 (2H, m), 2,40–2,49 (3H, m), 2,73 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 7,32 Hz), 3,86 (3H, s), 5,47 (1H, s), 6,53 (1H, breit s), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 1,96 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,96 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,79 Hz) By the same procedure as in Example 1 (2), 3-cyclopentylmethoxy-4-methoxyaniline was obtained as a purple oil with 3-cyclopentylmethoxy-4-methoxynitrobenzene instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene. Then, by the same method as in Example 1 (3) with 3-cyclopentylmethoxy-4-methoxyaniline instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline, the title compound was obtained as a pale yellow solid (yield 97.1%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.31 to 1.40 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.83-1.90 (2H, m) , 2.40-2.49 (3H, m), 2.73 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 7.32 Hz), 3.86 (3H, s), 5, 47 (1H, s), 6.53 (1H, broad s), 6.69 (1H, dd, J = 8.79, 1.96 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.96 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.79 Hz)

Beispiel 41Example 41

Synthese von 3-(3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 41 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 41 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 40(2) hergestelleten 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als als farbloser Feststoff erhalten. (Ausbeute 95,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34–1,39 (2H, m), 1,57–1,66 (4H, m), 1,68 (3H, s), 1,83–1,90 (2H, m), 2,39–2,46 (3H, m), 2,55–2,56 (2H, m), 3,86 (2H, d, J = 6,84 Hz), 3,87 (3H, s), 6,38 (1H, breit s), 6,70–6,73 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same procedure as in Example 10, with the 3-cyclopentylmethoxy-4-methoxyaniline prepared in Example 40 (2) in place of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline, the title compound was obtained as a colorless solid. (Yield 95.9%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.34 to 1.39 (2H, m), 1.57 to 1.66 (4H, m), 1.68 (3H, s), 1.83 -1.90 (2H, m), 2.39-2.46 (3H, m), 2.55-2.56 (2H, m), 3.86 (2H, d, J = 6.84 Hz ), 3.87 (3H, s), 6.38 (1H, broad s), 6.70-6.73 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 42Example 42

Synthese von 3-[4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 42 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [4-methoxy-3- [2- (1-naphthyl) ethoxy] anilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 42 of Table 1)

(1) Synthese von 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]nitrobenzol(1) Synthesis of 4-methoxy-3- [2- (1-naphthyl) ethoxy] nitrobenzene

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit 2-(1-Naphthyl)ethanol anstelle von 2-Indanol 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]nitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 98,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,68 (2H, t, J = 7,32 Hz), 3,97 (3H, s), 4,41 (2H, t, J = 7,32 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,28 Hz), 7,42–7,50 (2H, m), 7,50–7,58 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 6,35, 2,93 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 6,84, 1,47 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,28, 2,93Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,30 Hz) According to the same procedure as in Example 9 (1), 2- (1-naphthyl) ethanol instead of 2-indanol gave 4-methoxy-3- [2- (1-naphthyl) ethoxy] nitrobenzene as a yellow solid (Yield 98 , 6%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 3.68 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.97 (3H, s), 4.41 (2H, t, J = 7.32 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.28 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.71 (1H , d, J = 2.93 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 6.35, 2.93 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.84, 1.47 Hz) , 7.90 (1H, dd, J = 9.28, 2.93Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.30Hz)

(2) Synthese von 3-[4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilino]-2-cyclopenten-1-on(2) Synthesis of 3- [4-methoxy-3- [2- (1-naphthyl) ethoxy] anilino] -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]nitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilin als purpurfarbenes Öl erhalten. Dann wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 95,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,42–2,45 (2H, m), 2,65–2,68 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,33 Hz), 3,88 (3H, s), 4,30 (2H, t, J = 7,33 Hz), 5,40 (1H, s), 6,34 (1H, breit s), 6,65 (1H, d, J = 2,45 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,30, 2,45 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,42–7,56 (4H, m), 7,77 (1H, dd, J = 6,35, 3,42 Hz), 7,86–7,88 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same method as in Example 1 (2), 4-methoxy-3- [2- (1-naphthyl) ethoxy] nitrobenzene was substituted with 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene for 4-methoxy-3- [2- (1 -naphthyl) ethoxy] aniline as a purple oil. Then, by the same method as in Example 1 (3) with 4-methoxy-3- [2- (1-naphthyl) ethoxy] aniline in place of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline, the title compound was obtained as a pale yellow solid (Yield 95, 5%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 2.42 to 2.45 (2H, m), 2.65 to 2.68 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 7, 33 Hz), 3.88 (3H, s), 4.30 (2H, t, J = 7.33 Hz), 5.40 (1H, s), 6.34 (1H, broad s), 6, 65 (1H, d, J = 2.45 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.30, 2.45 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.42-7.56 (4H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.35, 3.42Hz), 7.86-7.88 (1H, m), 8.10 ( 1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 43Example 43

Synthese von 3-[4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 43 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [4-methoxy-3- [2- (1-naphthyl) ethoxy] anilino] -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 43 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 42(2) hergestellten 4-Methoxy-3-[2-(1-naphthyl)ethoxy]anilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als dunkelbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 98,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,63 (3H, s), 2,34–2,36 (2H, m), 2,47–2,48 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 7,82 Hz), 3,90 (3H, s), 4,32 (2H, t, J = 7,82 Hz), 6,27 (1H, breit s), 6,58 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,42–7,45 (2H, m), 7,48– 7,55 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 6,84, 2,93 Hz), 7,87–7,89 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,82 Hz)By the same procedure as in Example 10, 4-methoxy-3- [2- (1-naphthyl) ethoxy] aniline instead of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline was obtained by the title compound prepared in Example 42 (2) as a dark brown solid (yield 98.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.63 (3H, s), 2.34 to 2.36 (2H, m), 2.47 to 2.48 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 7.82 Hz), 3.90 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.82 Hz), 6.27 (1H, broad s), 6, 58 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.42-7.45 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.84, 2.93Hz), 7.87- 7.89 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.82 Hz)

Beispiel 44Example 44

Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 44 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 44 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem den in Beispiel 8(2) hergestellten 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12–1,18 (2H, m), 1,21–1,23 (1H, m), 1,48–1,54 (1H, m), 1,56–1,64 (2H, m), 1,68 (3H, s), 1,72–1,80 (3H, m), 2,39 = 2,41 (2H, m), 2,51 (1H, d, J = 4,39 Hz), 2,55–2,56 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,16–4,17 (1H, m), 6,47 (1H, breit s), 6,65 (1H, d, J 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz)Following the same procedure as in Example 10, the 3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyaniline prepared in Example 8 (2) was used in place of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline, the title compound as a brown oil (yield 100%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.12 to 1.18 (2H, m), 1.21 to 1.23 (1H, m), 1.48 to 1.54 (1H, m) , 1.56-1.64 (2H, m), 1.68 (3H, s), 1.72-1.80 (3H, m), 2.39 = 2.41 (2H, m), 2 , 51 (1H, d, J = 4.39 Hz), 2.55-2.56 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.16-4.17 (1H, m), 6.47 (1H, broad s), 6.65 (1H, d, J 2.44 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.83 (1H , d, J = 8.79 Hz)

Beispiel 45Example 45

Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-ethyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 45 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2-ethyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 45 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit dem den in Beispiel 8(2) hergestellten 3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin und mit 2-Ethyl-1,3-cyclopentandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als dunkelbraunes Öl erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (3H, t, J = 7,81 Hz), 1,14–1,18 (2H, m), 1,21–1,24 (1H, m), 1,49–1,64 (3H, m), 1,71–1,80 (3H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,81 Hz), 2,36–2,39 (2H, m), 2,50–2,51 (1H, m), 2,53–2,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,17 (1H, d, J = 6,35 Hz), 6,51 (1H, breit s), 6,65 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz)The procedure described in Example 1 (3) was repeated using the 3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4- prepared in Example 8 (2). methoxyaniline instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline and with 2-ethyl-1,3-cyclopentanedione instead of 1,3-cyclopentanedione, the title compound as a dark brown oil (yield 100%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.05 (3H, t, J = 7.81 Hz), 1.14 to 1.18 (2H, m), 1.21 to 1.24 (1 H , m), 1.49-1.64 (3H, m), 1.71-1.80 (3H, m), 2.22 (2H, q, J = 7.81 Hz), 2.36- 2.39 (2H, m), 2.50-2.51 (1H, m), 2.53-2.55 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.17 (1H, d, J = 6.35 Hz), 6.51 (1H, broad s), 6.65 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 46Example 46

Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 46 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2-methyl-2-cyclohexen-1-one (Compound No. 46 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 45 wurde mit 2-Methyl-1,3-cyclohexandion anstelle von 2-Ethyl-1,3-cyclopentandion die Titelverbindung als schwachbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 86,0 %)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,13–1,26 (3H, m), 1,48–1,63 (3H, m), 1,74–1,80 (3H m), 1,83 (3H, s), 1,88 (2H, m), 2,36–2,39 (4H, m), 2,50–2,51 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,17 (1H, d, J = 5,86 Hz), 6,16 (1H, breit s), 6,59 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same procedure as in Example 45, with 2-methyl-1,3-cyclohexanedione instead of 2-ethyl-1,3-cyclopentanedione, the title compound was obtained as a pale brown solid (yield 86.0%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.13 to 1.26 (3H, m), 1.48 to 1.63 (3H, m), 1.74-1.80 (3H m), 1.83 (3H, s), 1.88 (2H, m), 2.36-2.39 (4H, m), 2.50-2.51 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.17 (1H, d, J = 5.86 Hz), 6.16 (1H, broad s), 6.59 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.64 (1H , dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 47Example 47

Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxy-N-methylanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 47 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxy-N-methylanilino] -2-methyl-2-cyclopentene-1 on (Compound No. 47 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 44 hergestellten 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on anstelle von 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin)-2-cyclopenten-1-on die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 42,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,10–1,16 (2H, m), 1,19–1,22 (1H, m), 1,25 (3H, s), 1,47–1,60 (3H, m), 1,72–1,76 (2H, m), 2,33 (1H, breit), 2,38–2,41 (2H, m), 2,48–2,49 (1H, m), 2,60–2,61 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,16 (1H, d, J = 6,35 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz)By the same procedure as in Example 26, 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2 prepared in Example 44 was prepared -methyl-2-cyclopenten-1-one instead of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline) -2-cyclopenten-1-one, the title compound was obtained as a brown oil (yield 42.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.10-1.16 (2H, m), 1.19-1.22 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.47 -1.60 (3H, m), 1.72-1.76 (2H, m), 2.33 (1H, broad), 2.38-2.41 (2H, m), 2.48-2 , 49 (1H, m), 2.60-2.61 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.16 (1H, d, J = 6 , 35 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.79 Hz)

Beispiel 48Example 48

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-methyl-2cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 48 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-methyl-2cyclohexen-1-one (Compound No. 48 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) wurde mit dem in Beispiel 9(2) hergestellten 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin und mit 2-Methyl-1,3-cyclohexandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 94,2 %)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,84 (3H, s), 1,89–1,94 (2H, m), 2,36–2,40 (4H, m), 3,24 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,39 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,83 (3H, s), 5,17 (1H, m), 6,13 (1H, breit 5), 6,70–6,72 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,18–7,23 (2H, m), 7,24–7,28 (2H, m) By the same method as in Example 1 (3), 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline and 2-methyl-1,3 were prepared by the method described in Example 9 (2) cyclohexanedione, instead of 1,3-cyclopentanedione, the title compound was obtained as a tan solid (yield 94.2%)
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.84 (3H, s), 1.89 to 1.94 (2H, m), 2.36 to 2.40 (4H, m), 3.24 (2H, dd, J = 16.60, 3.42 Hz), 3.39 (2H, dd, J = 16.60, 6.35 Hz), 3.83 (3H, s), 5.17 ( 1H, m), 6,13 (1H, broad 5), 6,70-6,72 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,18-7, 23 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m)

Beispiel 49Example 49

Synthese von 3-[4-methoxy-3-[(1-phenylcyclopropl)methoxy]anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 49 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [4-methoxy-3 - [(1-phenylcyclopropl) methoxy] anilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 49 of Table 1)

(1) Synthese von 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]nitrobenzol(1) Synthesis of 4-methoxy-3 - [(1-phenylcyclopropyl) methoxy] nitrobenzene

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit 1-Phenylcyclopropylmethanol anstelle 2-Indanol 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]nitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 69,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,03–1,06 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,14 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,20–7,24 (1H, m), 7,29–7,32 (2H, m), 7,43–7,45 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz)By the same method as in Example 9 (1), 4-methoxy-3 - [(1-phenylcyclopropyl) methoxy] nitrobenzene was obtained as a yellow solid with 1-phenylcyclopropylmethanol instead of 2-indanol (yield 69.3%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.03 to 1.06 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.86 (1H, d , J = 8.79 Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 7.43-7.45 (2H, m), 7, 63 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz)

(2) Synthese von 3-[4-methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]anilino]-2-cyclopenten-1-on(2) Synthesis of 3- [4-methoxy-3 - [(1-phenylcyclopropyl) methoxy] anilino] -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]nitrobenzol anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]anilin als purpurfarbenes Öl erhalten. Dann wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]anilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 93,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98–1,03 (4H, m), 2,42–2,45 (2H, m), 2,67–2,69 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,40 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 1,95 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,79, 1,95 Hz), 6,78 (1H, breit s), 6,79 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,18–7,22 (1H, m), 7,27–7,31 (2H, m), 7,42–7,44 (2H, m)By the same method as in Example 1 (2), 4-methoxy-3 - [(1-phenylcyclopropyl) methoxy was used with 4-methoxy-3 - [(1-phenylcyclopropyl) methoxy] nitrobenzene instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene ] aniline as a purple oil. Then, by the same method as in Example 1 (3) with 4-methoxy-3 - [(1-phenylcyclopropyl) methoxy] aniline instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Title compound as a tan solid (yield 93.3%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 0.98 to 1.03 (4H, m), 2.42 to 2.45 (2H, m), 2.67 to 2.69 (2H, m) , 3.79 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.40 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.95Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.79, 1.95 Hz), 6.78 (1H, broad s), 6.79 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42-7.44 (2H, m)

Beispiel 50Example 50

Synthese von 3-[4-methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]anilinol-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 50 von Tabelle 1) Synthesis of 3- [4-methoxy-3 - [(1-phenylcyclopropyl) methoxy] anilinol-2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 50 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 49(2) hergestellten 4-Methoxy-3-[(1-phenylcyclopropyl)methoxy]anilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 42,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98–1,00 (2H, m), 1,03–1,06 (2H, m), 1,64 (3H, s), 2,35–2,36 (2H, m), 2,47 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,54 (2H, breit), 6,68 (1H, dd, J = 8,79, 1,95 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,16–7,31 (3H, m), 7,43–7,44 (2H, m)By the same method as in Example 10, with the 4-methoxy-3 - [(1-phenylcyclopropyl) methoxy] aniline instead of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline prepared in Example 49 (2), the title compound was colorless Obtained solid (yield 42.1%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 0.98 to 1.00 (2H, m), 1.03 to 1.06 (2H, m), 1.64 (3H, s), 2.35 -2.36 (2H, m), 2.47 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.54 (2H, broad), 6.68 ( 1H, dd, J = 8.79, 1.95Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.79Hz), 7.16-7.31 (3H, m), 7.43-7 , 44 (2H, m)

Beispiel 51Example 51

Synthese von 3-(3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 51 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 51 of Table 1)

(1) Synthese von 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxynitrobenzol(1) Synthesis of 3-cyclobutylmethoxy-4-methoxynitrobenzene

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 9(1) wurde mit Cyclobutylmethanol anstelle von 2-Indanol 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxynitrobenzol als gelber Feststoff erhalten (Ausbeute 90,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,86–2,02 (4H, m), 2,15–2,23 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,06 (2H, d, J = 6,84 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,28 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,93 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,28, 2,93 Hz) By the same procedure as in Example 9 (1), 3-cyclobutylmethoxy-4-methoxynitrobenzene was obtained as a yellow solid with cyclobutylmethanol instead of 2-indanol (yield 90.5%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.86 to 2.02 (4H, m), 2.15-2.23 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 6.84 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.28 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2, 93 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.28, 2.93 Hz)

(2) Synthese von 3-(3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on(2) Synthesis of 3- (3-cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(2) wurde mit 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxynitrobenzol anstelle 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzol 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilin als purpurfarbenes Öl erhalten. Dann wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1(3) mit 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 92,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,83–1,98 (4H, m), 2,13–2,20 (2H, m), 2,47–2,49 (2H, m), 2,73–2,74 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,95 (2H, d, J = 7,33 Hz), 5,47 (1H, s), 6,60 (1H, breit s), 6,70 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,75 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same procedure as in Example 1 (2), 3-cyclobutylmethoxy-4-methoxyaniline was obtained as a purple oil with 3-cyclobutylmethoxy-4-methoxynitrobenzene instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxynitrobenzene. Then, by the same method as in Example 1 (3) with 3-cyclobutylmethoxy-4-methoxyaniline instead of 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline, the title compound was obtained as a tan solid (yield 92.8%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.83-1.98 (4H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.47 to 2.49 (2H, m) , 2.73-2.74 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 7.33 Hz), 5, 47 (1H, s), 6,60 (1H, broad s), 6,70 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,75 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 52Example 52

Synthese von 3-(3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 52 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 52 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren. wie in Beispiel 10 wurde mit dem in Beispiel 51(2) hergestellten 3-Cyclobutylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilin die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten (Ausbeute 92,7 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,68 (3H, s), 1,84–2,00 (4H, m), 2,07–2,21 (2H, m), 2,39–2,41 (2H, m), 2,56–2,57 (2H, m), 2,84 (1H, m, J = 6,84 Hz), 3,87 (3H, s), 3,97 (2H, d, J = 6,84 Hz), 6,44 (1H, breit s), 6,71–6,73 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz) After the same procedure. As in Example 10, with 3-cyclobutylmethoxy-4-methoxyaniline prepared in Example 51 (2) in place of 3- (2-indanyloxy) -4-methoxyaniline, the title compound was obtained as a colorless solid (yield 92.7%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.68 (3H, s), 1.84-2.00 (4H, m), 2.07 to 2.21 (2H, m), 2.39 -2,41 (2H, m), 2,56-2,57 (2H, m), 2,84 (1H, m, J = 6,84 Hz), 3,87 (3H, s), 3, 97 (2H, d, J = 6.84 Hz), 6.44 (1H, broad s), 6.71-6.73 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 53Example 53

Synthese von 3-[3-[2-(2-Indanyl)ethoxy)-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 53 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [2- (2-Indanyl) ethoxy) -4-methoxyanilino] -2-methyl-2-cyclohexen-1-one (Compound No. 53 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 46 wurde dem in Beispiel 34(2) hergestellten 3-[2-(2-Indanyl)ethoxy]-4-methoxyanilin anstelle von 3-[1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 92,0 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,84 (3H, s), 1,89 (2H, m), 2,09 (2H, q, J = 6,35 Hz), 2,36–2,39 (4H, m), 2,68–2,70 (3H, m), 3,12–3,14 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,35 Hz), 6,13 (1H, breit s), 6,67 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,30 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,14 (2H, m), 7,19–7,20 (2H, m)Following the same procedure as in Example 46, the 3- [2- (2-indanyl) ethoxy] -4-methoxyaniline prepared in Example 34 (2) was used instead of 3- [1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1 ] hept-2-yloxy] -4-methoxyaniline the title compound as a tan solid (yield 92.0%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.84 (3H, s), 1.89 (2H, m), 2.09 (2H, q, J = 6.35 Hz), 2.36- 2.39 (4H, m), 2.68-2.70 (3H, m), 3.12-3.14 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.35 Hz), 6.13 (1H, broad s), 6.67 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.30 Hz), 6.84 (1H , d, J = 8.30 Hz), 7.14 (2H, m), 7.19-7.20 (2H, m)

Beispiel 1 54Example 1 54

Synthese von 3-(3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 54 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclohexen-1-one (Compound No. 54 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 46 wurde mit dem in Beispiel 40(2) hergestellten 3-Cyclopentylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-[1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 91,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,35–1,39 (2H, m), 1,60–1,66 (4H, m), 1,83 (3H, s), 1,83–1,90 (4H, m), 2,36–2,39 (4H, m), 2,44 (1H, m), 3,86 (2H, d, J = 9,76 Hz), 3,87 (3H, s), 6,15 (1H, breit s), 6,65–6,67 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz) By the same procedure as in Example 46, 3-cyclopentylmethoxy-4-methoxyaniline prepared in Example 40 (2) was used in place of 3- [1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] - 4-methoxyaniline the title compound as a tan solid (yield 91.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.35 to 1.39 (2H, m), 1.60 to 1.66 (4H, m), 1.83 (3H, s), 1.83 -1.90 (4H, m), 2.36-2.39 (4H, m), 2.44 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 9.76 Hz), 3, 87 (3H, s), 6.15 (1H, broad s), 6.65-6.67 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.79 Hz)

Beispiel 55Example 55

Synthese von 3-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 55 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-cyclohexyloxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclohexen-1-one (Compound No. 55 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 46 wurde mit dem in Beispiel 13(2) hergestellten 3-Cyclohexylmethoxy-4-methoxyanilin anstelle von 3-[1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 81,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,24–1,42 (3H, m), 1,49–1,62 (2H, m), 1,65–1,92 (5H, m), 1,83 (3H, s), 2,01–2,04 (2H, m), 2,37–2,39 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,18 (1H, m), 6,11 (1H, breit s), 6,66–6,68 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 9,27 Hz)By the same procedure as in Example 46, 3-cyclohexylmethoxy-4-methoxyaniline prepared in Example 13 (2) was used instead of 3- [1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] - 4-methoxyaniline the title compound as a tan solid (yield 81.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.24 to 1.42 (3H, m), 1.49-1.62 (2H, m), 1.65 to 1.92 (5H, m) , 1.83 (3H, s), 2.01-2.04 (2H, m), 2.37-2.39 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.18 (1H , m), 6.11 (1H, broad s), 6.66-6.68 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 9.27 Hz)

Beispiel 56Example 56

Synthese von 3-(N-Benzyl-3-cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 56 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (N-benzyl-3-cyclohexyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 56 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 13(3) hergestellten 3-(3-Cyclohexyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on und mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 89,4 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,22–1,29 (3H, m), 1,41–1,49 (2H, m), 1,56–1,58 (1H, m), 1,76–1,79 (2H, m), 1,85–1,88 (2H, m), 2,41 (4H, breit s), 3,84 (3H, s), 3,96–4,01 (1H, m), 4,75 (2H, s), 5,38 (1H, breit s), 6,52 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,20–7,34 (5H, m) By the same procedure as in Example 26, 3- (3-cyclohexyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one prepared in Example 13 (3) was used instead of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) 2-cyclopenten-1-one and with benzyl bromide instead of methyl iodide, the title compound as a yellow oil (yield 89.4%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.22 to 1.29 (3H, m), 1.41-1.49 (2H, m), 1.56 to 1.58 (1H, m) , 1.76-1.79 (2H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 2.41 (4H, broad s), 3.84 (3H, s), 3.96- 4.01 (1H, m), 4.75 (2H, s), 5.38 (1H, broad s), 6.52 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.20-7.34 (5H, m)

Beispiel 57Example 57

Synthese von 3-[3-Cyclohexylox-4-methoxy-N-(2-naphtylmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 57 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3-cyclohexylox-4-methoxy-N- (2-naphthylmethyl) anilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 57 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 56 wurde mit 2-(Brommethyl)naphthalin anstelle von Benzylbromid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 85,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08–1,18 (3H, m), 1,31–1,40 (2H, m), 1,47–1,51 (1H, m), 1,61–1,64 (2H, m), 1,73–1,75 (2H, m), 2,42 (4H, breit s), 3,82 (3H, s), 3,84–3,90 (1H, m), 4,90 (2H, s), 5,47 (1H, breit s), 6,49 (1H, breit), 6,72 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,46–7,48 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,74–7,83 (3H, m)By the same method as in Example 56, 2- (bromomethyl) naphthalene was used instead of benzyl bromide to give the title compound as a light brown oil (yield 85.1%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.08 to 1.18 (3H, m), 1.31 to 1.40 (2H, m), 1.47 to 1.51 (1H, m) , 1.61-1.64 (2H, m), 1.73-1.75 (2H, m), 2.42 (4H, broad s), 3.82 (3H, s), 3.84- 3.90 (1H, m), 4.90 (2H, s), 5.47 (1H, broad s), 6.49 (1H, broad), 6.72 (1H, dd, J = 8.79 , 2.44 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.46-7.48 (2H, m ), 7.60 (1H, s), 7.74-7.83 (3H, m)

Beispiel 58Example 58

Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(2-chinolinylmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 58 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N- (2-quinolinylmethyl) anilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 58 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 2-(Chlormethyl)chinolinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als schwarz-braunes Öl erhalten (Ausbeute 96,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,52 (2H, m), 1,76 (6H, m), 2,42 (2H, breit), 2,61 (2H, breit), 3,83 (3H, s), 4,60 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,19 (1H, breit), 6,79–6,85 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,33, 6,83 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,30, 6,83 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,30 Hz) By the same procedure as in Example 26, with 2- (chloromethyl) quinoline hydrochloride in place of methyl iodide, the title compound was obtained as a black-brown oil (yield 96.8%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.52 (2H, m), 1.76 (6H, m), 2.42 (2H, broad), 2.61 (2H, broad), 3, 83 (3H, s), 4.60 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.19 (1H, broad), 6.79-6.85 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.30Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.33, 6.83Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.30, 6.83 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.30 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.30 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 59Example 59

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-propylanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 59 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-propylanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 59 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit Propyliodid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 95,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,99 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,63 (4H, m), 1,82–1,95 (6H, m), 2,35 (4H, breit), 3,50 (2H, t, J = 7,32 Hz), 4,74 (1H, m), 5,20 (1H, breit), 6,66 (1H, d, J = 2,45 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,30, 2,45 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same procedure as in Example 26, with propyl iodide in place of methyl iodide, the title compound was obtained as a brown oil (yield 95.1%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.99 (3H, t, J = 7.33 Hz), 1.63 (4H, m), 1.82 to 1.95 (6H, m), 2.35 (4H, broad), 3.50 (2H, t, J = 7.32 Hz), 4.74 (1H, m), 5.20 (1H, broad), 6.66 (1H, d , J = 2.45 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.30, 2.45 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 60Example 60

Synthese von 3-(N-Cyclopentyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 60 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (N-cyclopentyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 60 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit Bromcyclopentan anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 27,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,46 (2H, breit), 1,55 (4H, m), 1,63 (2H, m), 1,85–1,93 (8H, m), 2,30 (4H, breit), 3,87 (3H, s), 4,11 (1H, breit), 4,73 (1H, m), 5,26 (1H, breit), 6,59 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz) By the same procedure as in Example 26, bromocyclopentane instead of methyl iodide gave the title compound as a light brown oil (yield 27.3%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.46 (2H, broad), 1.55 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.85-1.93 (8H, m ), 2.30 (4H, broad), 3.87 (3H, s), 4.11 (1H, broad), 4.73 (1H, m), 5.26 (1H, broad), 6.59 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 61Example 61

Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 61 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3-cyclopentyloxy-4-methoxy-N- (2-pyridylmethyl) anilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 61 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 2-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als gelb-braunes Öl erhalten (Ausbeute 81,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,60–1,63 (2H, m), 1,80–1,87 (6H, m), 2,41–2,58 (4H, breit), 3,84 (3H, s), 4,65 (1H, breit), 4,90 (2H, s), 5,12 (1H, breit), 6,76–6,82 (3H, m), 7,19–7,22 (2H, m), 7,66 (1H, ddd, J = 7,81, 7,81, 1,47 Hz), 8,58 (1H, d, J = 4,40 Hz)By the same procedure as in Example 26, with 2- (chloromethyl) pyridine hydrochloride in place of methyl iodide, the title compound was obtained as a yellow-brown oil (yield 81.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.60 to 1.63 (2H, m), 1.80-1.87 (6H, m), 2.41 to 2.58 (4H, broad) , 3.84 (3H, s), 4.65 (1H, broad), 4.90 (2H, s), 5.12 (1H, broad), 6.76-6.82 (3H, m), 7.19-7.22 (2H, m), 7.66 (1H, ddd, J = 7.81, 7.81, 1.47Hz), 8.58 (1H, d, J = 4.40 Hz)

Beispiel 62Example 62

Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(2-naphthylmethyl)anilino]-2-cyclonenten-1-on (Verbindung Nr. 62 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3-cyclopentyloxy-4-methoxy-N- (2-naphthylmethyl) anilino] -2-cyclonenten-1-one (Compound No. 62 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 2-(Brommethyl)naphthalin anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als pinkfarbenes Öl erhalten (Ausbeute 92,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,46–1,49 (2H, m), 1,65–1,71 (6H, m), 2,42 (4H, breit), 3,82 (3H, s), 4,48 (1H, m), 4,91 (2H, s), 5,45 (1H, breit), 6,49 (1H, breit), 6,69 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,30, 1,47 Hz), 7,47–7,49 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,75–7,77 (1H, m), 7,80–7,83 (2H, m) By the same procedure as in Example 26, with 2- (bromomethyl) naphthalene in place of methyl iodide, the title compound was obtained as a pink oil (yield 92.3%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.46-1.49 (2H, m), 1.65-1.71 (6H, m), 2.42 (4H, broad), 3.82 (3H, s), 4.48 (1H, m), 4.91 (2H, s), 5.45 (1H, broad), 6.49 (1H, broad), 6.69 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.30, 1.47 Hz), 7, 47-7.49 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.75-7.77 (1H, m), 7.80-7.83 (2H, m)

Beispiel 63Example 63

Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(3-pyridylmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 63 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N- (3-pyridylmethyl) anilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 63 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 3-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 77,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,59–1,60 (2H, m), 1,80–1,85 (6H, m), 2,41 (4H, breit), 3,84 (3H, s), 4,61 (1H, m), 4,78 (2H, s), 5,29 (1H, breit), 6,52 (1H, d, J, = 2,44 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,25–7,28 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,95 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 4,88, 1,95 Hz)By the same procedure as in Example 26, with 3- (chloromethyl) pyridine hydrochloride in place of methyl iodide, the title compound was obtained as a brown oil (yield 77.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.59 to 1.60 (2H, m), 1.80-1.85 (6H, m), 2.41 (4H, broad), 3.84 (3H, s), 4.61 (1H, m), 4.78 (2H, s), 5.29 (1H, broad), 6.52 (1H, d, J, = 2.44 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7 , 56 (1H, d, J = 7.32 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.95 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.88, 1.95 Hz)

Beispiel 64Example 64

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-pentylanilino)-2-cyclonenten-1-on (Verbindung Nr. 64 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-pentylanilino) -2-cyclonenten-1-one (Compound No. 64 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit Amyliodid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl. erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,88 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,25–1,33 (4H, m), 1,63–1,68 (4H, m), 1,82–1,86 (2H, m), 1,89–1,95 (4H, m), 2,35 (4H, breit), 3,53 (2H, bt, J = 7,81 Hz), 3,87 (3H, s), 4,74 (1H, m), 5,20 (1H, breit), 6,65 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz) By the same procedure as in Example 26, with amyl iodide in place of methyl iodide, the title compound was treated as a brown oil. obtained (yield 100%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J = 6.84 Hz), 1.25 to 1.33 (4H, m), 1.63 to 1.68 (4H , m), 1.82-1.86 (2H, m), 1.89-1.95 (4H, m), 2.35 (4H, broad), 3.53 (2H, bt, J = 7 , 81 Hz), 3.87 (3H, s), 4.74 (1H, m), 5.20 (1H, wide), 6.65 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6, 70 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 65Example 65

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-methylanilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 65 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxy-N-methylanilino] -2-cyclohexen-1-one (Compound No. 65 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 19(2) hergestellten 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten (Ausbeute 83,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,90–1,93 (2H, m), 2,24 (2H, t, J 6,35 Hz), 2,32 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,23 (3H, s), 3,39 (2H, dd, J = 16,60, 6,34 Hz), 3,83 (3H, s), 5,16 (1H, m, J = 3,42 Hz), 5,31 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,18–7,21 (2H, m), 7,24–7,26 (2H, m)By the same procedure as in Example 26, 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclohexen-1-one prepared in Example 19 (2) was used instead of 3- (3-cyclopentyloxy) -2-cyclohexene-1-one. 4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one gave the title compound as a yellow oil (Yield 83.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.90-1.93 (2H, m), 2.24 (2H, t, J 6.35 Hz), 2.32 (2H, t, J = 6.35 Hz), 3.23 (2H, dd, J = 16.60, 3.42 Hz), 3.23 (3H, s), 3.39 (2H, dd, J = 16.60, 6 , 34 Hz), 3.83 (3H, s), 5.16 (1H, m, J = 3.42 Hz), 5.31 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 2 , 44 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.18-7.21 (2H , m), 7.24-7.26 (2H, m)

Beispiel 66Example 66

Synthese von 3-[N-Benzyl-3-(2-indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 66 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [N-benzyl-3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclohexen-1-one (Compound No. 66 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 65 wurde mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 55,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,941,97 (2H, m), 2,31–2,36 (4H, m), 3,09 (2H, dd, J = 16,60, 3,91 Hz), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 6,34 Hz), 3,80 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,00 (1H, m, J = 3,42 Hz), 5,45 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,16–7,23 (7H, m), 7,28–7,35 (2H, m) By the same method as in Example 65, with benzyl bromide in place of methyl iodide, the title compound was obtained as a light brown oil (yield 55.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1,941,97 (2H, m), 2.31 to 2.36 (4H, m), 3.09 (2H, dd, J = 16.60, 3, 91 Hz), 3.23 (2H, dd, J = 16.60, 6.34 Hz), 3.80 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.00 (1H, m, J = 3.42 Hz), 5.45 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.16-7.23 (7H, m), 7.28-7.35 (2H, m)

Beispiel 67Example 67

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-napthylmethyl)anilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 67 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxy-N- (2-naphthylmethyl) anilino] -2-cyclohexen-1-one (Compound No. 67 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 65 wurde mit 2-(Brommethyl)naphthalin anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 48,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,96–1,99 (2H, m), 2,33–2,38 (4H, m), 2,95 (2H, m), 3,06 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,79 (3H, s), 4,90 (1H, m, J = 3,42 Hz), 4,94 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,79, 2, 44 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,04–7,06 (2H, m), 7,12–7,14 (2H, m), 7,35–7,37 (1H, m), 7,47–7,50 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,77–7,84 (3H, m)By the same method as in Example 65, 2- (bromomethyl) naphthalene was used instead of methyl iodide to give the title compound as a light brown oil (yield 48.9%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.96 to 1.99 (2H, m), 2.33 to 2.38 (4H, m), 2.95 (2H, m), 3.06 (2H, dd, J = 16.60, 6.35 Hz), 3.79 (3H, s), 4.90 (1H, m, J = 3.42 Hz), 4.94 (2H, s) , 5.56 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.44Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.79, 2.44Hz), 6.82 ( 1H, d, J = 8.79 Hz), 7.04-7.06 (2H, m), 7.12-7.14 (2H, m), 7.35-7.37 (1H, m) , 7.47-7.50 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.77-7.84 (3H, m)

Beispiel 68Example 68

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-pyridylmethyl)anilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 68 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxy-N- (2-pyridylmethyl) anilino] -2-cyclohexen-1-one (Compound No. 68 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 65 wurde mit 2-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 70,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,94–1,99 (2H, m), 2,31 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,40 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,16 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,32 (2H, dd, J = 16,60, 6,84 Hz), 3,81 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,09 (1H, m), 5,29 (1H, s), 6,82–6,85 (3H, m), 7,17–7,28 (6H, m), 7,67 (1H, ddd, J = 7,81, 7,81, 1,96 Hz), 8,58 (1H, bd, J = 3,91 Hz) By the same method as in Example 65, 2- (chloromethyl) pyridine hydrochloride was used instead of methyl iodide to give the title compound as a light brown oil (yield 70.5%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.94 to 1.99 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 6.35 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.35 Hz), 3.16 (2H, dd, J = 16.60, 3.42 Hz), 3.32 (2H, dd, J = 16.60, 6.84 Hz), 3.81 (3H, s), 4.92 (2H, s), 5.09 (1H, m), 5.29 (1H, s), 6.82-6.85 (3H, m), 7.17- 7.28 (6H, m), 7.67 (1H, ddd, J = 7.81, 7.81, 1.96 Hz), 8.58 (1H, bd, J = 3.91 Hz)

Beispiel 69Example 69

Synthese von 2-Benzyl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 69 von Tabelle 1)Synthesis of 2-Benzyl-3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclohexen-1-one (Compound No. 69 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde mit 2-Benzyl-1,3-cyclohexandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als leuchtend rosa Feststoff erhalten (Ausbeute 94,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,61 (2H, breit), 1,82–1,91 (6H, m), 1,95 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,40 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,81 (3H, s), 3,84 (2H, s), 4,63 (1H, m), 6,21 (1H, breit s), 6,31 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,18–7,31 (5H, m)By the same method as in Example 1, with 2-benzyl-1,3-cyclohexanedione instead of 1,3-cyclopentanedione, the title compound was obtained as a bright pink solid (yield 94.1%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.61 (2H, broad), 1.82-1.91 (6H, m), 1.95 (2H, m, J = 6.35 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.35 Hz), 2.47 (2H, t, J = 6.35 Hz), 3.81 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.63 (1H, m), 6.21 (1H, broad s), 6.31 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 8.79, 2 , 44 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.18-7.31 (5H, m)

Beispiel 70Example 70

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-methylanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 70 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-methylanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 70 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 4 hergestellten 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclopenten-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 62,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,26 (3H, s), 1,59–1,62 (2H, m), 1,81–1,94 (6H, m), 2,39–2,41 (2H, m), 2,59–2,60 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,73 (1H, m, J = 3,42 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,79 Hz) By the same procedure as in Example 26, 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclopenten-1-one prepared in Example 4 was used instead of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino ) -2-cyclopenten-1-one gave the title compound as a brown solid (yield 62.8%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.26 (3H, s), 1.59 to 1.62 (2H, m), 1.81-1.94 (6H, m), 2.39 -2,41 (2H, m), 2,59-2,60 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,73 (1H, m, J = 3.42 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.83 (1H, d , J = 8.79 Hz)

Beispiel 71Example 71

Synthese von 3-(N-Benzyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 71 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (N-benzyl-3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-cyclopenten-1-one (Compound No. 71 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 70 wurde mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten (Ausbeute 27,5 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,30 (3H, s), 1,55–1,56 (2H, m), 1,77 (6H, breit), 2,41–2,43 (2H, m), 2,66–2,67 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,55 (1H, m), 4,92 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,21–7,37 (5H, m)By the same method as in Example 70, benzyl bromide instead of methyl iodide gave the title compound as a brown solid (yield 27.5%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.30 (3H, s), 1.55 to 1.56 (2H, m), 1.77 (6H, broad), 2.41 to 2.43 (2H, m), 2.66-2.67 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.55 (1H, m), 4.92 (2H, s), 6.55 ( 1H, d, J = 2.44 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7, 21-7.37 (5H, m)

Beispiel 72Example 72

Synthese von 3-[3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N-(2-chinolinylmethyl)anilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 72 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-N- (2-quinolinylmethyl) anilino] -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 72 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 70 wurde mit 2-(Chlormethyl)chinolinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als rotbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 36,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,29 (3H, s), 1,50 (2H, breit), 1,73 (6H, breit), 2,42–2,43 (2H, m), 2,76 (2H, breit), 3,81 (3H, s), 4,55 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,74–6,80 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,55 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,30 Hz,), 8,04 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,30 Hz) By the same method as in Example 70, 2- (chloromethyl) quinoline hydrochloride was used instead of methyl iodide to give the title compound as a red-brown solid (yield 36.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.50 (2H, broad), 1.73 (6H, broad), 2.42 to 2.43 (2H, m ), 2.76 (2H, broad), 3.81 (3H, s), 4.55 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.74-6.80 (3H, m) , 7.35 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.55 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.30 Hz, ), 8.04 (1H, d, J = 8.30 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 73Example 73

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)anilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 73 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxy-N- (4-pyridylmethyl) anilino] -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 73 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 28 wurde mit dem in Beispiel 10 hergestellten 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on und mit 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 38,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34 (3H, s), 2,43–2,45 (2H, m), 2,63 (2H, m), 3,12 (2H, dd, J = 16,60, 3,90 Hz) 3,25 (2H, dd, J = 16,60, 6,84 Hz), 3,80 (3H, s), 4,95 (2H, s), 5,04 (1H, m, J = 3,42 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,30 Hz, 7,17–7,23 (6H, m), 8,62–8,64 (2H, m)By the same procedure as in Example 28, 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-methyl-2-cyclopenten-1-one prepared in Example 10 was used instead of 3- (3-cyclopentyloxy 4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one and with 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride instead of methyl iodide, the title compound as a brown oil (yield 38.8%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.34 (3H, s), 2.43 to 2.45 (2H, m), 2.63 (2H, m), 3.12 (2H, dd , J = 16.60, 3.90 Hz) 3.25 (2H, dd, J = 16.60, 6.84 Hz), 3.80 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.04 (1H, m, J = 3.42Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.44Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.30, 2.44Hz ), 6.79 (1H, d, J = 8.30 Hz, 7.17-7.23 (6H, m), 8.62-8.64 (2H, m)

Beispiel 74Example 74

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-naphthylmethyl)anilino]-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 74 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxy-N- (2-naphthylmethyl) anilino] -2-methyl-2-cyclopenten-1-one (Compound No. 74 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 73 wurde 2-(Brommethyl)naphthalin anstelle von 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 24,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,35 (3H, s), 2,45–2,48 (2H, m), 2,75 (2H, breit), 2,93 (2H, dd, J = 16,60, 3,91 Hz), 3,04 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,78 (3H, s), 4,86 (1H, m, J = 3,42 Hz), 5,09 (2H, s), 6,54 (1H, breit s), 6,77 (2H, s), 7,03–7,05 (2H, m), 7,11–7,13 (2H, m), 7,36–7,39 (1H, m), 7,50–7,52 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,80–7,88 (3H, m) By the same procedure as in Example 73, 2- (bromomethyl) naphthalene was replaced with 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride to give the title compound as a brown oil (yield 24.9%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.35 (3H, s), 2.45 to 2.48 (2H, m), 2.75 (2H, broad), 2.93 (2H, dd , J = 16.60, 3.91 Hz), 3.04 (2H, dd, J = 16.60, 6.35 Hz), 3.78 (3H, s), 4.86 (1H, m, J = 3.42 Hz), 5.09 (2H, s), 6.54 (1H, broad s), 6.77 (2H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 7 , 11-7.13 (2H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.80 -7.88 (3H, m)

Beispiel 75Example 75

Synthese von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-methyl-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 75 von Tabelle 1)Synthesis of 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-methyl-2-cyclohexen-1-one (Compound No. 75 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 46 wurde mit dem in Beispiel 1(2) hergestellten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxynaphthalin anstelle von 3-[(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilin die Titelverbindung als hellgrauer Feststoff erhalten (Ausbeute 85,9 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,63 (2H, m), 1,83 (3H, s), 1,87–1,96 (8H, m), 2,38 (4H, t, J = 6,35 Hz), 3,86 (3H, s), 4,75 (1H, m, J = 2,93 Hz), 6,13 (1H, breit s), 6,64–6,66 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,82 Hz)By the same procedure as in Example 46, 3-cyclopentyloxy-4-methoxynaphthalene prepared in Example 1 (2) was used instead of 3 - [(1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy]. 4-methoxyaniline, the title compound as a light gray solid (yield 85.9%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.63 (2H, m), 1.83 (3H, s), 1.87-1.96 (8H, m), 2.38 (4H, t , J = 6.35 Hz), 3.86 (3H, s), 4.75 (1H, m, J = 2.93 Hz), 6.13 (1H, broad s), 6.64-6, 66 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.82 Hz)

Beispiel 76Example 76

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-methylanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 76 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxy-N-methylanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 76 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit dem in Beispiel 9(3) hergestellten 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,42 (4H, breit), 3,23 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,32 (3H, s), 3,39 (2H, dd, J = 16,60, 6,83 Hz), 3,84 (3H, s), 5,16 (2H, m), 6,76–6,80 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,18–7,26 (4H, m) By the same procedure as in Example 26, 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one prepared in Example 9 (3) was used instead of 3- (3-cyclopentyloxy) -2-cyclopentene-1-one. 4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one gave the title compound as a light brown oil (yield 100%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 2.42 (4H, broad), 3.23 (2H, dd, J = 16.60, 3.42 Hz), 3.32 (3H, s), 3.39 (2H, dd, J = 16.60, 6.83 Hz), 3.84 (3H, s), 5.16 (2H, m), 6.76-6.80 (2H, m) , 6.88 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.18-7.26 (4H, m)

Beispiel 77Example 77

Synthese von 3-[N-Benzyl-3-(2-indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 77 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [N-benzyl-3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 77 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 76 wurde mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten (Ausbeute 94,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,43 (4H, breit), 3,08 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,22 (2H, dd, J = 16,60, 6,84 Hz), 3,81 (3H, s), 4,78 (2H, s), 4,98 (1H, m), 5,32 (1H, breit), 6,55 (1H, breit s), 6,74 (1H, dd, J = 8,79, 2,45 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,16–7,36 (9H, m)By the same procedure as in Example 76, with benzyl bromide in place of methyl iodide, the title compound was obtained as a colorless oil (yield 94.3%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 2.43 (4 H, broad), 3.08 (2H, dd, J = 16.60, 3.42 Hz), 3.22 (2H, dd, J = 16.60, 6.84 Hz), 3.81 (3H, s), 4.78 (2H, s), 4.98 (1H, m), 5.32 (1H, broad), 6.55 (1H, broad s), 6.74 (1H, dd, J = 8.79, 2.45 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.16-7.36 (9H, m)

Beispiel 78Example 78

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)-anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 78 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxy-N- (4-pyridylmethyl) -anilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 78 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 76 wurde 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 77,2 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,45–2,55 (4H, breit), 3,13 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,28 (2H, dd, J = 16,60, 6,84 Hz), 3,82 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,06 (1H, m), 5,20 (1H, breit), 6,65 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,18–7,24 (6H, m), 8,60–8,62 (2H, m) By the same procedure as in Example 76, instead of methyl iodide, 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, the title compound was obtained as a brown oil (Yield 77.2%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 2.45-2.55 (4H, broad), 3.13 (2H, dd, J = 16.60, 3.42 Hz), 3.28 (2H , dd, J = 16.60, 6.84 Hz), 3.82 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.06 (1H, m), 5.20 (1H, wide) , 6.65 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.18-7.24 (6H, m), 8.60-8.62 (2H, m)

Beispiel 79Example 79

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-naphthylmethyl)-anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 79 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxy-N- (2-naphthylmethyl) -anilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 79 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 76 wurde mit 4-(Brommethyl)naphthalin anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 100 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,45 (4H, breit), 2,92 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,03 (2H, dd, J = 16,60, 6,83 Hz), 3,79 (3H, s), 4,86 (1H, m, J = 3,42 Hz), 4,93 (2H, s), 5,51 (1H, breit), 6,48 (1H, breit) 6,77 (1H, dd, J = 8,79, 2,44 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,03–7,05 (2H, m), 7,11–7,14 (2H, m), 7,38 (1H, m) 7,50–7,52 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,78–7,80 (1H, m), 7,83–7,85 (2H, m),By the same procedure as in Example 76, 4- (bromomethyl) naphthalene was used instead of methyl iodide to give the title compound as a tan solid (yield 100%).
¹ H-NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 2.45 (4H, broad), 2.92 (2H, dd, J = 16.60, 3.42 Hz), 3.03 (2H, dd, J = 16.60, 6.83 Hz), 3.79 (3H, s), 4.86 (1H, m, J = 3.42 Hz), 4.93 (2H, s), 5.51 (1H , wide), 6.48 (1H, wide) 6.77 (1H, dd, J = 8.79, 2.44 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7, 03-7.05 (2H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 7.38 (1H, m) 7.50-7.52 (2H, m), 7.62 (1H , s), 7.78-7.80 (1H, m), 7.83-7.85 (2H, m),

Beispiel 80Example 80

Synthese von 3-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxy-N-(2-chinolylmethyl)anilino]-2-cyclonenten-1-on (Verbindung Nr. 80 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxy-N- (2-quinolylmethyl) anilino] -2-cyclonenten-1-one (Compound No. 80 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 76 wurde mit 2-(Chlormethyl)chinolinhydrochlorid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (Ausbeute 76,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,45–2,64 (4H, breit), 3,06 (2H, dd, J = 16,60, 3,42 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 16,60, 6,35 Hz), 3,80 (3H, s), 5,01 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,22 (1H, breit), 6,82–6,90 (3H, m) 7,11–7,17 (4H, m), 7,41 (1H, breit), 7,56 (1H, dd, J = 8,30, 6,83 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,30, 6,83 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,30 Hz) 8,17 (1H, d, J = 8,79 Hz) By the same procedure as in Example 76, 2- (chloromethyl) quinoline hydrochloride was used instead of methyl iodide to give the title compound as a tan solid (yield 76.1%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 2.45 to 2.64 (4H, broad), 3.06 (2H, dd, J = 16.60, 3.42 Hz), 3.20 (2H , dd, J = 16.60, 6.35 Hz), 3.80 (3H, s), 5.01 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.22 (1H, broad) , 6.82-6.90 (3H, m) 7.11-7.17 (4H, m), 7.41 (1H, broad), 7.56 (1H, dd, J = 8.30, 6 , 83 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.30, 6.83 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.30 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.30 Hz) 8.17 (1H, d, J = 8.79 Hz)

Beispiel 81Example 81

Synthese von 3-[N-Benzyl-3-[rac-(1R,2R,4S)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-oxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 81 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [N-benzyl-3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yl-oxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 81 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 wurde mit 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on, das in Beispiel 8(3) hergestellt worden war, anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on und mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 92,3 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,00–1,11 (2H, m), 1,16–1,18 (1H, m), 1,47–1,69 (5H, m), 2,29 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,40 (4H, breit), 3,83 (3H, s), 3,96–3,98 (1H, m), 4,76 (2H, s), 5,30 (1H, breit), 6,46 (1H, breit), 6,67 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,20–7,22 (2H, m), 7,28–7,34 (3H, m)Following the same procedure as in Example 26, 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclopentene-1 was prepared using 3, prepared in Example 8 (3), instead of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one and with benzyl bromide in place of methyl iodide to give the title compound as a pale yellow oil (Yield 92; 3%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.00-1.11 (2H, m), 1.16-1.18 (1H, m), 1.47-1.69 (5H, m) , 2.29 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.40 (4H, broad), 3.83 (3H, s), 3.96-3.98 (1H, m), 4.76 (2H, s), 5.30 (1H, broad), 6.46 (1H, broad), 6.67 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.20-7.22 (2H, m), 7.28-7.34 (3H, m)

Beispiel 82Example 82

Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxy-N-(2-chinolinmethyl)anilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 82 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxy-N- (2-quinolinomethyl) anilino] -2-cyclopentene-1 -one (Compound No. 82 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 81 wurde mit 2-(Chlormethyl)chinolinhydrochlorid anstelle von Benzylbromid die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (Ausbeute 92,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,96–1,02 (2H, m), 1,11–1,14 (1H, m), 1,43–1,44 (3H, m), 1,54 (1H, m), 1,62–1,65 (1H, m), 2,23 (1H, breit), 2,33 (1H, breit), 2,43–2,67 (4H, breit), 3,82 (3H, s), 3,97 (1H, breit), 5,07 (2H, s), 5,22 (1 H, breit), 6,72 (1H, breit), 6,79–6,84 (2H, m), 7,38–7,39 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same procedure as in Example 81, with 2- (chloromethyl) quinoline hydrochloride in place of benzyl bromide, the title compound was obtained as a brown oil (yield 92.8%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 0.96 to 1.02 (2H, m), 1.11 to 1.14 (1H, m), 1.43 to 1.44 (3H, m) , 1.54 (1H, m), 1.62-1.65 (1H, m), 2.23 (1H, broad), 2.33 (1H, broad), 2.43-2.67 (4H , broad), 3.82 (3H, s), 3.97 (1H, broad), 5.07 (2H, s), 5.22 (1H, broad), 6.72 (1H, broad), 6.79-6.84 (2H, m), 7.38-7.39 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.30 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.30 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 83Example 83

Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 83 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclohexen-1-one (Compound No. 83 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 wurde mit 1,3-Cyclohexandion anstelle von 1,3-Cyclopentandion die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 90,1 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11–1,13 (2H, m), 1,19–1,21 (1H, m), 1,48–1,58 (3H, m), 1,72–1,75 (2H, m), 2,04 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,32–2,37 (1H, m), 2,36 (2H, t, J = 6,35 Hz), 2,46–2,49 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,35 Hz), 3,83 (3H, s), 4,13–4,14 (1H, m), 5,42 (1H, s), 5,96 (1H, breit s), 6,63 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,30 Hz)By the same method as in Example 8, with 1,3-cyclohexanedione instead of 1,3-cyclopentanedione, the title compound was obtained as a pale yellow solid (yield 90.1%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.11-1.13 (2H, m), 1.19-1.21 (1H, m), 1.48-1.58 (3H, m) , 1.72-1.75 (2H, m), 2.04 (2H, m, J = 6.35 Hz), 2.32-2.37 (1H, m), 2.36 (2H, t , J = 6.35 Hz), 2.46-2.49 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.35 Hz), 3.83 (3H, s), 4.13 -4.14 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.96 (1H, broad s), 6.63 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.69 (1H , dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.30 Hz)

Beispiel 84Example 84

Synthese von 3-[N-Benzyl-3-[rac-(1R,2R,4S)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-oxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 84 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [N-Benzyl-3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yl-oxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclohexene-1-one (Compound No. 84 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 83 wurde mit dem in Beispiel 83 hergestellten 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclohexen-1-on anstelle von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on und mit Benzylbromid anstelle von Methyliodid die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute 60,8 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,04–1,10 (2H, m), 1,16–1,18 (1H, m), 1,48–1,54 (3H, m), 1,60–1,61 (1H, m), 1,67–1,69 (1H, m), 1,93 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,30–2,31 (4H, breit), 2,33 (1H, m), 2,35 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,99–4,01 (1H, m), 4,77 (2H, s), 5,44 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,19–7,21 (2H, m), 7,25–7,32 (3H, m)By the same procedure as in Example 83, 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2 prepared in Example 83 was prepared -cyclohexene-1-one instead of 3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one and with benzyl bromide instead of methyl iodide, the title compound as a pale yellow oil (yield 60.8%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.04-1.10 (2H, m), 1.16-1.18 (1H, m), 1.48-1.54 (3H, m) , 1.60-1.61 (1H, m), 1.67-1.69 (1H, m), 1.93 (2H, m, J = 6.35 Hz), 2.30-2.31 (4H, broad), 2.33 (1H, m), 2.35 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.99-4.01 (1H, m), 4.77 ( 2H, s), 5.44 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.25-7.32 (3H, m)

Beispiel 85Example 85

Synthese von 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxy-N-(4-pyridylmethyl)anilino]-2-cyclohexen-1-on (Verbindung Nr. 85 von Tabelle 1)Synthesis of 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxy-N- (4-pyridylmethyl) anilino] -2-cyclohexene-1 -one (Compound No. 85 of Table 1)

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 84 wurde mit 4-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid anstelle von Benzylbromid die Titelverbindung als hellbraunes Öl erhalten (Ausbeute 44,6 %).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,07–1,13 (2H, m), 1,18–1,21 (1H, m), 1,57–1,70 (5H, m), 1,94 (2H, m, J = 6,35 Hz), 2,29–2,33 (5H, m), 2,38 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,05–4,06 (1H, m), 4,77 (2H, s), 5,32 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 2,44 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,30, 2,44 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,17 (2H, d, J = 5,86 Hz), 8,57 (2H, d, J = 5,86 Hz)By the same procedure as in Example 84, with 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride in place of benzyl bromide, the title compound was obtained as a light brown oil (yield 44.6%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃₎ δ 1.07 to 1.13 (2H, m), 1.18 to 1.21 (1H, m), 1.57 to 1.70 (5H, m) , 1.94 (2H, m, J = 6.35 Hz), 2.29-2.33 (5H, m), 2.38 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4, 05-4.06 (1H, m), 4.77 (2H, s), 5.32 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 2.44Hz), 6.67 (1H , dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.17 (2H, d, J = 5.86 Hz), 8.57 (2H, d, J = 5.86 Hz)

Tabelle 1

Table 1

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Table 1 (continued)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Table 1 (continued)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Table 1 (continued)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Table 1 (continued)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Table 1 (continued)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Table 1 (continued)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Table 1 (continued)

Beispiel 86Example 86

Herstellung von TablettenProduction of tablets

30 g 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 1 von Tabelle 1), 253 g Lactose, 63 g Maisstärke, 40 g schwach substituierte Hydroxypropylcellulose und 4 g Calciumstearat wurde nach einem üblichen Verfahren gemischt und gepreßt, wodurch Tabletten hergestellt wurden, die jeweils 10 mg der Verbindung enthielten.30 g 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 1 of Table 1), 253 g of lactose, 63 g of corn starch, 40 g of weakly substituted Hydroxypropylcellulose and 4 g of calcium stearate were prepared according to a usual Method mixed and pressed, whereby tablets were prepared, each 10 mg of the compound contained.

Beispiel 87Example 87

Herstellung von KapselnProduction of capsules

30 g 3-[3-[rac-(1R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 8 von Tabelle 1), 260 g Lactose, 66 g Maisstärke und 4 g Calciumstearat wurden gemischt, dann wurde das Gemisch nach einem üblichen Verfahren in Gelatinekapseln gefüllt, wodurch Kapseln hergestellt wurden, die jeweils 10 mg der Verbindung enthielten.30 g 3- [3- [rac- (1R, 2R, 4S) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yloxy] -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 8 of Table 1), 260 g of lactose, 66 g of corn starch and 4 g of calcium stearate were mixed, then the mixture became a usual one Process filled in gelatin capsules, whereby capsules were prepared, each containing 10 mg of the compound contained.

Beispiel 88Example 88

Herstellung eines Inhalationsmittelsmanufacturing an inhalant

4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-on (Verbindung Nr. 21 von Tabelle 1) wurde ausreichend pulverisiert, um die Partikelgröße auf 1 bis 5 μm zu verringern, 0,15 g davon und 60 g Lactose (325 mesh, von DMV Co. hergestellt) wurden gemischt. Es wurde ein übliches Verfahren angewendet, um dies in Kapseln zu füllen. Jede Kapsel wurde so eingestellt, daß sie 50 μm der Verbindung enthielt. Die Inhalation wurde ermöglicht, indem die Kapsel an einen Pulverinhalationsbehälter angebracht wurde.4- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyanilino) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-2-one (Compound No. 21 of Table 1) was sufficiently pulverized to reduce the particle size to 1 up to 5 μm 0.15 g of it and 60 g of lactose (325 mesh, from DMV Co.) were mixed. A common procedure was used to to fill this in capsules. Each capsule was adjusted to contain 50 μm of the compound. The inhalation was enabled by placing the capsule on a powder inhalation container.

Beispiel 89Example 89

Herstellung einer SalbePreparation of an ointment

100 mg 4-[3-(2-Indanyloxy)-4-methoxyanilino]-2-cyclopenten-1-on (Verbindung Nr. 9 von Tabelle 1), 20 g Olivenöl und 79,9 g weiße Vaseline wurden unter sterilen Bedingungen gemischt.100 mg 4- [3- (2-indanyloxy) -4-methoxyanilino] -2-cyclopenten-1-one (Compound No. 9 of Table 1), 20 g of olive oil and 79.9 g of white Vaseline were mixed under sterile conditions.

Testbeispiel 1Test Example 1

Abtrennung von Phosphodiesterase (PDE) und Messung der Hemmwirkung auf PDESeparation of phosphodiesterase (PDE) and measurement of the inhibitory effect on PDE

PDE-Isozyme vom Typ I, III, IV und V wurden hergestellt, um die Hemmwirkungen auf PDE und die Selektivitäten der erfindungsgemäßen Verbindung zu untersuchen (Trends Pharmacol. Sci. 12, 19 bis 27 (1991)). PDE vom Typ I wurde von Sigma Corp. geliefert. Die PDE-Isozyme Typ III, IV und V wurden teilweise aus Thrombocyten (III und V) oder Neutrophilen (Typ IV) gereinigt, die Ratten entnommen worden waren. Jede Enzymquelle wurde in einem Puffer (pH 6,5) homogenisiert, der 20 mM bis Tris, 2mM EDTA (d.h. Ethylendiamintetraacetat), 2-Mercaptoethanol, 0,001 mM Pepstatin und 0,01 mM Leupeptin enthielt, und wurde 30 Minuten mit 30000 × G zentrifugiert, wodurch ein Überstand erhalten wurde, der auf eine Ionenaustauschsäule (Q-Sepharose erster Durchlauf, Pharmacia Corp.) aufgebracht und mit 0 bis 1 m Natriumacetat eluiert wurde. Die teilweise gereinigten Isozyme wurden identifiziert, indem die Hemmwirkungen herkömmlicher Inhibitoren beobachtet wurden.PDE isozymes Type I, III, IV and V were prepared to control the inhibitory effects on PDE and the selectivities the compound of the invention to investigate (Trends Pharmacol Sci., 12, 19 to 27 (1991)). PDE Type I was purchased from Sigma Corp. delivered. The PDE isozymes type III, IV and V were partially derived from platelets (III and V) or neutrophils (Type IV), the rats had been removed. Every enzyme source was homogenized in a buffer (pH 6.5) containing 20 mM to tris, 2 mM EDTA (i.e., ethylenediaminetetraacetate), 2-mercaptoethanol, 0.001 min. pepstatin and 0.01mM leupeptin, and was kept for 30 minutes with 30000 × G centrifuged, creating a supernatant obtained on an ion exchange column (Q-Sepharose first pass, Pharmacia Corp.) and eluted with 0 to 1 M sodium acetate has been. The partially purified isozymes were identified by the inhibitory effects of conventional Inhibitors were observed.

Jede PDE-Isozym und die Testverbindung, die in DMSO (d.h. Dimethylsulfoxid) gelöst waren, wurden zur 50 mM Tris-HCl-Puffer gegeben, der 5 mM Magnesiumchlorid enthielt. ³H-cAMP (für PDE vom Typ III und IV) oder ³H-cGMP (für PDE vom I und V) wurden als Substrate zugesetzt und konnten 30 Minuten bei 30°C reagieren. Die Reaktion wurde beendet, indem das Teströhrchen 5 Minuten in kochendes Wasser mit 100°C gegeben wurde. Die durch PDE gebildeten Nucleotide wurden durch 5'-Nucleotidase zu ³H-Adenosin oder ³H-Guanosin aufgebrochen. Das Substrat und das Reaktionsprodukt wurden durch eine Ionenaustauschsäule (d.h. QAE-Sephadex, Pharmacia Corp.) getrennt.Each PDE isozyme and the test compound dissolved in DMSO (ie, dimethylsulfoxide) were added to the 50 mM Tris-HCl buffer containing 5 mM magnesium chloride. ³ H-cAMP (for PDE type III and IV) or ³ H-cGMP (for PDE from I and V) were added as substrates and allowed to react for 30 minutes at 30 ° C. The reaction was terminated by placing the test tube in boiling water at 100 ° C for 5 minutes. The nucleotides formed by PDE were disrupted by 5'-nucleotidase to ³ H-adenosine or ³ H-guanosine. The substrate and the reaction product were separated by an ion exchange column (ie, QAE-Sephadex, Pharmacia Corp.).

Die Radioaktivität des eluierten ³H-Nucleotids wurde mit einem Flüssigkeits-Szintillationsgerät gemessen. Die Hemmwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung sind anhand des IC₅₀-Wertes (M) aufgeführt. Die Hemmung von PDE vom Typ IV ist in Tabelle 2 gezeigt. Außerdem betragen die Hemmwirkungen der Testproben gegenüber PDE vom Typ I, III und IV 1/10 oder weniger als die gegenüber PDE vom Typ IV.The radioactivity of the eluted ³ H-nucleotide was measured by a liquid scintillation apparatus. The inhibitory effects of the compound according to the invention are listed on the basis of the IC ₅₀ value (M). Inhibition of PDE type IV is shown in Table 2. In addition, the inhibitory effects of the test samples against Type I, III, and IV PDEs are 1/10 or less than those with Type IV PDE.

Tabelle 2

Table 2

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Table 2 (continued)

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Table 2 (continued)

Testbeispiel 2Test Example 2

Hemmwirkungen auf die Aktivität von Neutrophilen von Ratteninhibitory on the activity of neutrophils from rats

Es wurde die Freisetzung von Superoxid-Anionen gemessen, um die Hemmwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung auf eine Entzündung betreffende Leukocyten, d.h. Neutrophile, zu untersuchen.It the release of superoxide anions was measured for the inhibitory effects the compound of the invention on an inflammation leukocytes in question, i. Neutrophils, to examine.

Wister-Ratten, die mit Ether anästhesiert worden waren, wurden Blutproben entnommen. Diese wurden auf eine Blutzellen-Trennlösung (Polymorphoprep 1.113, Naicomed Farm) gelegt und die Neutrophile wurden durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Neutrophile wurden in einer ausgeglichenen Hank-Salzlösung mit einer Konzentration von 0,5 × 10⁴ Zellen/ml erneut suspendiert. 0,1 mM Lusigenin und die Testsubstanz, in DSMO gelöst, wurde zu 2 ml der Zellsuspension gegeben. Die durch die Stimulation von 0,3 Maicro M Calcium-Ionophor A23187 erzeugte Chemilumineszenz wurde mit einem Chemilumineszenz-Lesegerät gemessen, um die Freisetzung der Superoxid-Anionen auszuwerten. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit dem IC₅₀-Wert angegeben und ist in Tabelle 3 aufgeführt.Wister rats anesthetized with ether were sampled blood. These were placed on a blood cell separation solution (Polymorphoprep 1.113, Naicomed Farm) and neutrophils were extracted separated by centrifuging. The neutrophils were resuspended in a balanced Hank's saline solution at a concentration of 0.5 x 10 ⁴ cells / ml. 0.1 mM lusigenin and the test substance dissolved in DSMO were added to 2 ml of the cell suspension. Chemiluminescence generated by stimulation of 0.3 Maicro M Calcium ionophore A23187 was measured with a chemiluminescence reader to evaluate the release of superoxide anions. The efficacy of the compounds of this invention was given as the IC ₅₀ value and is listed in Table 3 below.

Tabelle 3

Table 3

Testbeispiel 3Test Example 3

Hemmwirkung auf den von einem Antigen hervorgerufenen Bronchospasmus (Wirkung gegen Asthma)Inhibitory effect on the an antigen-induced bronchospasm (action against asthma)

Ein männliches Hartley-Meerschwein wurde durch intramuskuläre Verabreichung von 35 mg Ovalbumin (OA) am 1. und 4. Tag sensibilisiert. 25 bis 29 Tage nach der ersten Sensibilisierung wurde dem mit Pentobarbital anästhesierten Meerschwein eine Luftröhrenkanüle gelegt und es wurde eine künstliche Beatmung durchgeführt. Der Überlauf der Beatmung wurde nach der Konzett-Roessler-Methode gemessen, wobei 0,2 mg/kg OA intravenös verabreicht wurden. Die Testverbindung wurde in Polyethylenglycol 400 gelöst und 10 Minuten vor der Anregung mit OA intravenös verabreicht. Der Effekt der vorliegenden Erfindung wurde mit dem ED₅₀-Wert angegeben und ist in Tabelle 4 aufgeführt.A male Hartley guinea pig was sensitized by intramuscular administration of 35 mg ovalbumin (OA) on days 1 and 4. Twenty-five to 29 days after the first sensitization, a tracheal cannula was placed in the pentobarbital anesthetized guinea pig and artificial respiration was performed. The ventilation overflow was measured by the Konzett-Roessler method, with 0.2 mg / kg OA administered intravenously. The test compound was dissolved in polyethylene glycol 400 and given intravenously 10 minutes prior to OA challenge. The effect of the present invention was given by the ED ₅₀ value and is shown in Table 4.

Tabelle 4

Table 4

Testbeispiel 4Test Example 4

Essay eines von TPA am Ohr einer Maus hervorgerufenen ÖdemsEssay one of TPA on the ear of a mouse caused edema

Männliche ICR-Mäuse, 5 Wochen alt, wurden in Gruppen mit 7 bis 8 aufgeteilt. 2 μg TPA (Phorbor-12-ministat, Sigma Co.) in 20 μl Aceton wurden auf die Innen- und Außenseite des rechten Ohrs jeder Maus aufgebracht, um eine Reaktion hervorzurufen. 0,1 mg der Verbindung wurde in 20 μl eines Gemischs von Tetrahydrofuran-Methanol (Mischungsverhältnis 1:1) gelöst, und die Lösung (20 μl) wurde unmittelbar nach der Behandlung mit TPA auf das rechte Ohr aufgebracht. Nach 6 Stunden wurden die Tiere getötet, und das rechte Ohr wurde ausgestanzt (⌀ 6 mm) und gewogen. Der Effekt der Verbindung wurde wie folgt als Hemmung in % berechnet:

Male ICR mice, 5 weeks old, were divided into groups of 7 to 8. 2 μg of TPA (Phorbor-12-ministat, Sigma Co.) in 20 μl of acetone was applied to the inside and outside of the right ear of each mouse to cause a reaction. 0.1 mg of the compound was dissolved in 20 μl of a mixture of tetrahydrofuran-methanol (1: 1 ratio), and the solution (20 μl) was applied to the right ear immediately after treatment with TPA. After 6 hours the animals were killed and the right ear was punched out (⌀ 6 mm) and weighed. The effect of the compound was calculated as% inhibition as follows:

Der Wert war wie in Tabelle 5 gezeigt.Of the Value was as shown in Table 5.

Tabelle 5

Table 5

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Table 5 (continued)

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Table 5 (continued)

Testbeispiel 5Test Example 5

Essay der allergischen KontaktdermatitisEssay of allergic contact dermatitis

Für die Verwendung wurden 8 bis 9 Wochen alte männliche Mäuse vom ICR-Typ in Gruppen mit 8 bis 9 aufgeteilt. Auf die rasierte Haut der Bauchoberfläche jeder Maus wurde über zwei Tage eine 0,5 %ige Lösung von DNFB (2,4-Dinitrofluorbenzol) Aceton-Olivenöl (V/V = 4/1) in einer Menge von 25 μl/Tag aufgebracht, um sie zu sensibilisieren. 4 Tage nach dem zweiten Sensibilisierungstag wurde eine 0,2 %ige Lösung von DNFB Aceton-Olivenöl in einer Menge von 25 μl auf das Ohr aufgebracht, um eine Dermatitis vom Kontakttyp hervorzurufen. Nach 24 Stunden wurde die Dicke des Ohrs mit einem Zeigerdickenmeßgerät gemessen, und es wurde die Differenz zu dem Wert festgestellt, bevor das Ödem hervorgerufen worden war. Die Testverbindung wurde in 25 μl Tetrahydrofuran-Methanol (Mischungsverhältnis 1:1) gelöst und zweimal aufgetragen, d.h. 1 Stunde vor dem Hervorrufen des Ödems am Ohr und 5 Stunden danach.For the use were 8 to 9 weeks old male Mice from ICR type divided into groups of 8 to 9. On the shaved skin the abdominal surface every mouse was over two days a 0.5% solution of DNFB (2,4-dinitrofluorobenzene) acetone-olive oil (V / V = 4/1) in an amount of 25 μl / day applied to sensitize them. 4 days after the second Sensitization Day was a 0.2% solution of DNFB acetone-olive oil in one Amount of 25 μl applied to the ear to cause contact type dermatitis. After 24 hours, the thickness of the ear was measured with a pointer thickness gauge, and it was noted the difference to the value before the edema evoked had been. The test compound was dissolved in 25 μl of tetrahydrofuran-methanol (mixing ratio 1: 1) solved and applied twice, i. 1 hour before inducing edema on Ear and 5 hours afterwards.

In Tabelle 6 ist der Effekt der Verbindung mit dem ED₅₀-Wert angegeben.Table 6 shows the effect of the compound on the ED ₅₀ value.

Tabelle 6

Table 6

Testbeispiel 6Test Example 6

Test der akuten ToxizitätTest of the acute toxicity

Die erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. 1 bis 85 in Tabelle 1 wurden in Salzlösung suspendiert, die 0,5 % Natriumcarboxymethylcellulose enthielt, und wurden einer männlichen ddy-Maus intraperitoneal verabreicht. Es wurde die Überlebensrate am nächsten Tag geprüft. Bei einer Dosis von 30 mg/kg jeder Verbindung wurde kein Tod beobachtet.The Compounds of the invention Nos. 1 to 85 in Table 1 were suspended in saline containing 0.5% Sodium carboxymethylcellulose, and became a male ddy mouse administered intraperitoneally. It was the survival rate the next Day tested. At a dose of 30 mg / kg of each compound no death was observed.

Industrielle Anwendbarkeitindustrial applicability

Die erfindungsgemäße Verbindung hat eine hervorragende Hemmwirkung auf PDE IV und ist als Medikament für die Behandlung von Asthma, Dermatitis und anderen entzündlichen Erkrankungen, multipler Sklerose und Rheumatismus und anderen Autoimmunerkrankungen vorteilhaft.The inventive compound has an excellent inhibitory effect on PDE IV and is considered a drug for the Treatment of asthma, dermatitis and other inflammatory Diseases, multiple sclerosis and rheumatism and other autoimmune diseases advantageous.

Claims

3-anilino-2-cycloalkenone derivative of the formula (I):

wherein R _{1 is} a C ₁ -C ₈ alkyl group other than an unsubstituted methyl group having a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group an alkylcarbonyl group, an indanyl group, an aryl group which may include at least one heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group; a C ₆ -C ₁₀ bicycloalkyl group; a 3-tetrahydrofuryl group; or an indanyl group, R _{2 is} a C ₁ -C ₄ alkyl group, R _{3 is} a hydrogen atom; a C ₁ -C ₅ alkyl group having at least one of a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an aryl group Heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group; or an acyl group, R _{4 is} a hydrogen atom; a C ₁ -C ₅ alkyl group represented by a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, a cycloalkyl group, a haloalkyl group, a carbamoyl group, an alkoxy group, an alkylcarbonyl group, an aryl group which is at least may include a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur; a halogen atom, a group of the formula (II):

where R ₉ and R ₁₀ independently of one another represent a C ₁ -C ₅ -alkyl group, or a group of the formula (III):

wherein n is an integer of 2 to 6 and a CH ₂ group of (CH ₂ ) _n in the formula (III) may be replaced by a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur , R ₅ , R ₆ , R ₇ and R ₈ independently of one another represent a hydrogen atom, a C ₁ -C ₅ -alkyl group or a phenyl group, X represents - (CR ₁₁ R ₁₂ ) _n -, where R ₁₁ and R ₁₂ independently of one another represent a hydrogen atom, a C ₁ -C ₅ -alkyl group or a phenyl group, and n is an integer from 0 to 2 or X is -NR ₁₃ -, where R _{13 is} a hydrogen atom or a C ₁ -C ₅ -alkyl group, which may be substituted with a phenyl group, and its optical isomers or their pharmaceutically acceptable salts or their hydrates or solvates.

A compound according to claim 1, wherein R _{1 is} a C ₄ -C ₆ alkyl group; a C ₄ -C ₇ cycloalkyl group; a C ₆ -C ₈ bicycloalkyl group; a C ₁ -C ₅ alkyl group having a phenyl group, a naphthyl group, an indanyl group or a C ₃ -C ₇ cycloalkyl group as a substituent; a 3-tetrahydrofuryl group; or an indanyl group.

A compound according to claim 2, wherein R _{1 is} a butyl group, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a (1-phenylcyclopropyl) methyl group, a benzyl group, a phenethyl group, a 2- (1-naphthyl ) ethyl, 2- (2-indanyl) ethyl, rac (1R, 2R, 4S) bicyclo [2.2.1] hept-2-yl, 3-tetrahydrofuryl or 2-indanyl.

A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R _{2 is} a methyl group.

A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R _{3 represents} a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a Z-pyridylmethyl group, a 3-pyridylmethyl group, a 4-pyridylmethyl group, a benzyl group, a 1 Naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 2-quinolylmethyl group, cyclopentyl group or acetyl group.

A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R _{4 is} a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a dimethylaminomethyl group, a morpholinomethyl group or a benzyl group.

A compound according to any one of claims 1 to 6, wherein in X the value of n in - (CR ₁₁ R ₁₂ ) _n - is 0 or 1 and R ₁₁ and R _{12 are} independently a hydrogen atom or a methyl group or the radical R ₁₃ -NR ₁₃ - is a hydrogen atom, a C ₁ -C ₃ alkyl group or a benzyl group.

A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R ₅ , R ₆ , R ₇ and R _{8 are} independently a hydrogen atom or a methyl group.

Pharmaceutical composition containing a compound according to one of the claims 1 to 8 contains.

Drug for the prevention or treatment of an inflammatory disease that causes a A compound according to any one of the claims 1 to 8 contains.

Drug for the prevention or treatment of asthma, the connection according to one of the claims 1 to 8 contains.

Drug for the treatment of dermatitis, which is a compound of any of the claims 1 to 8 contains.

Drug for The treatment of dermatitis according to claim 12, wherein the medicament for the Treatment of dermatitis a drug for the treatment of atopic Dermatitis, a drug for the treatment of contact dermatitis, a drug for treatment psoriasis or a drug for the treatment of urticaria is.