DE69721462T2 - Process for promoting ovulation and birth in mammals - Google Patents
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Abstract
Description
Gebiet der Erfindung Field of the Invention
Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen die Verwendung eines Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten für die Herstellung eines Medikamentes zur Förderung der Ovulation und des Geburtsvorganges bei weiblichen Säugetieren. The present invention relates generally to the use of a dopamine D 2 receptor antagonist for the manufacture of a medicament for promoting ovulation and the birth process in female mammals.
Hintergrund der Erfindungbackground the invention
Züchter von verschiedenen Tieren, wie Pferden und anderen Vieharten, stehen vor vielen Problemen, wenn die Tiere zu einer günstigen. Nachzucht gebracht werden sollen. Zum Beispiel gelingt es manchen weiblichen Tieren nicht, zu ovulieren und in regelmäßigen Intervallen brünstig zu werden. Säugetiere, welche eine verlängerte Inaktivitätsdauer zwischen zwei Brunst-Perioden aufweisen, werden als anöstrisch beschrieben. Anöstrische weibliche Säugetiere werden das Männchen nicht akzeptieren und sind nicht in der Lage, Nachkommen zu empfangen.breeder of various animals, such as horses and other types of cattle facing many problems when the animals become cheap. Bred should be. For example, some female animals succeed not to ovulate and fervent at regular intervals become. mammals, which is an extended one inactivity between two heat periods are considered anestrial described. Anöstrische female mammals become the male do not accept and are unable to receive offspring.
Ein weiteres Problem, das Züchter erfahren, ist die Unfähigkeit mancher Säugetiere, sich zur Geburt. bereitzumachen und diese auszuführen, nachdem die Säugetiere schwanger geworden sind und der Fötus bereit ist, geboren zu werden. Bei der Vorbereitung auf die Geburt und während dem Akt der Geburt, einem Vorgang der als Parturition bekannt ist, sollte das schwangere Säugetier eine Entspannung des Gebärmutterhalses, eine Schwellung der Vulva, und eine Entspannung der Ligamente rund um das Becken erfahren. Ohne Stattfinden dieser Ereignisse, ist das Säugetier nicht in der Lage, eine natürliche, nicht-unterstützte Geburt zu vollführen. Darüber hinaus sind, sollten diese Ereignisse nicht stattfinden, die Gesundheit der Mutter und des ungeborenen Nachwuchses in ernster Gefahr.Another problem that breeders experience is the inability some mammals, yourself to birth. get ready and run this after the mammals have become pregnant and the fetus is ready to be born become. When preparing for and during childbirth Act of birth, a process known as partition, should the pregnant mammal relaxation of the cervix, a swelling of the vulva, and a relaxation of the ligaments around experienced around the pelvis. Without these events taking place, is The mammal unable to be a natural, unsupported To give birth. About that furthermore, these events should not take place, health the mother and unborn offspring in serious danger.
Jedes der obenstehend erwähnten Probleme kann zu einem großen Aus- maß durch hormonelles Ungleichgewicht oder durch hormonelle Unregelmäßigkeiten, verursacht werden. Im Körper freigesetzte Hormone sind hauptsächlich für die Einleitung der Ovulation, Parturition und Laktation in Säugetieren verantwortlich. Daher kann es zu den obenstehend beschriebenen Problemen, kommen, wenn Hormone nicht zu den jeweiligen kritischen Zeiten im Körper freigesetzt werden.Any of the problems mentioned above can become a big one Dimension by hormonal imbalance or hormonal irregularities, caused. In the body Released hormones are primary for the Initiation of ovulation, partitioning and lactation in mammals responsible. Therefore, the problems described above, come when hormones are not at the critical times in the body to be released.
Zum Beispiel können Hormone durch verschiedene chemische Mittel daran gehindert werden, im Körper freigesetzt zu werden. Ein solches bekanntes chemisches Mittel ist Dopamin. Dopamin ist eine decarboxylierte Form von Dopa und wird in den Nebennierendrüsen von Säugetieren gefunden und hergestellt. Es wird angenommen, daß Dopamin vom Körper hergestellt wird, wenn es notwendig ist, die Hormonsekretion zu unterdrücken. Dopamin unterdrückt die Hormonabgabe durch Bindung und Besetzung von Rezeptoren auf der anterioren Hypophyse, einer endokrinen Drüse, die an der Basis des Gehirns nicht weit vom Hypothalamus lokalisiert ist. Durch das Binden an die anteriore Hypophyse wird die Drüse daran gehindert, ein Stimulus-Hormon zu empfangen; das sie dazu veranlasst, andere Hormone abzugeben, wie diejenigen; die für die Ovulation, Parturition und Laktation notwendig sind.For example, hormones can be different chemical agents are prevented from being released in the body. One such known chemical agent is dopamine. Is dopamine a decarboxylated form of dopa and is found in the adrenal glands of mammals found and manufactured. It is believed that dopamine is made by the body will suppress hormone secretion when it is necessary. dopamine repressed hormone release by binding and occupying receptors the anterior pituitary gland, an endocrine gland located at the base of the brain is located not far from the hypothalamus. By tying on The anterior pituitary gland is prevented from being a stimulus hormone to recieve; which causes them to release other hormones like those; the for ovulation, partition and lactation are necessary.
Obwohl Dopamin während besonderer Perioden zum Beibehalten der Hormonspiegel im Körper innerhalb kontrollierter Bereiche notwendig ist, können überschüssige Spiegel an Dopamin den Vorgang der Reproduktion in nachteiliger Weise stören.Although dopamine is used during special periods Maintaining hormone levels in the body within controlled Areas needed may be excess mirrors of dopamine adversely affect the process of reproduction.
Des weiteren gibt es, neben Dopamin, andere chemische Mittel, welche Hormonsekretion stören oder verhindern können, was biologische Vorgänge nachteilig beeinflußt.In addition to dopamine, other chemical agents that interfere with or prevent hormone secretion can, what biological processes adversely affected.
In Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. (Niederlande), Bd. 19 (5), 1985, Seiten 281-287, wird beschrieben; daß Domperidon einen stimulierenden Effekt auf die Laktation in Menschen nach oralen Dosierungen von 10 mg dreimal täglich aufweist. In Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. (Netherlands), vol. 19 (5), 1985, pages 281-287 is described; that Domperidon a stimulating effect on lactation in people after oral Dosages of 10 mg three times a day having.
Die US-A-4 005 211 offenbart die Verwendung des Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten Pimozid für die Stimulierung der Laktation in Haustieren.US-A-4 005 211 discloses that Use of the dopamine D2 receptor antagonist pimozide for stimulation lactation in pets.
Die EP-A-O 297 191 beschreibt die Verwendung des Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten Sulpirid zur Behandlung von Sterilität aufgrund von Problemen bei der Follikel-Entwicklung: Es ist bekannt, daß Sulpirid Hormonspiegel in. Säugetieren beeinflußt, indem es die Blut-Hirn-Schranke überquert und mit dem Hypothalamus wechselwirkt.EP-A-0 297 191 describes the Use of the dopamine D2 receptor antagonist sulpiride for treatment of sterility due to problems with follicle development: it is known that sulpiride hormone levels in. mammals affected by crossing the blood-brain barrier and interacts with the hypothalamus.
In Domest. Anim. Endocrinol. (USA), Bd. 4 (2), 1987, Seiten 95-102 wird der Effekt von Domperidon auf die Sekretion von LH (Luteinisierendes Hormon) und die ProLaktation während der lutealen Phase in Mutterschafen beschrieben, d. h. in der zweiten Hälfte des Zyklus nach der Ovulation, welche in der Mitte des Zyklus nach der follikulären Phase und vor der lutealen Phase stattfindet. In Domest. Anim. Endocrinol. (UNITED STATES), Vol. 4 (2), 1987, pages 95-102 the effect of domperidone on the secretion of LH (luteinizing hormone) and the ProLaktation while described the luteal phase in ewes, d. H. in the second half of the cycle after ovulation, which is in the middle of the cycle after the follicular Phase and before the luteal phase.
Somit besteht ein Bedarf für ein Verfahren zur Förderung von Follikelwachstum und Ovulation und der Geburt in weiblichen Säugetieren. Es be- steht auch ein Bedarf für die Behandlung von anöstrischen Säugetieren und Säugetieren, denen es mißlingt, sich für den Geburtsvorgang vorzubereiten, wenn ein Fötus zur Geburt bereit ist. Es besteht ein weiterer Bedarf für ein chemisches Mittel, welches Dopamin antagonisiert, und andere Chemikalien, welche auf ähnliche Weise wirken, um Hormon-Ungleichgewicht und – Unregelmäßigkeiten entgegenzuwirken.Thus, there is a need for a method to promote follicular growth and ovulation and childbirth in female mammals. There is also a need for the treatment of anestrial mammals and mammals that fail to prepare for the birth process when a fetus is ready for birth. There is another need for a chemical agent that antagonizes dopamine, and other chemicals that work in a similar way to counteract hormone imbalance and irregularities.
Zusammenfassung der ErfindungSummary the invention
Die vorliegende Erfindung erkennt und richtet sich auf die vorstehenden Nachteile und andere Konstruktionen und Verfahren nach dem Stand der Technik.The present invention recognizes and addresses the above disadvantages and other constructions and methods according to the prior art.
Folglich ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Medikament zur Förderung der Ovulation und zur Behandlung anöstrischer Säugetiere vorzusehen.It is therefore an aim of the present Invention, a drug to promote ovulation and treatment of anestrian mammals.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Medikament zur Förderung der Geburt bei einem schwangeren Säugetier, welches sich am Ende des Schwangerschaftszyklus befindet, vorzusehen.Another goal of the present Invention is a medication to promote childbirth pregnant mammal, which is at the end of the pregnancy cycle.
Noch ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Medikament zur Regulierung der Hormonfreisetzung im Körper bereitzustellen.Yet another goal of the present Invention is a drug for regulating hormone release in the body provide.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Medikament zur Änderung von Hormonspiegeln im Körper eines Säugetiers durch Verabreichen eines Dopamin-Antagonisten an das Säugetier vorzusehen.Another goal of the present Invention is a drug for changing hormone levels in the body of a mammal by administering a dopamine antagonist to the mammal.
Es ist ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Medikament zur Be- handlung eines Säugetiers vorzusehen, welches überschüssige Spiegel an Dopamin und anderen ähnlich wirkenden Mitteln innerhalb seines Körpers aufweist.It is another goal of the present Invention to provide a medicament for treating a mammal what excess mirror similar to dopamine and others active agents within his body.
Diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden erreicht durch Offenbaren der Verwendung eines Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten für die Herstellung eines Medikamentes zur Förderung des Follikelwachstums und der Ovulation und zur Vorbereitung eines Säugetiers auf die Geburt bei Verabreichung an ein weibliches Säugetier. Die Zusammensetzung enthält einen Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, enthaltend Domperidon.These and other objects of the present invention are achieved by disclosing the use of a dopamine D 2 receptor antagonist for the manufacture of a medicament for promoting follicle growth and ovulation and for preparing a mammal for childbirth when administered to a female mammal. The composition contains a dopamine D 2 receptor antagonist containing domperidone.
Der Anmelder der vorliegenden Erfindung hat Domperidon in der Vergangenheit zur Behandlung von Tieren, welche unter "Festuca-Toxikose" leiden, Verwendet. Zum Beispiel werden die früheren Arbeiten des Anmelders der vorliegenden Erfindung im U.S.-Patent Nr. 5 372 818 mit dem "Titel "Method of Treating Fescue Toxicosis with Domperidone" offenbart. Im U.S.-Patent Nr. 5 372 818 wurde festgestellt, daß Domperidon nicht nur ein wirksames Mittel zur Behandlung von "Festuca-Toxikose" ist, sondern daß Domperidon die Blut-Hirn-Schranke nicht wesentlich überquert. Deshalb kann Domperidon an Tiere verabreicht werden, während substantielle nachteilige verhaltensmäßige und neurologische Nebenwirkungen vermieden werden. Derartige neuroleptische Nebenwirkungen sind in Tieren beobachtet worden, welche anderen D2-Rezeptor-Antagonisten; wie den Arzneimitteln Metoclopra- mid und Sulpirid, ausgesetzt wurden.The applicant of the present invention has used domperidone in the past for the treatment of animals suffering from "Festuca toxicosis". For example, applicant's earlier work is disclosed in U.S. Patent No. 5,372,818 entitled "Method of Treating Fescue Toxicosis with Domperidone." In U.S. Patent No. 5,372,818, domperidone was found not to is only an effective means of treating "Festuca toxicosis", but that domperidone does not cross the blood-brain barrier substantially. Domperidone can therefore be administered to animals while avoiding substantial adverse behavioral and neurological side effects. Such neuroleptic side effects are common Animals have been observed which were exposed to other D 2 receptor antagonists such as the medicinal products metoclopramid and sulpiride.
Obwohl das U.S.-Patent Nr. 5 372 818 große Fortschritte im Fachgebiet zur Behandlung von mit "Festuca-Toxikose" infizierten Tieren bringt, fehlen verschiedene Vorteile, Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung im früheren Patent des Anmelders der vorliegenden Erfindung. Insbesondere wird kein Effekt von Domperidon auf gesunde Tiere beschrieben. Although U.S. Patent No. 5,372 818 large Advances in Festuca Toxicosis Treatment infected animals, various advantages and aspects are missing and features of the present invention in the applicant's earlier patent of the present invention. In particular, no effect of domperidone described on healthy animals.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Ovulation oder Parturition gefördert werden durch Verabreichen an ein Säugetier, das nicht unter "Festuca-Toxikose" leidet, einer Zusammensetzung, enthaltend einen Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, umfassend Domperidon. Der D2-Rezeptor-Antagonist kann an das Säugetier in einer Menge von 0,08 mg bis 3,3 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Säugetiers verabreicht werden. Der D2-Rezeptor-Antagonist kann entweder oral oder subkutan an das Säugetier verabreicht werden.According to the present invention, ovulation or partitioning can be promoted by administering to a mammal not suffering from "Festuca toxicosis", a composition containing a dopamine D 2 receptor antagonist comprising domperidone. The D 2 receptor antagonist can be administered to the mammal in an amount of 0.08 mg to 3.3 mg per kilogram of body weight of the mammal. The D2 receptor antagonist can be administered to the mammal either orally or subcutaneously.
Spezifisch gesagt, kann Domperidon bei Verwendung von Domperidon zur Förderung von Follikelwachstum und Ovulation bei einer Konzentration von 0,2 mg bis 3,3 mg pro Kilogramm des Gewichts des Säugetiers oral verabreicht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Dosierung von Domperidon etwa 0,55 mg pro Kilogramm des Gewichts des Säugetiers.Specifically speaking, Domperidon can when using domperidone to promote follicle growth and ovulation at a concentration of 0.2 mg to 3.3 mg each Kilogram of the weight of the mammal administered orally. In a preferred embodiment is the dosage of domperidone is about 0.55 mg per kilogram of weight of the mammal.
Bei subkutaner Verabreichung kann die Dosierung 0,08 mg bis 1,32 mg und insbesondere etwa 0,22 mg pro Kilogramm des Gewichts des Säugetiers betragen.With subcutaneous administration can the dosage 0.08 mg to 1.32 mg and in particular about 0.22 mg per kilogram of the weight of the mammal be.
Im Bestreben; die Geburt zu fördern, kann andererseits Domperidon an ein Säugetier, das nicht an "Festuca-Toxikose" leidet, bei einer Dosierung von 0,2 mg bis 3,3 mg und insbesondere bei etwa 1,1 mg pro Kilogramm des Gewichts des Säugetiers oral verabreicht werden. Bei subkutaner Verabreichung kann die Dosierung n Domperidon 0,08 mg bis 1,32 mg und insbesondere etwa 0,44 mg pro Kilogramm des Gewichts des Säugetiers betragen Alle der obenstehenden Dosierungsspiegel gemäß der vorliegenden Erfindung können täglich gegeben werden. Obwohl unbekannt, wird angenommen, daß die Behandlungen verursachen, daß sich die Hormonspiegel in dem Säugetier zur Förderung von entweder Ovulation oder Geburt ändern. Unerwarteterweise ist auch festgestellt worden, daß ein Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonist, wie Domperidon, ebenfalls eine Steigerung der Nahrungsaufnahnie bei dem Säugetier verursachen kann, welche zu Gewichtszunahmen führt.In an effort; On the other hand, to promote childbirth, domperidone can be orally administered to a mammal that does not suffer from "Festuca toxicosis" at a dosage of 0.2 mg to 3.3 mg, and particularly at about 1.1 mg per kilogram of the weight of the mammal be administered. When administered subcutaneously, the dosage of domperidone can be 0.08 mg to 1.32 mg, and particularly about 0.44 mg, per kilogram of the weight of the mammal. All of the above dosage levels according to the present invention can be given daily. Although unknown, the treatments are believed to cause hormone levels in the mammal to change to promote either ovulation or birth. It has also been unexpectedly discovered that a dopamine D 2 receptor antagonist, such as domperidone, can also cause an increase in mammalian food intake, which leads to weight gain.
Andere Ziele, Merkmale und Aspekte der vorliegenden Erfindung werden nachstehend in größerer Ausführlichkeit erörtert.Other goals, characteristics and aspects The present invention will be described in greater detail below discussed.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten AusführungsformenFull Description of the preferred embodiments
Der Durchschnitts-Fachmann wird verstehen, daß die vorliegenden Erörterung lediglich, eine Beschreibung von beispielhaften Ausführungsformen ist, und mit ihr nicht beabsichtigt wird, die weiter gefassten Aspekte der vorliegenden Erfindung einzugrenzen, wobei die weiteren Aspekte in der beispielhaften Konstruktion ausgeführt werden.The average person skilled in the art will understand that the present discussion merely, a description of exemplary embodiments is, and is not intended with, the broader aspects of the present invention, further aspects be carried out in the exemplary construction.
Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen verschiedene Verwendungen eines Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, umfassend Domperidon, für die Herstellung eines Medikamentes zur Förderung und Stimulierung von Follikelwachstum und Ovulation und zur Vorbereitung eines Säugetieres auf die Geburt. Das Medikament kann verwendet werden, um anöstrische Säu- getiere, agalaktische Säugetiere und noch allgemeiner jedwedes Säugetier, das Probleme während des Reproduktionsszyklus hat, zu behandeln. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann auch angewandt werden, um die Ovulation zu manipulieren und zu kontrollieren. Zum Beispiel kann die vorliegende Erfindung in Säugetieren, welche nur saisonal ovulieren, eingesetzt werden, um die Ovulation an Zeiten zu fördern, bei denen eine Ovulation normalerweise nicht auftreten würde.The present invention relates generally to various uses of a dopamine D 2 receptor antagonist, including domperidone, for the manufacture of a medicament for promoting and stimulating follicular growth and ovulation and for preparing a mammal for childbirth. The medicament can be used to treat anesthetic mammals, agalactic mammals and, more generally, any mammal that has problems during the reproductive cycle. The method of the present invention can also be used to manipulate and control ovulation. For example, in mammals that only ovulate seasonally, the present invention can be used to promote ovulation at times when ovulation would not normally occur.
Im allgemeinen werden die Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung durch Verabreichen einer Zusammensetzung, welche einen Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonist enthält, an ein weibliches Säugetier erreicht. Es sollte ein D2-Rezeptor-Antagonist gewählt werden, welcher die Blut-Hirn-Schranke nicht im wesentlichen überquert, um zu gewährleisten, daß das Säugetier keinerlei nachteilige verhaltensmäßigen oder neurologischen Nebenwirkungen erleidet. Gemäß der Erfindung handelt es sich bei dem Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonist um Domperidon.In general, the objects and advantages of the present invention are achieved by administering a composition containing a dopamine D 2 receptor antagonist to a female mammal. A D 2 receptor antagonist should be chosen which does not substantially cross the blood-brain barrier to ensure that the mammal does not experience any adverse behavioral or neurological side effects. According to the invention, the dopamine D 2 receptor antagonist is domperidone.
Obwohl nicht bekannt, wird angenommen, daß Domperidon an Rezeptorzellen in der anterioren Hypophyse und anderen Stellen im Körper bindet bzw. diese besetzt, was verschiedene chemische Mittel wie Dopamin daran hindert, an die Rezeptorzellen zu binden und die Freisetzung von Hormonen im gesamten Körper zu ändern. Durch Ändern der Effekte von Dopamin und anderer ähnlicher Mittel gestattet Domperidon der anterioren Hypophyse und anderen Drüsen des Körpers, für Ovulation und Geburt notwendige Hormone zu sezernieren, wie hierin nachstehend ausführlicher beschrieben werden wird.Although not known, it is believed that Domperidon on receptor cells in the anterior pituitary and other places in the body binds or occupies what different chemical agents such as Dopamine prevents it from binding to the receptor cells and releasing them of changing hormones throughout the body. By changing the Effects of dopamine and other similar ones Means allowed Domperidon the anterior pituitary and others glands of the body, for ovulation and to secrete hormones necessary for childbirth as below in more detail will be described.
Wie obenstehend erörtert, betrifft eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Herstellung eines Medikaments zur Stimulierung und Förderung von Follikelwachstum und Ovulation. Das Medikament kann verwendet werden, um anöstrische Säugetiere zu behandeln, um ein Säugetier zu ver anlassen, außerhalb der Saison zu ovulieren, oder um anderweitig zu kontrollieren, wann die Ovulation stattfindet.As discussed above, concerns one embodiment the present invention, the manufacture of a medicament for Stimulation and promotion of follicular growth and ovulation. The drug can be used to be anestrial mammals to treat a mammal to cause outside ovulate the season, or otherwise control when ovulation takes place.
Das Medikament kann verwendet werden, um jedwedes Säugetier zu behandeln, ist aber besonders auf Vieh anwendbar. Zum Beispiel wurden viele Probleme beim Versuch, Pferde, zur Fortpflanzung zu bewegen, erfahren. Darüber hinaus kommt es bei Stuten nur während bestimmter Zeiten des Jahres zu Ovulation und Brünstigkeit. Das Medikament kann nicht nur verwendet werden, um Pferde zu behandeln, welche Probleme mit der Ovulation haben, sondern kann auch verwendet werden, um Pferde während Zeiten des Jahres zu züchten, bei denen dies früher nicht möglich war.The drug can be used around any mammal to treat, but is particularly applicable to cattle. For example There have been many problems in trying to reproduce horses move, experience. About that mares only come out during certain times of the year to ovulation and heat. The drug can not only used to treat horses which problems with ovulation, but can also be used to Horses during Breeding times of the year where this used to be not possible was.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Follikelwachstum und Ovulation gefördert durch Verabreichen eines Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, umfassend Domperidon, an ein Säugetier. Der D2-Rezeptor-Antagonist kann von dem Säugetier oral eingenommen oder kann subkutan injiziert werden.In accordance with the present invention, follicular growth and ovulation is promoted by administering a dopamine D 2 receptor antagonist, including domperidone, to a mammal. The D 2 receptor antagonist can be taken orally by the mammal or can be injected subcutaneously.
In einer Ausführungsform ist bei der Verwendung von Domperidon festge- stellt worden, daß die Ovulation gefördert wird, wenn das Domperidon oral von einem Säugetier in einer Menge von 0,2 mg/kg (mg Domperidon pro kg Körpergewicht) bis etwa 3,3 mg/kg eingenommen wird. Bei größeren Konzentrationen als 3,3 mg/kg sind keine weiteren Vorteile beobachtet worden. Bislang sind die besten Ergebnisse erhalten worden, als Domperidon oral bei einer Konzentration von etwa 0,55 mg/kg eingenommen wurde.In one embodiment is in use Domperidon has determined that ovulation is promoted, when the domperidone is taken orally by a mammal in an amount of 0.2 mg / kg (mg domperidone per kg body weight) to about 3.3 mg / kg is taken. At higher concentrations No further benefits have been observed than 3.3 mg / kg. So far the best results have been obtained when domperidone orally at a concentration of approximately 0.55 mg / kg.
Wenn Domperidon subkutan in das Säugetier injiziert wird, können die obenstehend aufgelisteten Dosierungen auf etwa 40% der oralen Dosis verminden werden. So kann Domperidon, wenn es in ein Säugetier injiziert wird, bei einer Konzentration von 0,08 mg/kg bis 1,32 mg/kg verabreicht werden, wobei eine bevorzugte Konzentration etwa 0,22 mg/kg beträgt.When domperidone is subcutaneously in the mammal can be injected the dosages listed above to about 40% of the oral Dose will be reduced. So domperidone can when injected into a mammal is administered at a concentration of 0.08 mg / kg to 1.32 mg / kg with a preferred concentration being about 0.22 mg / kg.
Die Ovulation ist der Vorgang, durch den ein Ei aus einem Follikel eines Eierstocks entlassen und in den Eileiter und in den Uterus freigesetzt wird. Genauer gesagt sind in Säugetieren, wenn die Eizellen im Ovar reifen, die Eizellen von einer Schicht aus Follikelzellen umgeben, welche einen fluidgefüllten Follikel erzeugen. Wenn das Ei seine Reife erreicht, stülpt sich der fluidgefüllte Follikel aus der Oberfläche des Ovars heraus. Stimuliert von ei nem Hormon, findet die Ovulation statt, wenn der Follikel zerreißt, wobei das Ei freigesetzt wird.Ovulation is the process by who release an egg from an ovary follicle and into the Fallopian tubes and is released into the uterus. Are more specifically in mammals, when the eggs in the ovary mature, the eggs from one layer surrounded by follicular cells that form a fluid-filled follicle produce. When the egg reaches maturity, the fluid-filled follicle turns inside out from the surface of the ovary. Stimulated by a hormone, ovulation takes place instead of when the follicle tears, whereby the egg is released.
Ovarienzyklen werden von einer Vielzahl von Hormonem eingeleitet und kontrolliert, welche über den gesamten Körper sezerniert werden. Im genaueren schließen diese Hormone das Follikel-stimulierende Hormon (FSH) ein; welches von der Hypophysendrüse sezerniert wird und welches das follikuläre und das Ei-Wachstum stimuliert. Das luteinisierende Hormon (LH), welches auch aus der Hypophysendrüse abgegeben wird, stimuliert den Fol likel, Östrogen zu sezernieren, das veranlässt, daß die Wände des Uterus dicker werden. LH ruft auch die Ovulation hervor, was das Reißen des Follikels verursacht.Ovarian cycles are varied initiated and controlled by hormones, which over the entire body be secreted. More specifically, these hormones close the follicle-stimulating one Hormone (FSH); which is secreted by the pituitary gland and which the follicular and stimulates egg growth. The Luteinizing Hormone (LH), which is also released from the pituitary gland the fol likel to secrete estrogen that vera leaves, that the Walls of the Uterus thickerbecome. LH also causes ovulation, what that Tear of the follicle.
Die Spiegel und die Häufigkeit der Abgabe dieser Hormone können im Körper durch verschiedene chemische Mittel, wie Dopamin, verändert werden. Obwohl nicht bekannt, wird angenommen, daß der D2-Rezeptor-Antagonist Domperidon die Effekte von Dopamin und anderen verwandten chemischen Mitteln neutralisiert. Durch Verabreichen dieses D2-Rezeptor-Antagonisten an ein Säugetier können LH und FSH ohne Inhibition vom Körper freigesetzt werden, was das Stattfinden der Ovulation verursacht.The level and frequency with which these hormones are released can be changed in the body by various chemical agents such as dopamine. Although not known, the D 2 receptor antagonist domperidone is believed to neutralize the effects of dopamine and other related chemical agents. By administering this D 2 receptor antagonist to a mammal, LH and FSH can be released from the body without inhibition, causing ovulation to occur.
Neben dem Fördern der Ovulation betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls die Herstellung eines Medikaments zum Vorbereiten eines Säugetiers für den Geburtsvorgang. Dieses Verfahren ist zur Behandlung von Säugetieren und insbesondere Vieh geeignet, welche nach der Schwangerschaft Probleme beim Gebären aufweisen.In addition to promoting ovulation concerns the present invention also relates to the manufacture of a medicament to prepare a mammal for the Parturition. This procedure is used to treat mammals and especially suitable for cattle after pregnancy Have problems giving birth.
Die Geburt wird in einem nicht unter Toxikose leidenden Säugetier gemäß der vorliegenden Erfindung durch Verabreichen einer Zusammensetzung, enthaltend einen Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, enthaltend Domperi don, an das Säugetier stimuliert: Nach der Verabreichung an das Säugetier, wird angenommen, daß die Zusammensetzung die Effekte von Dopamin und anderen ähnlichen chemischen Mitteln neutralisiert, die Abgabe von Hormonen, welche ein Säugetier zum Gebären bereit machen, zu verändern. So erlaubt die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung dem Körper, Hormone zu sezernieren; welche die Cervixweitung und das allgemeine Gebärvermögen beeinflußen.The birth is not in one Mammalian suffering from toxicosis according to the present Invention by administering a composition containing a Dopamine D2 receptor antagonists containing Domperi don to the mammal stimulated: After administration to the mammal, it is believed that the composition the effects of dopamine and other similar chemical agents neutralizes the release of hormones that a mammal to give birth get ready to change. Thus, the composition of the present invention allows the body to make hormones to secrete; which affect cervical dilation and general fertility.
Durch Verabreichen der Zusammensetzung an schwangere Säugetiere, ist es wahrscheinlicher, daß das Säugetier rechtzeitig gebärt. Die Zusammen- setzung fördert auch natürliche Geburten und verhindert die Notlage, die Nachkommen durch C-Schnitte zur Welt zur bringen. Die Behandlung schützt nicht nur die ungeborenen Nachkommen während der Geburt, sondern schützt auch die schwangere Mutter davor, während der Geburt verletzt zu werden.By administering the composition to pregnant mammals, it’s more likely that mammal born in time. The composition promotes also natural Birth and prevents the plight, the offspring through C-cuts to give birth. The treatment not only protects the unborn Offspring during birth, but protects also the pregnant mother before being injured during childbirth become.
Um eine normale Geburt zu fördern, kann dem schwangeren Säugetier, in einer Ausführungsform, Domperidon oral bei einer Konzentration von 0,2 mg/kg Körpergewicht bis 3,3 mg/kg verfüttert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die orale Dosierung etwa 1,1 mg/kg betragen.To promote a normal birth, can the pregnant mammal, in one embodiment, Domperidon orally at a concentration of 0.2 mg / kg body weight to 3.3 mg / kg. In a preferred embodiment oral dosage may be approximately 1.1 mg / kg.
Bei subkutaner Injektion in das Säugetier ruft Domperidon festgestelltermaßen effektive Ergebnisse bei Konzentrationen von 0,08 mg/kg bis 1,32 mg/kg hervor, wobei die besten Ergebnisse bei etwa 0,44 mg/kg erhalten werden. Größere Mengen als 1,32 mg/kg können an das Tier ohne irgendwelche nachteiligen Nebenwirkungen verabreicht werden. Es sind jedoch keine weiteren Vorteile bei höheren Dosierungsspiegeln beobachtet worden.With subcutaneous injection into the mammal Domperidon is found to deliver effective results Concentrations from 0.08 mg / kg to 1.32 mg / kg, the best results can be obtained at around 0.44 mg / kg. Big amount of than 1.32 mg / kg administered to the animal without any adverse side effects become. However, there are no other advantages at higher dosage levels been observed.
Ob oral oder subkutan verabreicht, die Behandlungen mit der Verabreichung des D2-Rezeptor-Antagonisten an das Säugetier können zu jeder Zeit während der Schwangerschaft beginnen. Für größere Nutztiere, wie Rinder und Pferde, sollte die Behandlung etwa fünfzehn bis zwanzig Tage vor dem erwarteten Geburtsdatum beginnen.Whether administered orally or subcutaneously, treatments with the administration of the D 2 receptor antagonist to the mammal can begin at any time during pregnancy. For larger farm animals, such as cattle and horses, treatment should begin about fifteen to twenty days before the expected date of birth.
Obwohl nicht bekannt, wird angenommen, daß der Dopamin-D2-Rezeptor- Antagonist Domperidon die Hormonspiegel innerhalb des Tiers beeinflußt. Es wird angenommen, daß Domperidon, die Hormonspiegel durch Neutralisieren des Effekts von dopaminartigen Mitteln verändert, welche die Sekretion bestimmter Hormone verhindern.Although not known, the dopamine D 2 receptor antagonist domperidone is believed to affect hormone levels within the animal. Domperidone is believed to alter hormone levels by neutralizing the effect of dopamine-like agents that prevent the secretion of certain hormones.
Neben der Förderung der Ovulation und der Vorbereitung eines Säugetiers auf die Geburt, ist auch unerwartet festgestellt worden, daß die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verursachen kann, daß ein Säugetier seine Futteraufnahme erhöht und somit schneller an Gewicht gewinnt. Die- ser Vorgang ist besonders nutzbringend bei der Aufzucht von Nutztieren für den Verzehr durch den Menschen.In addition to promoting ovulation and Preparation of a mammal at birth, it has also been unexpectedly found that the composition of the present invention can cause a mammal to ingest its feed elevated and thus gaining weight faster. This process is special useful in rearing farm animals for human consumption.
Um die Futteraufnahme zu erhöhen, kann ein Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonist, wie Domperidon, an ein Säugetier verabreicht werden. Die Behandlung kann oral oder subkutan an das Säugetier gegeben werden. Wenn Domperidon verwendet und oral verabreicht wird, sollte das Domperidon an das Säugetier bei einer Konzentration von 0,2 mg/kg Körpergewicht bis 3,3 mg/kg Körpergewicht und insbesondere bei etwa 1,1 mg/kg verfüttert werden. Wenn Domperidon in das Säugetier injiziert wird, sollte die Dosierung 0,08 mg/kg bis 1,32 mg/kg betragen. To increase feed intake, a dopamine D 2 receptor antagonist, such as domperidone, can be administered to a mammal. Treatment can be given to the mammal orally or subcutaneously. When domperidone is used and administered orally, the domperidone should be fed to the mammal at a concentration of 0.2 mg / kg body weight to 3.3 mg / kg body weight and especially around 1.1 mg / kg. When domperidone is injected into the mammal, the dosage should be 0.08 mg / kg to 1.32 mg / kg.
Gegenwärtig ist es unbekannt, warum Domperidon Erhöhungen der Nahrungsaufnahme verursacht. Es wird jedoch angenommen, daß Domperidon die Nahrungsaufnahme durch Erhöhen der Spiegel des Hormons Prolactin im Körper des Säugetiers stimulieren kann. Es kann auch möglich sein, daß Domperidon eine Änderung der Spiegel der Hormone verursacht, welche die Einschließung des Darms des Säugetiers bewirken. Wenn die Muskeln des Darms stimuliert werden könnten, dann kann der Nahrungsdurchtritt im Darm erhöht werden, was dem Tier erlaubt, mehr zu essen.It is currently unknown why Domperidon increases of food intake. However, it is believed that Domperidon increasing food intake the level of the hormone prolactin in the body of the mammal can stimulate. It can also be possible be that Domperidon a change the level of the hormones that cause the inclusion of the Intestine of the mammal cause. If the muscles of the intestine could be stimulated, then the passage of food in the intestine can be increased, which allows the animal to to eat more.
Im allgemeinen können bei der Zuführung einer effektiven Dosis eines Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten an ein Säugetier gemäß der vorliegenden Erfindung verschiedene Vehikel verwendet werden. Zum Beispiel kann der D2-Rezeptor-Antagonist bei oraler Einnahme mit einem Futter- oder Futterergänzungs-Material als Träger kombiniert werden. Bei Injektion kann das Arzneimittel mit irgendeinem geeigneten Träger vermischt werden. Darüber hinaus kann der D2-Rezeptor-Antagonist, wie Domperidon, während der Formung zu Salzblöcken oder Mineralblöcken zugesetzt werden oder direkt in das Futter gemischt werden. Ferner können verschiedene andere Verabreichungstechniken, die im Fach gut bekannt sind, angewandt werden. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung nicht auf irgendein bestimmtes Vehikel eingeschränkt werden soll. In general, various vehicles can be used to deliver an effective dose of a dopamine D 2 receptor antagonist to a mammal in accordance with the present invention. For example, the D2 receptor antagonist can be combined with a feed or feed supplement material as a carrier when taken orally. When injected, the drug can be mixed with any suitable vehicle. In addition, the D 2 receptor antagonist, such as domperidone, can be added to salt blocks or mineral blocks during molding or mixed directly into the feed. Furthermore, ver various other administration techniques that are well known in the art are used. It should be understood that the present invention is not intended to be limited to any particular vehicle.
Es soll auch davon richtig eingeschätzt werden, daß obwohl die obenstehende Beschreibung und die folgenden Beispiele hauptsächlich Nutztiere, wie Pferde und Rinder, betrifft, angenommen wird, daß das Arzneimittel bei jedem Säugetier wie beschrieben wirken wird. Obwohl zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht getestet, wird zum Beispiel angenommen, daß ein Dopamin- D2-Rezeptor-Antagonist, der die Blut-Hirn-Schranke nicht im wesentlichen überquert, wie Domperidon, zur Förderung der Ovulation und zur Erleichterung der Geburt von Kindern an Menschen, verabreicht werden kann.It should also be properly appreciated that although the above description and the following examples primarily concern farm animals such as horses and cattle, it is believed that the drug will act as described in any mammal. For example, although not currently tested, it is believed that a dopamine D 2 receptor antagonist that does not substantially cross the blood-brain barrier, such as domperidone, is used to promote ovulation and facilitate childbirth People who can be administered.
Die vorliegende Erfindung kann unter Bezug auf die folgenden Beispiele besser verstanden werden.The present invention can be found at Be better understood with reference to the following examples.
Beispiel Nr. 1Example # 1
Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um die Fähigkeit von Domperidon zu zeigen, die Ovulation bei Stuten zu stimulieren und zu fördern.The following tests were carried out to the ability of domperidone to stimulate ovulation in mares and promote.
Zehn Stuten wurden mit einer Zusammensetzung gefüttert, welche Domperidon bei einer Konzentration von 0,55 mg/kg Körpergewicht enthielt. Die Zusammensetzung wurde täglich verabreicht. Im genaueren wurde Domperidon mit Melasse gemischt und mit einer 5 cm3 großen Spritze an die Stuten verfüttert. Neun weitere Stuten wurde als Kontrolle verwendet. Diese Stuten wurden mit dem Melasse-Träger, welcher kein Domperidon enthielt, gefüttert.Ten mares were fed a composition containing domperidone at a concentration of 0.55 mg / kg body weight. The composition was administered daily. Domperidon was mixed with molasses and fed to the mares with a 5 cm 3 syringe. Nine additional mares were used as controls. These mares were fed the molasses carrier, which did not contain domperidone.
Bedeutenderweise erfolgten die Behandlungen im Januar und Februar während einer Zeit, wenn Stuten typischerweise keine Ovulation aufweisen. Es wurden die folgenden, Ergebnisse erhalten:Significantly, the treatments were done in January and February during a time when mares typically have no ovulation. The following results were obtained:
TABELLE
1 Effekt von Domperidon auf das Follikel-Wachstum und die Ovulation 
Wie obenstehend gezeigt ovulierten nur zwei der Kontrollstuten. Im Vergleich dazu ovulierten neun der zehn mit Domperidon behandelten Stuten. Ebenfalls von Bedeutung, ovulierten die behandelten Stuten während des frühen Teils des Februars. Es wurden keine neurologischen Nebenwirkungen in irgendeiner der mit Domperidon behandelten Stuten während der Untersu- chung beobachtet.Ovulate as shown above only two of the control mares. In comparison, nine of the ten ovulated mares treated with Domperidon. Also important, ovulated the treated mares during of the early Part of February. There were no neurological side effects in any of the mares treated with Domperidon during the Examination observed.
Beispiel Nr. 2Example No. 2
Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um die Fähigkeit von Domperidon zu zeigen, ein Säugetier für die Geburt vorzubereiten und die Euter-Entwicklung und die Laktation zu stimulieren.The following tests were carried out to the ability from Domperidon to show a mammal for childbirth prepare and udder development and stimulate lactation.
Zwölf bekanntermaßen agalaktische
Stuten, welche entweder schwanger waren oder gerade geworfen haben,
wurden mit Domperidon behandelt. Das Domperidon wurde oral bei einer
Dosis von 1,1 mg/kg Körpergewicht
pro Tag verabreicht. Alle behandelten Stuten litten nicht unter
"Festuca-Toxikose".
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: TABELLE
2 Effekt von Domperidon auf die Vorbereitung für die Geburt die Euter-Entwicklung
und die Laktation in Stuten 
Beispiel Nr. 3Example No. 3
Es ist auch unerwartet festgestellt worden, daß die Behandlung eines Säugetiers mit einem D2-Rezeptor-Antagonisten, wie Domperidon; die Futteraufnahme erhöht. Die folgenden Ergebnisse zeigen dieses Phänomen.It is also found unexpectedly been that the Treatment of a mammal with a D2 receptor antagonist such as domperidone; the feed intake elevated. The following results show this phenomenon.
Zehn Quarter-Pferd-Stuten wurden in Einzelställen gehalten und wurden jeden Tag während der Untersuchung mit einem Standard-Fufterkonzentrat mit einem Gewicht von 0,5% des Anfangskörpergewichts jeder Stute um un- gefähr 8:00 vormittags gefüttert. Darüber hinaus wurde der Stute jeden Tag Heu nach Belieben als Futter gegeben. Nachts wurden die Stuten in einem trockenen Gehege ohne Zugang zu Futter untergebracht.Ten quarter horse mares were in individual stalls held and were held every day during the examination with a standard weight concentrate of 0.5% of the initial body weight every mare to be safe Fed 8:00 in the morning. About that In addition, the mare was given hay as feed every day. At night the mares were kept in a dry pen with no access Lining housed.
Nach sieben Tagen bei obenstehendem
Futterplan (Kontrolle) wurden die Stuten jeden Tag oral um 8:00
vormittags mit Domperidon bei einer Dosis von 1,1 mg/kg Körpergewicht
gefüttert.
Das Domperidon wurde an die Stuten in einem Melasse-Träger verfüttert. Während der
Behandlung, mit Domperidon wurden die Stuten mit dem Konzentrat-Futter
und Heu auf die gleiche Weise gefüttert, wie während der
Kontrollperiode. Die Stuten wurden zwei Wochen lang mit Domperidon
gefüttert.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
TABELLE
3 Effekt von Domperidon auf die tägliche Futteraufnahme von Stuten 
Wie obenstehend gezeigt, nahm der tägliche Heuverzehr bei jeder der zehn Stuten zu, nachdem die Behandlung mit Domperidon begonnen hatte.As shown above, the daily Eat hay in each of the ten mares after treatment started with Domperidon.
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