DE69717844T2

DE69717844T2 - Neue cis-3,4-chromanderivate zur vorbeugung oder behandlung von oestrogenbezogenen krankheiten oder syndromen

Info

Publication number: DE69717844T2
Application number: DE69717844T
Authority: DE
Inventors: Stanley Bury; Brown Christiansen; Poul Jacobsen; Anders Kanstrup; Svend Treppendahl
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1997-10-28
Publication date: 2003-10-02
Anticipated expiration: 2017-10-29
Also published as: ATE229519T1; IL129627A0; DK0937062T3; CA2269973A1; NO992006D0; NO992006L; ZA979650B; JP2001502711A; DE69717844D1; EP0937062A1; EP0937062B1; AU4772397A; WO1998018779A1; ES2188909T3

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue cis-3,4-Chromanderivate und die Verwendung solcher Verbindungen in der Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen oder Syndromen, die in Zusammenhang mit Östrogen stehen, bevorzugt Erkrankungen oder Syndromen, die durch ein Östrogen-defiziten Zustand in einem Säugetier verursacht werden, insbesondere Knochenschwund, Osteoporose, kardiovaskuläre Erkrankungen, kognitive Störungen, senile Demens des Alzheimer-Typs, Symptomen der Menopause, einschließlich Hitzewallungen ("flushing"), urogenitaler Atrophie, Dysmenorrhoe, drohender oder habitueller Fehlgeburt (Abort), dysfunktionale Uterusblutung, Akne, Hirsutismus, Prostatakarzinom, post-partum Laktation oder zur Verwendung solcher Verbindungen in einem kontrazeptiven Verfahren oder als Hilfsmittel zur Eierstockentwicklung.

Hintergrund der Erfindung

Die Osteopenia, welche die Menopause begleitet, fährt fort, ein bedeutendes öffentliches Gesundheitsproblem darzustellen. Der kumulative Knochenverlust kann, wenn er ungeprüft bleibt, möglicherweise die strukturelle Integrität des Skeletts gefährden, welches in schmerzvollen und schwächenden Frakturen des Handgelenks, des Rückgrats und der Oberschenkelknochen resultiert. Anstrengungen, das Risiko und das Auftreten von Frakturen zu reduzieren, wurden auf die Entwicklung von Therapien fokussiert, welche die Skelettmasse durch ein Inhibieren der Knochenresorption konservieren. Zwischen verschiedenen Behandlungsmodalitäten verbleibt die Östrogenersatztherapie als das bevorzugte Mittel, um die Entwicklung einer post-menopausalen Osteoporose vorzubeugen (Lindsey R, Hart DM, MacClean A 1978, "The rote of estrogen/progestogen in the management of the menopause", Cooke ID, Hrsg., Proceedings of University of Sheffield symposium on the role of estrogen and progestogen in the management of the menopause; Lancaster, UK: MTP Press Ltd., S. 9-25; Marshall DH, Horsmann A, Nordin BEC 1977, "The prevention and management of post- menopausal osteoporosis.", Acta Obstet Gynecol Scand (Suppl) 65: 49-56; Recker RR, Saville PD, Heaney RP 1977; "Effect of estrogen and calcium carbonate on bone loss in post-menopausal women", Ann Intern Med. 87: 649-655; Nachtigall LE, Nachtigall RH, Nachtigall RD, Beckman EM 1979, "Estrogen replacement therapy", Obstet Gynecol. 53: 277-281) und es wird jetzt akzeptiert, dass Östrogene das Auftreten und das Risiko von Frakturen signifikant herabsetzen (Krieger N, Kelsey JL, Holford TR, O'Connor T 1982, "An epidemiological study of hip fracture in postmenopausal women", Am J Epidemiol. 116: 141-148; Hutchinson TA, Polansky SM, Feinstein AR 1979, "Post-menopausal estrogens protect against fractures of hip and distal radius: A case-control study", Lancet 2: 705-709; Paginini-Hill A, Ross RK, Gerkins VR, Henderson BE, Arthur M, Mack TM 1981, "Menopausal oestrogen therapy and hip fractures", Ann Intern Med. 95: 28- 31; Weiss NS, Ure CL, Ballard JH, Williams AR, Daling JR 1980, "Decreased risk of fractures on the hip and lower forearm with post-menopausal use of estrogen", N Eng J. Med. 303: 1195-1198).
Während die günstigen Wirkungen der Östrogenersatztherapie auf das Skelett eindeutig signifikant sind, liegt ebenfalls ein in Betracht zu ziehender Beweis für einen positiven Effekt von Östrogenen auf das kardiovaskuläre System vor. Vorangehende Studien haben diese Wirkungen der Effekte des Östrogens auf Serumlipide zurückgeführt, kürzliche Daten haben jetzt jedoch gezeigt, dass zusätzlich zu den Effekten auf das Lipidprofil Östrogen ebenfalls eine Gefäßwandnachgiebigkeit ("vessel wall compliance") direkt beeinflussen, eine peripherale Resistenz reduzieren und einer Arteriosklerosis vorbeugen kann (Lobo RA 1990, "Cardiovascular implication of estrogen replacement therapy", Obstetrics and Gynaecology, 75: 18S-24S; Mendelson ME, Karas RH 1994, "Estrogen and the blood vessel wall", Current Opinion in Cardiology, 1994(9): 619-626). Basierend auf den erhältlichen epidemiologischen Daten ist die allgemeine Auswirkung dieser physiologischen und pharmakologischen Wirkungen von Östrogen eine altersunabhängige Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Frauen (Kannel WH, Hjortland M, McNamara PM 1976 "Menopause and risk of cardiovascular disease: The Framingham Study", Ann Int Med, 85: 447-552). Weiterhin hat eine noch jüngere Analyse geschlussfolgert, dass die post-menopausale Östrogenersatztherapie das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung um ungefähr 50 Prozent reduziert (Stampfer MJ, Colditz GA 1991, "Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiological evidence", Preventive Medicine, 20: 47-63.).
Zusätzlich zu den positiven Effekten von Östrogen auf den Knochen und das kardiovaskuläre System liegen jetzt Daten vor, welche anzeigen, dass das zentrale Nervensystem von der Östrogenersatztherapie Nutzen ziehen kann. Kurzzeitstudien in menschlichen Subjekten haben gezeigt, dass ansteigende Level an Östrogen mit höheren Ergebnissen des Gedächtnisses ("memory scores") in post- menopausalen Frauen assoziiert sind (Kampen DL, Sherwin BB 1994, "Estrogen use and verbal memory in healthy post-menopausal women", Obstetrics and Gynecology, 83(6): 979-983). Weiterhin verstärkt die Verabreichung von exogenem Östrogen an operativ post-menopausale Frauen spezifisch das Kurzzeitgedächtnis steigert. Darüber hinaus scheinen die Effekte von Östrogen auf die Wahrnehmung nicht auf Kurzzeiteffekte begrenzt zu sein, da epidemiologische Befunde anzeigen, dass eine Östrogenbehandlung das Risiko der senilen Demens des Alzheimer-Typs bei Frauen signifikant herabsetzt (Paganini-Hill A, Henderson VW, 1994, "Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease in women", Am J Epidemiol, 140: 245-261; Ohkura T, Isse K, Akazawa K, Hamamoto M, Yoshimasa Y, Hagino N, 1995, "Long-term estrogen replacement therapy in female patients with dementia of the Alzheimer Type: 7 case reports", Dementia, 6: 99-107). Während der Mechanismus, wodurch Östrogene die kognitive Funktion erhöhen, unbekannt ist, ist es möglich zu spekulieren, dass die direkten Effekte von Östrogen auf den zerebralen Blutfluss (Goldman H, Skelley Eb, Sandman CA, Kastin AJ, Murphy S, 1976, "Hormones and regional brain blood flow", Pharmacol Biochem Rev. 5(suppl 1): 165-169; Ohkura T, Teshima Y, Isse K, Matsuda H, Inoue T, Sakai Y, Iwasaki N, Yaoi Y, 1995, "Estrogen increases cerebral and cerebellar blood flows in postmenopausal women", Menopause: J North Am Menopause Soc. 2(1): 13-18) und die Aktivitäten einer neuronalen Zelle (Singh M, Meyer EM, Simpkins JW, 1995, "The effect of ovariectomy and estradiol replacement on brain-derived neurotrophic factor messenger ribonucleic acid expression in cortical and hippocampal brain regions of female Sprague-Dawley rats", Endocrinology, 136: 2320-2324; McMillan PJ, Singer CA, Dorsa DM, 1996, "The effects of ovariectomy and estrogen replacement on trkA and choline acetyltransferase mRNA expression in the basal forebrain of the adult emale Sprague-Dawley rat", J Neurosci., 16(5): 1860-1865) potentielle Effektoren für diese günstigen Wirkungen sind.
Die therapeutischen Anwendungen von natürlich vorkommenden Östrogenen und synthetischen Zusammensetzungen, welche die Östrogenaktivität alleine oder in Kombination demonstrieren, sind nicht auf die oben beschriebenen chronischen Bedingungen begrenzt. Tatsächlich würden die traditionelleren Anwendungen von Östrogentherapien das Folgende einschließen: Erleichterung der meno-pausalen Symptome (d. h. Hitzewallungen und urogenitale Atrophie); orales Kontrazeptivum; Vorbeugung einer drohenden oder habituellen Fehlgeburt, Erleichterung einer Dysmenorrhoe; Erleichterung einer dysfunktionellen Uterusblutung; ein Hilfsmittel bei der Eierstockentwicklung; Behandlung von Akne; Nachlassen eines exzessiven Wachstums der Körperhaare bei Frauen (Hirsutismus); Behandlung von Prostatakarzinom: und Suppression von post-partum Laktation [Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Seventh Edition) Macmillan Publishing Company, 1985, Seiten 1421-1423].
Selbst wenn die günstigen Effekte eines Östrogenersatzes auf eine breite Auswahl von Organsystemen und Geweben unbestreitbar scheinen, ist die Dosis und Dauer der Östrogentherapie ebenfalls mit einem erhöhten Risiko einer Endometriumhyperplasie und einem Karzinom assoziiert. Die Verwendung von begleitenden zyklischen Progestinen reduziert das Risiko einer Endometriumpathologie, jedoch wird dies auf Kosten einer Rückkehr der regulären Uterusblutung erzielt, ein Resultat, das für viele Patienten störend ist. Zusätzlich zu dem stimulatorischen Effekt des Östrogens auf das Endometrium verbleiben in Betracht zu ziehende kontroverse Beobachtungsberichte von einer Assoziation zwischen einem Langzeitöstrogenersatz und einem erhöhten Risiko an Brustkrebs (Bergkvist L, Adami HO, Persson I, Hoover R, Schairer C, 1989, "The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement", N Eng J Med, 321: 293-297; Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, Willett WC, Manson JE, Stampfer MJ, Hennekens C, Rosner B, Speizer FE, 1995, "The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women", N Eng J Med, 332(24): 1589- 1593). Weiterhin liegen andere Nebeneffekte des Östrogenersatzes vor, welche, während sie nicht lebensbedrohlich sein mögen, die Verwendung von Östrogen kontraindizieren und eine Patienteneinwilligung reduzieren.
Das US-Patent Nr. 3,535,344 offenbart 3,4-cis-4-Phenyl-isoflavan und Derivate hiervon, Prozesse für ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die hierauf basieren. Die Verbindungen werden offenbart, Östrogen- oder Anti- Östrogen-, Gonadotropin-inhibierende, Ovulation-stimulierende und hypocholesterolemische und Anti-Fertilitäts-Effekte aufzuweisen.
Aus der vorangehenden Diskussion würde es erscheinen, dass die Verfügbarkeit von Therapien, welche die günstigen Wirkungen von Östrogen auf den Knochen, das kardiovaskuläre System und das zentrale Nervensystem ohne die unerwünschten Nebeneffekte auf den Uterus und die Brust nachahmen, im Wesentlichen ein "sicheres Östrogen" bereitstellen würden, welches die Anzahl von Patienten dramatisch beeinflussen könnten, die in der Lage sein würden, aus der Östrogenersatztherapie Nutzen zu ziehen. In der Anerkennung der günstigen Effekte von Östrogen auf eine Anzahl von Körpersystemen und Krankheitsbedingungen, ist dort daher ein anhaltender Bedarf für die Entwicklung von potenten Östrogenagonisten, welche selektiv verschiedene Körpergewebe anzielen können.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I bereit, in welcher die Substituenten R² und R³ in cis-Konfiguration angeordnet sind:
wobei:
R² Phenyl, substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Phenyl, ist;
R³ ist:
(a) Phenyl substituiert mit -X-(CH&sub2;)n-Y, wobei:
X eine Valenzbindung, O oder S ist,
n eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 12 ist,
Y H, Halogen, OH, OR&sup4;, NHR&sup4;, NR&sup4;&sub2;, NHCOR&sup4;, NHSO&sub2;R&sup4;, CONHR&sup4;, CONR&sup4;&sub2;, COOH, COOR&sup4;, SO&sub2;R&sup4;, SOR&sup4; SONHR&sup4;, SONR&sup4;&sub2;, ein C&sub3;-C&sub7; heterozyklischer Ring ist, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy;
(b) -(CH&sub2;)n-Y, wobei n und Y wie oben definiert sind; oder
(c) Phenyl fusioniert mit einem C&sub3;-C&sub7; heterozyklischen Ring, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy; und
R&sup4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
und optische oder geometrische Isomere, pharmazeutisch geeignete Ester, Ether und Salze hiervon.
Die verwendeten allgemeinen chemischen Begriffe in der obigen Formel besitzen ihre gewöhnlichen Bedeutungen.
Zum Beispiel schließt der Begriff C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sowohl gerade-kettige als auch verzweigte Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl und Isobutyl ein.
Der Begriff Halogen bedeutet Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Der Begriff C&sub3;-C&sub7;-heterozyklischer Ring schließt Gruppen wie Pyrrolidinoyl, Pyrrolinyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Pyrrol, 2H-Pyrrol, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Thiazolyl ein.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind neue Östrogenagonisten und sind verwendbar zur Vorbeugung und Behandlung von Knochenschwund, zur Vorbeugung und Behandlung von Osteoporose; zu der Vorbeugung und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen; zur Behandlung und Vorbeugung von physiologischen Störungen, welche mit einem Überschuss an Neuropeptid Y assoziiert sind (zum Beispiel Übergewicht, Depressionen, etc.); und zur Regulation des Glukosemetabolismus in zum Beispiel nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus; und zur Vorbeugung und Behandlung von seniler Demens des Alzheimer-Typs bei Frauen. Zusätzlich sind diese Östrogenagonisten verwendbar zur oralen Kontrazeption; zur Erleichterung von Symptomen der Menopause (zum Beispiel Hitzeglühen ("hot flushes"), urogenitaler Atrophie, Depression, Manie, Schizophrenie, etc.; Inkontinenz; Vorbeugung einer drohenden oder habituellen Fehlgeburt; Erleichterung einer Dysmenorrhoe; Erleichterung einer dysfunktionalen Gebärmutterblutung; ein Hilfsmittel zur Eierstockentwicklung; Behandlung von Akne; Nachlässen eines exzessiven Wachstums der Körperhaare bei Frauen (Hirsutismus); Behandlung von Prostatakarzinom; und die Suppression von post-partum Laktation. Diese Wirkstoffe erniedrigen ebenfalls das Serumcholesterol und haben einen günstigen Effekt auf Plasmalipidprofile.
Während die Verbindungen dieser Erfindung Östrogenagonisten in Knochen und kardiovaskulären Geweben sind, sind sie ebenfalls in der Lage, als Antiöstrogene in anderen Östrogenzielorganen zu wirken. Zum Beispiel können diese Verbindungen als Antiöstrogene im Brustgewebe und im Dickdarm wirken und würden daher für die Vorbeugung und Behandlung von Östrogen-abhängigen Krebsen, wie Brustkrebsen und Dickdarmkrebsen, verwendbar sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, in welcher die Substituenten R² und R³ in cis- Konfiguration angeordnet sind:
wobei:
R² Phenyl substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist;
R³ ist:
(a) Phenyl substituiert mit -X-(CH&sub2;)n-Y, wobei:
X eine Valenzbindung, O oder S ist,
n eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 12 ist,
Y H, OH, OR&sup4;, NHR&sup4;, NR&sup4;&sub2;, NHCOR&sup4;, NHSO&sub2;R&sup4;, CONHR&sup4;, CONR&sup4;&sub2;, COOH, COOR&sup4;, SO&sub2;R&sup4;, SOR&sup4;, SONHR&sup4;, SONR&sup4;&sub2;, ein C&sub3;-C&sub7; heterozyklischer Ring, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy;
(b) -(CH&sub2;)n-Y, wobei n und Y wie oben definiert sind; oder
(c) Phenyl fusioniert mit einem C&sub3;-C&sub7; heterozyklischen Ring, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy; und
R&sup4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
und optische oder geometrische Isomere, pharmazeutisch geeignete Ester, Ether und Salze hiervon.
Der Hydroxysubstituent an dem Phenylring in Formel I ist bevorzugt an den Phenylring in der 6- oder 7-Position angeheftet. Entsprechend sind Verbindungen der Erfindung, welche eine der folgenden Formeln Ia oder Ib besitzen, bevorzugt:
wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung cis- Formen der Verbindungen der folgenden Formel:
wobei R H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und R&sup5; 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy darstellt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung cis-Formen der Verbindungen der folgenden Formel:
wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 10 und R&sup5; wie oben definiert ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung cis-Formen der Verbindungen der folgenden Formel:
wobei m und R&sup5; wie oben definiert sind.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung cis-Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel:
wobei m und R&sup5; wie oben definiert sind.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung cis-Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel:
wobei m und R&sup5; wie oben definiert sind und beide R&sup4; unabhängig voneinander wie oben definiert sind.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung cis-Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel:
wobei R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung cis-Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel:
wobei R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung cis-Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel:
wobei R&sup6; einen oder mehrere der folgenden Substituenten darstellt: Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor und Chlor.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die folgenden:
(+)-cis-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(+)-cis-7-Hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(+)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(+)-cis-3-(4-Chlorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(+)-cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(+)-cis-7-Hydroxy-3-(pentafluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(+)-cis-6-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(+)-cis-6-Hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(+)-cis-6-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(+)-cis-3-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(+)-cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(+)-cis-6-Hydroxy-3-(pentafluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(-)-cis-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(-)-cis-7-Hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(-)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(-)-cis-3-(4-Chlorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(-)-cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(-)-cis-7-Hydroxy-3-(pentafluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(-)-cis-6-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(-)-cis-6-Hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(-)-cis-6-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(-)-cis-3-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(-)-cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(-)-cis-6-Hydroxy-3-(pentafluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(+)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl) chroman,
(+)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(+)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(-)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl) chroman,
(-)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(-)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman
und irgendein Gemisch einschließlich racemischer Gemische hiervon.
Die folgenden Verbindungen bilden ebenfalls einen Teil der Offenbarung der vorliegenden Erfindung:
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-piperidinethody)phenyl)-chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(3-piperidinpropoxy)phenyl)chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-phenyl-phenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2-piperidinethoxy)phenyl)chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-piperidinethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)¬ chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)¬ chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-methylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(±)-cis-3-(3-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)4-(4-(2-piperidinethoxy)phenyl)chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(3-piperidinpropoxy)phenyl) chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)-3-(3-(trifluormethyl)phenyl)¬ chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-piperidinethoxy)phenyl)-3-(3-(trifluormethyl)phenyl)¬ chroman,
(±)-cis-3-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy) phenyl)chroman,
(±)-cis-7-Hydroxy-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4-(4-(2-piperidinethoxy) phenyl)-chroman,
(±)-cis-6-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman
einschließlich ihrer reinen Enantiomere.
Die Verbindungen der Erfindung können durch Anwenden der Chromanchemie zubereitet werden, welche im Stand der Technik gut bekannt ist, z. B. in P. K. Arora, P. L. Kole und S. Ray, Indian J. Chem. 20 B, 41-5, 1981; S. Ray, P. K. Grover und N. Anand, Indian J. Chem. 9, 727-8, 1971; S. Ray, P. K. Grover, V. P. Kamboj, S. B. Betty, A. B. Kar und N. Anand, J. Med. Chem. 19, 276-9, 1976; Md. Salman, S. Ray, A. K. Agarwal, S. Durani, B. S. Betty, V. P. Kamboj und N. Anand, J. Med. Chem. 26, 592-5, 1983; Teo, C., Sim, K., Bull. Singapore Natl. Inst. Chem. 22, 69-74, 1994.
Jedoch betrifft diese Erfindung weiterhin ein allgemeines Verfahren für die Zubereitung von Verbindungen der Formel (I), umfassend die Schritte:
a) Reagieren einer Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (III)
wobei R&sup5; 1 bis 3 Substituenten repräsentiert, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
in der Gegenwart von Triethylamin und Essigsäureanhydrid, um eine Verbindung der Formel (IV) zu bilden
wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
b) Reduzieren einer Verbindung der Formel (IV) mit einem geeigneten Hydrid-reduzierenden Wirkstoff, um eine Verbindung der Formel (V) zu bilden
wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
c) Hydrieren einer Verbindung der Formel (V) in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators, um eine Verbindung der Formel (VI) mit einer 3,4-cis- Konfiguration zu bilden
wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
d) Alkylieren einer Verbindung der Formel (VI) mit einem passenden Elektrophil, um eine Verbindung der Formel (VII) zu bilden
wobei n, R&sup5; und Y wie oben definiert sind,
e) Entschirmen ("deprotecting") einer Verbindung der Formel (VII) mit einem geeigneten Entschirmungswirkstoff, bevorzugt durch eine Pyridinhydrochloridfusion, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder
f) Nitrieren einer Verbindung der Formel (VI) mit einem geeigneten Nitrierungswirkstoff, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu bilden
wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
g) Reduzieren einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem geeigneten Reduktionswirkstoff, bevorzugt durch katalytische Hydrierung, um eine Verbindung der Formel (IX) zu bilden
wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
h) Zyklisieren einer Verbindung der Formel (IX) mit einem passenden Wirkstoff, um eine Verbindung der Formel (X) oder (XI) zu bilden
wobei R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind,
i) Entschirmen einer Verbindung der Formel (X) oder (XI) mit einem geeigneten Entschirmungswirkstoff, bevorzugt durch Pyridinhydrochloridfusion, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder
j) Reagieren einer Verbindung der Formel (VI) mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, um eine Verbindung der Formel (XII) zu bilden
wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
k) Kreuz-Koppeln ("cross-coupling") einer Verbindung der Formel (XII) mit einem passenden Kreuz-Kopplungs-Partner, um eine Verbindung der Formel (XIII) zu bilden
wobei n, R&sup5; und Y wie oben definiert sind,
l) Entschirmen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einem geeigneten Entschirmungswirkstoff, bevorzugt durch Pyridinhydrochloridfusion, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder
m) Zyklisieren einer Verbindung der Formel (XIV)
wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
mit Paraformaldehyd in der Gegenwart von Dimethylamin, um eine Verbindung der Formel (XV) zu bilden
wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
n) Reagieren einer Verbindung der Formel (XV) mit dem passenden Grignard- Reagens, um eine Verbindung der Formel (XVI) zu bilden
wobei n, R&sup5; und Y wie oben definiert sind,
o) Hydrieren einer Verbindung der Formel (XVI) in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators, um eine Verbindung der Formel (XVII) mit einer 3,4-cis-Konfiguration zu bilden
wobei n, R&sup5; und Y wie oben definiert sind,
p) Entschirmen einer Verbindung der Formel (XVII) mit einem geeigneten Entschirmungswirkstoff, bevorzugt durch Pyridinhydrochloridfusion, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden;
q) Reagieren einer Verbindung der Formel (VI) mit Methansulfonylchlorid, um eine Verbindung der Formel (XVIII) zu bilden
wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
r) Entschirmen einer Verbindung der Formel (XVIII) mit einem geeigneten Entschirmungswirkstoff, wie Pyridinhydrochloridfusion oder Bortribromid, um eine Verbindung der Formel (XIX) zu bilden,
wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
s) Reagieren einer Verbindung (XIX) mit einem geeigneten Abschirmungswirkstoff, wie Benzylbromid oder 4-Methoxybenzylbromid, um eine Verbindung der Formel (XX) zu bilden
wobei R&sup5; wie oben definiert ist und R&sup6; H oder Methoxy ist,
t) Entschirmen einer Verbindung der Formel (XX) mit einem geeigneten Entschirmungswirkstoff, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in Alkohol, um eine Verbindung der Formel (XXI) zu bilden
wobei R&sup5; wie oben definiert ist und R&sup6; H oder Methoxy ist,
u) Alkylieren einer Verbindung der Formel (XXI) mit einem passenden Elektrophil, um eine Verbindung der Formel (XXII) zu bilden
wobei n, R&sup5; und Y wie oben definiert sind und R&sup6; H oder Methoxy ist,
v) Entschirmen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einem geeigneten Entschirmungswirkstoff, bevorzugt einer katalytischen Hydrierung für R&sup6; gleicht H oder einer starken Säure für R&sup6; gleicht Methoxy, um eine Verbindung (XXIII) zu bilden
wobei n, R&sup5; und Y wie oben definiert sind,
w) Alkylieren einer Verbindung der Formel (XXI) mit einem passenden dihalogenierten Alkan, wie 1,2-Dibromethan, 1-Brom-2-chlorethan, 1,4- Dibrombutan, 1,6-Dibromhexan, 1,8-Dibromoctan, 1,10-Dibromdecan, bevorzugt katalysiert durch Kaliumjodid, um eine Verbindung der Formel (XXIV) zu bilden
wobei n und R&sup5; wie oben definiert sind, R&sup6; H oder Methoxy ist, und Hal Chlor, Brom oder Jod ist,
x) Reagieren einer Verbindung der Formel (XXN) mit einem passenden Nucleophil, bevorzugt einem Amin, um eine Verbindung der Formel (XXV) zu bilden
wobei R&sup6; H oder Methoxy ist und Z NHR&sup4;, NR&sup4;&sub2; oder ein C&sub3;-C&sub7;- heterozyklisches Amin, gegebenenfalls enthaltend Sauerstoff oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und n, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind,
y) Entschirmen einer Verbindung der Formel (XXV) mit einem geeigneten Entschirmungswirkstoff, bevorzugt einer katalytischen Hydrierung für R&sup6; gleicht H oder einer starken Säure für R&sup6; gleicht Methoxy, um eine Verbindung der Formel (XXVI) zu bilden
wobei R&sup6; H oder Methoxy und Z NHR&sup4;, NR&sup4;&sub2; oder ein C&sub3;-C&sub7;- heterozyklisches Amin ist, gegebenenfalls enthaltend Sauerstoff oder Stickstoff, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und n, R&sup4; und R&sup5; wie oben definiert sind.
Die Ausgangsbenzophenone der Formel (II) werden leicht zubereitet über eine Friedel-Craft-Azylierung des passenden Dimethylethers mit p- Hydroxybenzoesäure, gefolgt von eine selektive Monodemethylierung mit Hydrobromsäure in Essigsäure.
Die Ausgangsbenzylphenylketone der Formel (XIV) werden leicht zubereitet über die Hoesch-Reaktion des passenden Dimethylethers und des passenden substituierten Phenylessigsäurederivats, gefolgt von einer selektiven Monodimethylierung durch Hydrobromsäure in Essigsäure.
Optisch reine Verbindungen der Formel (I) können durch das Einführen eines Auflösungsschrittes in das obige Verfahren erhalten werden. Die Auflösung kann nach einem beliebigen Schritt des Prozesses durchgeführt werden, welches in einer razemischen Mischung von Enantiomeren resultiert. Es kann eine beliebige Auflösungstechnik verwendet werden um ein (-)-Enantiomer und/oder ein (+)- Enantiomer aus einer razemischem Mischung zu separieren, einschließlich einer diastereomerischen Salzbildung und chiraler HPLC.
Der Ausdruck "passendes Elektrophil" bedeutet typischerweise ein Alkylhalogenid der Formel Y-(CH&sub2;)n-HIg, wobei Y wie oben definiert ist und HIg Cl, Br oder I ist.
Der Zyklisierungsschritt des obigen Verfahrens kann zum Beispiel mit einem geeigneten aktivierten Carbonsäurederivat, gefolgt von einer Dehydration, durchgeführt werden.
Der Ausdruck "passender Kreuz-Kopplungspartner" bedeutet typischerweise ein organometallisches Reagens, zusammen mit einem Übergangsmetallkatalysator, zum Beispiel einem Grignard-Reagens mit einem Ni(O)-Katalysator.
Der Ausdruck "passendes Grignard-Reagens" bedeutet typischerweise eine organometallische Verbindung der Formel M-(CH&sub2;)-Y, wobei M MgHIg ist, HIg Cl, Br oder I ist und Y wie oben definiert ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine effektive Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung und einen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst. Solche Zusammensetzungen liegen bevorzugt in der Form einer oralen Dosierungseinheit oder einer parentalen Dosierungseinheit vor.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen von Erkrankungen oder Syndromen, welche mit Östrogen in Zusammenhang stehen, bevorzugt Erkrankungen oder Syndromen, die durch einen Östrogen-defizienten Zustand in einem Säugetier verursacht werden, welches die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung an ein Subjekt mit einem Bedarf hieran umfasst.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind neue Östrogenagonisten und sind verwendbar für die Vorbeugung und Behandlung von Knochenschwund, Vorbeugung und Behandlung von Osteoporosis; die Vorbeugung und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen; Behandlung und Vorbeugung von physiologischen Störungen, welche mit einem Überschuss an dem Neuropeptid Y assoziiert sind (zum Beispiel Übergewicht, Depression); und zur Regulierung des Glucosemetabolismus bei zum Beispiel nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus; und der. Vorbeugung und Behandlung von seniler Demens des Alzheimer-Typs bei Frauen. Zusätzlich sind diese Östrogenagonisten verwendbar zur oralen Kontrazeption; Erleichterung von Symptomen der Menopause (zum Beispiel Hitzeglühen, urogenitaler Atrophie, Depression, Manie, Schizophrenie, etc.); Inkontinenz; Vorbeugung einer drohenden oder habituellen Fehlgeburt; Erleichterung einer Dysmenorrhoe; Erleichterung einer dysfunktionalen Gebärmutterblutung; ein Hilfsmittel in der Eierstockentwicklung; Behandlung von Akne; Nachlassen eines exzessiven Wachstums der Körperhaare bei Frauen (Hirsutismus); Behandlung von Prostatakarzinom; und die Unterdrückung einer post-partum Laktation. Diese Wirkstoffe erniedrigen ebenfalls das Serumcholesterol und haben einen günstigen Effekt auf Plasmalipidprofile.
Während die Verbindungen dieser Erfindung Östrogenagonisten in Knochen und kardiovaskulären Geweben sind, sind sie ebenfalls in der Lage, als Antiöstrogene in anderen Östrogenzielorganen zu wüten. Zum Beispiel können diese Verbindungen als Antiöstrogene in Brustgewebe und dem Dickdarm wirken und würden daher verwendbar sein für die Vorbeugung und Behandlung von Östrogen- abhängigen Krebsen, wie Brustkrebsen und Dickdarmkrebsen.

In vitro Östrogenrezeptorbindungstest

Ein in vitro Rezeptorbindungstest wurde verwendet, um die Östrogenrezeptorbindungsaffinität der Verbindungen dieser Erfindung zu bestimmen. Dieser Test misst die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, ³H-17β-Östradiol (17β-E2) von dem Östrogenrezeptor (ER), erhalten aus einer Kaninchengebärmutter, zu verdrängen. Experimentell wurde das ER-reiche Cytosol von dem Kaninchengebärmuttergewebe mit ER-armem Cytosol, isoliert aus Kaninchenmuskel, verdünnt, um ungefähr 20-25% einer maximalen Bindung von 0,5 nm ³H-17β-E2 zu erreichen. Für jeden Test wurden an dem Tag der Analyse frische Cytosol-Aliquots aufgetaut und mit Testpuffer auf ca. 3 mg Cytosolprotein/ml verdünnt. Der Testpuffer (PB) ist wie folgt: 10 mM K&sub2;HPO&sub4;/KH&sub2;PO&sub4;, 1,5 mM K&sub2;EDTA, 10 mM Monothioglycerol, 10 mM Na&sub2;MoO&sub4;·2H&sub2;O, 10% Glycerol (v/v); pH 7,5. Strahlen-inertes 17β-E2 wird von Sigma erhalten.
Es werden Testlösungen in passenden Lösungsmitteln (Ethanol oder DMSO) zubereitet bei einer Konzentration von 8 · 10&supmin;³ M und Reihenverdünnungen werden mit PB oder DMSO zubereitet. Es werden Aliquots von 10 ul inkubiert, für jede getestete Konzentration doppelt, in Mikrotiterplatten, zu welchen 20 ul ³H-17β-E2 (Test-Konzentration gleicht 0,4 nM) und 50 ul Cytosol hinzugefügt worden sind. Sowohl für Kontrollproben als auch eine maximale Bindungsprobe, wird 10 ul PB anstelle der Testverbindung hinzugefügt.
Eine folgende 18-20 Std.("hr")-Inkubation bei 4ºC wird mit 100 ul DCC- Schlamm [0,5% aktivierte Kohle (charcoal) (Sigma) und 0,005% Dextran T70 (Pharmacia) in PB], welches zu jeder Probe hinzugefügt wird und unter kontinuierlichem Schütteln für 15 min bei 4ºC inkubiert wird, beendet. DCC- Hintergrundzählungen werden unter Verwenden von 50 ul 0,3% BSA in PB anstelle von Cytosol bewertet.
Um gebundenes und freies ³H-17β-E2 zu separieren, werden Titertek-Platten für 10 min (800 · g) bei 4ºC zentrifugiert und Aliquots von 100 ul werden aus jeder Probe für eine Szintillationszählung unter Verwenden von Optiflor- Szentillationsflüssigkeit entfernt. Standard- und Kontrollproben werden 4-fach inkubiert, während die Testverbindungen doppelt inkubiert werden. Die Durchschnittszählungen pro Minute (counts per minute, cpm) werden berechnet, der Hintergrund (DCC) wird abgezogen, und der Prozentsatz der maximalen 3H-17β-E2-Bindung wird bestimmt. Individuelle cpm's werden gegen ihre jeweiligen Konzentrationen der Testverbindung (logarithmische Skala) aufgezeichnet und die IC50 als die Verbindungskonzentration ausgedrückt, die erforderlich ist, um 50% der maximalen Bindung zu verdrängen.

Knochenmineraldichte

Die Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) als ein Maß für den Knochenmineralgehalt (bone mineral content, BMC) beläuft sich auf ("accounts for") mehr als 80% einer Knochenstärke. Der Verlust an BMD mit dem Altern und der beschleunigte Verlust, welcher der Menopause folgt, reduziert die Skelettstärke und macht es möglich, dass spezifische Stellen anfälliger sind zu brechen; d. h., am bemerkbarsten das Rückgrat, das Handgelenk und die Hüfte. Die wahre Knochendichte kann gravimetrisch unter Verwendung des Archimedischen Prinzips (einer invasiven Technik) gemessen werden. Die BMD kann ebenfalls nicht-invasiv unter Verwenden von Doppelenergie-Röntgenstrahlenabsorption (dual energy x-ray absorptiometry, DEXA) gemessen werden. In unserem Labor haben wir ein gravimetrisches Verfahren genutzt, um Veränderungen in der BMD aufgrund eines Östrogendefizits in Nagetieren mit entfernten Eierstöcken ("ovariectomized") auszuwerten. Einer Eierstockentfernung ("ovariectomy") (die chirurgische Entfernung der Eierstöcke) folgend, wurden die Tiere mit Vehikel, 17β-E2 als eine Positivkontrolle und/oder anderen Östrogenagonisten behandelt. Das Ziel dieser Untersuchungen ist es, die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung auszuwerten, einem Knochenschwund in Nagetiermodellen einer menschlichen Erkrankung vorzubeugen.
Weibliche Sprague-Dawley Ratten (ca. 3 bis 5 Monate alt) oder weibliche Swiss- Webster Mäuse (ca. 3 bis 5 Monate alt) wurden einer bilateralen Eierstockentfernung oder einem Schein-chirurgischen-Eingriff unterzogen. Einer Erholung von der Betäubung folgend, wurden die Tiere willkürlich in die folgenden Gruppen eingeteilt, Minimum 8 Tiere pro Gruppe:
Schein-Tiere, behandelt mit Vehikel;
Eierstock-entfernte Tiere, behandelt mit Vehikel;
Eierstock-entfernte Tiere, behandelt mit 25 ug Östradiol/kg; und
Eierstock-entfernte Tiere, behandelt mit 200 ug/kg der Testverbindung
Alle Verbindungen werden gewogen und in einem Vehikellösungsmittel in steriler Kochsalzlösung ("sahne") aufgelöst, und die Tiere werden täglich über subkutane Injektionen für 35 Tage behandelt. Am Abschluss des 35-Tage-Protokolls wurden die Tiere geopfert und der Oberschenkelknochen wurde herausgeschnitten und von anhaftendem weichem Gewebe gereinigt. Bei Ratten wurde der distale 1 cm des entfleischten Oberschenkelknochens mit einer Diamantkreisabschneidsäge ("diamond wheel cut-off saw") entfernt und in 70%-igem Ethylalkohol fixiert (bei Mäusen wurden die distalen, 5 cm entfernt und fixiert). Der Fixierung in 70%-igem Ethylalkohol (EtOH) folgend wurde ein automatisierter Gewebeprozessor verwendet, um die Knochenprobeexemplare in eine aufsteigende Reihe von Alkohol bis 100% zu dehydrieren. Dem Dehydrierungsprogramm folgte ein Entfetten in Chloroform und eine Rehydration in destilliertem Wasser. Alle automatisierten Gewebebearbeitungen erfolgten unter Benzin. Die hydrierten Knochen wurden an der Luft gewogen und gewogen, während sie in Wasser suspendiert wurden, auf einer Mettler-Waage, ausgestattet mit einem Dichtemessungs-Kit. Das Gewicht von jeder Probe an der Luft wird dividiert durch den Unterschied zwischen dem Luftgewicht und dem Gewicht in Wasser, um die Gesamtknochendichte zu bestimmen; d. h. organische Matrix plus Mineral pro Volumeneinheit Gewebe. Nach der Bestimmung der Gesamtknochendichte werden die Proben über Nacht in einem Muffelofen bei 600ºC eingeäschert. Die Mineraldichte kann dann durch Dividieren des Aschegewichts von jeder Probe durch das Gewebevolumen (d. h. Luftgewicht - Gewicht, suspendiert in Wasser) bestimmt werden. Die Durchschnittsknochendichte (Gesamt- und Mineralknochendichten) werden für jede Gruppe berechnet und es weiden statistische Unterschiede zwischen den Vehikel-behandelten und den Östrogen-behandelten Kontrollen bestimmt, unter Verwenden von computergesteuerten Statistik-Programmen.

Cholesterol-erniedrigende Aktivität

Die Effekte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf die Serumlevel von Gesamtcholesterol wurden entweder in Blutproben, die von den Tieren in den oben beschriebenen Knochendichte-Untersuchungen entnommen wurden oder von weiblichen Ratten oder Mäusen mit entfernten Eierstöcken, die über einen Zeitraum von nicht weniger als 28 Tagen mit einer Verbindung behandelt worden waren. In jedem Experimenttyp wurde Blut von behandelten Tieren über Herzpunktur gesammelt und in einem Röhrchen platziert, welches 30 ul 5%-iges EDTA/1 ml Blut enthielt. Einer Zentrifugation bei 2.500 rpm für 10 min bei 20ºC folgend, wurde das Plasma entfernt und bei -20ºC aufbewahrt, bis es geprüft wurde. Das Cholesterol wurde unter Verwenden eines Standardenzymbestimmungs-Kits, erworben von Sigma Diagnostics (Kit Nr. 352) gemessen.

Pharmazeutische Zubereitungen

Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel, und wenn gewünscht, in der Form eines pharmazeutisch geeigneten Säurezusatzsalzes hiervon, in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen hiervon platziert werden, und können in derartiger Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiren oder Kapseln, mit denselben gefüllt, angewendet werden, alle zur oralen Verwendung; in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung; oder in der Form einer sterilen injizierbaren Lösung zur parentalen Verwendung (einschließlich subkutaner Verabreichung und Infusion). Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen hiervon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Proportionen umfassen, mit oder ohne zusätzliche wirksame Verbindungen oder Grundlagen, und solche Einheitsdosierungsformen können beliebige geeignete effektive Mengen einer Verbindung der Erfindung enthalten, entsprechend des anzuwendenden beabsichtigten täglichen Dosierungsbereiches. Tabletten, welche zehn (10) Milligramm eines wirksamen Bestandteils oder, breiter, zehn (10) bis hundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind entsprechend geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können daher für die Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, d. h. zur oralen oder parentalen Verabreichung an Säugetiere, einschließlich Menschen, in Übereinstimmung mit herkömmlichen Verfahren der galenischen Pharmazie.
Herkömmliche Arzneimittelträger sind solche pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für eine parentale oder enterale Anwendung geeignet sind, welche nicht nachteilig mit den wirksamen Verbindungen reagieren.
Beispiele solcher Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethyliertes Castoröl, Gelatine, Lactoseamylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydromethylcellulose und Polyvinylpyrrolidone.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und gemischt werden, wenn gewünscht, mit Hilfswirkstoffen, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffer und/oder färbende Substanzen und dergleichen, welche nicht nachteilig mit den wirksamen Verbindungen reagieren.
Zur parentalen Applikation sind insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen geeignet, bevorzugt wässrige Lösungen mit der wirksamen Verbindung, aufgelöst in polyhydroxyliertem Castoröl.
Ampullen sind brauchbare Einheitsdosierungsformen.
Tabletten, Dragees oder Kapseln mit einem Talk- und/oder einem Carbohydratträger oder -binder oder dergleichen, wobei der Träger bevorzugt Lactose und/oder Maisstärke ("corn starch") und/oder Kartoffelstärke ist, sind insbesondere zur oralen Applikation geeignet. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann in Fällen verwendet werden, in denen ein süßendes Vehikel angewendet werden kann.
Im Allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in Einheitsformen ausgegeben, welche 0,05-100 mg in einem pharmazeutisch geeigneten Träger pro Einheitsdosierung umfasst.
Die Dosierung der Verbindungen gemäß dieser Erfindung beträgt 0,1-300 mg/Tag, bevorzugt 10-100 mg/Tag, wenn sie an Patienten, zum Beispiel Menschen, als ein Arzneimittel verabreicht werden.
Eine typische Tablette, welche durch herkömmliche Tablettentechniken zubereitet werden kann, enthält:
Wirksame Verbindung 5,0 mg
Lactosum 67,0 mg Ph.Eur.
AvicelTM 31,4 mg
AmberliteTMIRP 88 1,0 mg
Magnesiistearate 0,25 mg Ph.Eur.
Die Verbindungen der Erfindung können an ein Subjekt verabreicht werden, zum Beispiel einen lebenden animalischen Körper einschließlich einem Menschen, welcher Bedarf an der Verbindung der Erfindung hat, und, wenn gewünscht, in Form eines pharmazeutisch geeigneten Säurezusatzsalzes hiervon (wie dem Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, für ein beliebiges Ereignis in der gewöhnlichen oder herkömmlichen Weise zubereitet, zum Beispiel, Evaporation zur Trockenheit der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure), üblicherweise übereinstimmend, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel, besonders und bevorzugt in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung hiervon, entweder auf oralem, rektalen oder parentalen (einschließlich subkutanen) Weg, in einer Menge, welche effektiv für die Behandlung der Erkrankung ist. Geeignete Dosisbereiche sind 1-200 mg täglich, 10-100 mg täglich und besondersl 30-70 mg täglich, wie gewöhnlich abhängig von der exakten Verabreichungsweise, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, in Richtung auf welche die Verabreichung ausgerichtet ist, das involvierte Subjekt und das Körpergewicht des involvierten Subjektes und der Präferenz und Erfahrung des in der Verantwortung stehenden Mediziners oder Veterinärs.

BEISPIEL 1

(+)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-(pyrrolidinoethoxy)phenyl)-344- (trifluormethyl)phenyl-chroman

Schritt 1:

4-(4-Acetoxyphenyl)-7-methoxy-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)coumarin

Eine Mischung aus (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-methanon (7,33 g, 30,0 mmol), Essigsäureanhydrid (15 ml), Triethylamin (5,5 ml, 39,5 mmol) und 4-(Trifluormethyl)phenylessigsäure (4,63 g, 30,0 mmol) wurde bei 135ºC für 18 Std. gerührt und die resultierende orange-gefärbte Lösung in Wasser (120 ml) eingegossen und für 3 Std. gerührt. Die resultierende Mischung einer wässrigen Lösung plus klebrigem Feststoff wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt, um den Feststoff aufzulösen, und die organische Schicht wurde separiert. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, getrocknet über Natriumsulfat und evaporiert, um einen gelb/orangen Feststoff zu ergeben, welcher aus 6 : 1 Ethanol/Wasser (350 ml) rekristallisiert wurde, um das Produkt als einen farblosen Feststoff zu ergeben, welcher vakuumgetrocknet wurde.
Ertrag, 9,56 g (70%) 4-(4-Acetoxyphenyl)-7-methoxy-3-(4- trifluormethyl)phenyl)coumarin. M.p. 198-201ºC (wässriges Ethanol). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 2,31 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,79 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,05-7,15 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 2H). LRMS (E1) 454 (M&spplus;), 412, 384, 369, 43. Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub7;F&sub3;O&sub5;; C, 66,08; H, 3,77%; gefundenes C, 66,04; H, 3,77%.

Schritt 2:

4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl)chrom-3-en

Lithiumaluminiumhydrid (0,76 g, 20,03 mmol) wurde in kleinen Portionen zu einer gerührten Tetrahydrofuran-(200 ml)-Lösung von 4-(4-Acetoxyphenyl)-7- methoxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl)coumarin (4,54 g, 9,99 mmol) hinzugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt, danach tropfenweise mit 6 M Salzsäure (30 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde auf 60-65ºC für 3 Std. erhitzt, abgekühlt und mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde separiert und weiter extrahiert mit Ethylacetat (3 · 100 ml). Die vereinigten organischen Lösungen wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und evaporiert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde aus Ethanol/Wasser (65 ml, 10 : 3) rekristallisiert, um die erste Ernte eines festen Produkts als farblose Nadeln zu ergeben. Die Mutterflüssigkeit wurde evaporiert, um einen orangen Gummistoff zu ergeben, welcher einer zweiten wässrigen Ethanolrekristallisation unterworfen würde, um eine zweite Ernte farbloser Nadeln zu ergeben. Die Feststoffe wurden vereinigt und vakuumgetrocknet.
Ertrag, 3,59 g (91%) 4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4- trifluormethyl)phenyl)chrom-3-en. M.p. 169-171ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 3,80 (s, 3H), 4,85 (bs, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,72-6,82 (m, 3H), 6,96 (dm, 2H), 7,07 (dm, 2H), 7,40 (dm, 2H). LRMS (E1) 398 (M&spplus;), 305 (M-PhOH), 253 (M-PhCF&sub3;). Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;F&sub3;O&sub3;; C, 69,34; H, 4,30%; gefundenes C, 69,00; H, 4,27%.

Schritt 3:

(±)-cis-4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl)chroman

Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,40 g, 0,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl)chrom- 3-en (2,99 g, 7,51 mmol) in Ethanol (100 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Std. hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel evaporiert, um einen unweißen ("off-white") Feststoff zu ergeben, welcher durch Rekristallisation aus 50 ml Ethanol rekristallisiert wurde. Dies ergab die erste Ernte eines Produkts als farblose Nadeln. Die Mutterflüssigkeit wurde evaporiert und die Rekristallisation aus wässrigem Alkohol wiederholt, um eine zweite Ernte farbloser Nadeln zu ergeben. Die Feststoffe wurden vereinigt und vakuumgetrocknet.
Ertrag, 2,52 g (82%) (±)-cis-4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4- trifluormethyl)phenyl)chroman. M.p. 211-213ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 3,63 (ddd, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,20-4,28 (m, 2H), 4,44 (dd, 1H), 4,60 (bs, 1H), 6,43-6,58 (m, 6H), 6,79 (dm, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,41 (dm, 2H). LRMS (E1) 400 (M&spplus;), 227, 211. Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;F&sub3;O&sub3;: C, 68,99; H, 4,78%; gefundenes C, 69,06; H, 4,78%.

Schritt 4:

(±)-cis-7-Methoxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman

Eine Mischung aus (±)-cis-4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4- trifluormethyl)phenyl)chroman (0,801 g, 2,00 mmol), Kaliumcarbonat (2,76 g, 19,97 mmol), Natriumiodid (0,01 g, 0,07 mmol), 1-(2- Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (0,38 g, 2,23 mmol) und Aceton (100 ml) wurde bei 60ºC unter Reflux für 24 Std. gerührt. Die resultierende Mischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel evaporiert, um einen farblosen Gummistoff zu ergeben, welcher sich beim Abkühlen verfestigte. Der rohe Feststoff wurde aus 20 ml Ethanol rekristallisiert, um das Produkt als farblose Nadeln zu ergeben, welches 0,5 Äquivalente Ethanol von der Kristallisierung nach dem Vakuumtrocknen enthielt.
Ertrag, 0,926 g (88%) (±)-cis-7-Methoxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3- (4-(trifluormethyl)phenyl)chroman. M.p. 119-120ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,75-1,85 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,62 (ddd, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 4,19-4,28 (m, 2H), 4,44 (dd, 1H), 6,44-6,54 (m, 4H), 6,64 (dm, 2H). 6,78 (dm, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,40 (dm, 2H). LRMS (E1) 497 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N).

Schritt 5:

(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)¬ phenyl)chroman

Eine Mischung aus (±)-cis-7-Methoxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman (0,30 g, 0,60 mmol) und wasserfreies Pyridinhydrochlorid (3,50 g, 30,3 mmol) wurde auf 150-155ºC als eine Schmelze für 18 Std. erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das resultierende orange-gefärbte Wachs in einer Mischung aus Wasser (50 ml), heißem Ethanol (20 ml) und Dichlormethan (100 ml) aufgelöst. Die wässrige Schicht wurde durch Zugeben von 10 M Natriumhydroxid auf pH 14 basifiziert, danach wurde 1 M Salzsäure hinzugefügt bis pH 8-9. Die organische Schicht wurde gesammelt und die wässrige Schicht weiter mit Dichlormethan (2 · 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Organischen ("organics") wurden gewaschen mit gesättigtem Natriumchlorid, getrocknet über Magnesiumsulfat und evaporiert zu einem dunkelgefärbten Gummistoff, welcher durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel, mit 6% Methanol in Dichlormethan als Eluent gereinigt wurde, welches das Produkt als farblosen Feststoff ergab.
Ertrag, 0,20 g (68%) (±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman. M.p. 100ºC (dec). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,80-1,95 (m, 4H), 2,65-2,82 (m, 4H), 2,82-2,94 (m, 1H), 3,0-3,12 (m, 1H), 3,62 (ddd, 1H), 3,77-4,08 (m, 2H), 4,16 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,41-6,45 (m, 4H), 6,72-6,79 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 2H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 483 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%). Analytische chirale HPLC {Chiradex 5 um, 250 · 4 mm-Säule; 70% Methanol, 30% Puffer (0,25% w/w Triethylammoniumacetat, pH = 5,20); Flussrate 0,5 ml/Min.; UV-Detektion 220 nm} enantiomere Signale bei Rt = 22,7 und 38,6 Min..

Schritt 6:

(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman

Die Titelverbindung wurde aus der razemischen Mischung (±)-cis-7-Hydroxy-4- (4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)chroman separiert, mittels einer präparativen chiralen HPLC über eine Chiradex 5 um, 250 · 25 mn- Säule. Die Titelverbindung war das schneller eluierte Enantiomer.
Ertrag, 25,9 g (±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman. Analytische chirale HPLC {Chiradex 5 um, 250 · 4 mm-Säule; 70% Methanol, 30% (0,25% w/w Triethylammoniumacetat, pH 5,20) Eluent; Fluss 0,5 ml/Min.; UV-Detektion 220 nm}. Rt = 22,7 Min., > 99% ee. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,80-1,95 (m, 4H); 2,65-2,82 (m, 4H), 2,82-2,94 (m, 1H), 3,0-3,12 (m, 1H), 3,62 (ddd, 1H), 4,01 (t, 2H), 4,16 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,41-6,45 (m, 4H), 6,72-6,79 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 2H), Phenol OH nicht beobachtet. [α]D²&sup0; = +246,2º (c = 1,0% in Methanol).

BEISPIEL 2

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

Die Titelverbindung wurde in einer Weise zubereitet, welche exakt analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen war, mit einem Austausch von 4- Methylphenylessigsäure für die 4-(Trifluormethyl)phenylessigsäure, verwendet in Schritt 1.
Danach wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)-chroman durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die razemische Mischung (±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)- 4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)-phenyl)chroman zu ergeben. Die Titelverbindung wurde danach aus dieser Mischung separiert mittels einer präparativen chiralen HPLC {Chiradex 5 um, 250 · 25 mm-Säule; Fluss = 20 ml/Min.; 50% Methanol, 50% Puffer (0,2% wässriges Triethylammoniumacetat, pH = 3,5) Eluent; 220 nm UV-Detektion}. Die Titelverbindung war das schneller eluierte Enantiomer, Rt = 10-18 Min.
Ertrag, 14,7 mg (+)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. Analytische chirale HPLC {Chiradex 5 um, 250 · 4 mm-Säule; 40% Methanol, 60% (0,1% w/w Triethylammoniumacetat, pH 4,20) Eluent; Fluss 0,8 ml/Min.; UV-Detektion 220 nm}. Rt = 13,8 Min., > 99% ee. ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, 300 MHz) δ: 1,78-1,93 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,67-2,84 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,47 (ddd, 1H), 4,03 (t, 2H), 4,13 (dd, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,37 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,51 (dm, 2H), 6,58 (dm, 2H), 6,62 (dm, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,93 (dm, 2H), Phenol OH nicht beobachtet. [α]D²&sup0; = +303,4º (c = 0,62% in Methanol).

BEISPIEL 3

(+)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

Die Titelverbindung wurde in einer Weise zubereitet, die exakt analog zu der für Beispiel 1 beschriebenen war, mit einem Austausch von 3- Methoxyphenylessigsäure für die 4-(Trifluormethyl)phenylessigsäure, verwendet Schritt 1.
Danach wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(3-methoxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)-chroman durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die razemische Mischung (±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)- 4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)-phenyl)chroman zu ergeben. Die Titelverbindung wurde danach aus dieser razemischen Mischung separiert mittels einer präparativen chirale HPLC {ChiraDex 5 um, 250 · 25 mm-Säule; Fluss = 20 ml/Min.; 40% Methanol, 60% Puffer (0,2% wässriges Triethylammoniumacetat, pH = 3,5) Eluent, 220 nm UV-Detektion}. Die Titelverbindung war das schneller eluierte Enantiomer; Rt = 22-34 Min..
Ertrag, 20,9 mg (+)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. Analytische chirale HPLC {ChiraDex 5 um, 250 · 4 mm-Säule; 40% Methanol, 60% (0,1% w/w Triethylammoniumacetat, pH = 4,20) Eluent; Fluss 0,8 ml/Min, UV-Detektion 220 nm}. Rt = 11,4 Mm, 95,2% ee. ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, 300 MHz) δ: 1,80-1,95 (m, 4H), 2,72-2,90 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 3,44 (ddd, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,15 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H), 6,14 (m, 1H), 6,23 (dm, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,50-6-59 (m, 3H), 6,60-6,71 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H), Phenol OH ignale nicht beobachtet. [α]D²&sup0; = +278,0º (c = 0,87% in Methanol).

BEISPIEL 4

(-)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-(pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl-chroman

Schritt 1:

4-(4-Acetoxyphenyl)-7-methoxy-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)coumarin

Eine Mischung aus (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-methanon (7,33 g, 30,0 mmol), Essigsäureanhydrid (15 ml), Triethylamin (5,5 ml, 39,5 mmol) und 4-(Trifluormethyl)phenylessigsäure (4,63 g, 30,0 mmol) wurde bei 135ºC für 18 Std. gerührt und die resultierende orange-gefärbte Lösung in Wasser (120 ml) eingegossen und für 3 Std. gerührt. Die resultierende Mischung einer wässrigen Lösung plus klebrigem Feststoff wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt, um den Feststoff aufzulösen und die organische Schicht wurde separiert. Die wässrige Phase wurde weiter extrahiert mit Ethylacetat (2 · 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, getrocknet über Natriumsulfat und evaporiert, um einen gelb/orangen Feststoff zu ergeben, welcher aus 6 : 1 Ethanol/Wasser (350 ml) rekristallisiert wurde, um das Produkt als einen farblosen Feststoff zu ergeben, welcher vakuumgetrocknet wurde.
Ertrag, 9,56 g (70%) 4-(4-Acetoxyphenyl)-7-methoxy-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)coumarin. M.p. 198-201ºC (wässriges Ethanol). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 2,31 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,79 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,05-7,15 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 2H). LRMS (E1) 454 (M&spplus;), 412, 384, 369, 43. Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub7;F&sub3;O&sub5;; C, 66,08; H, 3,77%; gefundenes C, 66,04; H, 3,77%.

Schritt 2:

4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)chrom-3-en

Lithiumaluminiumhydrid (0,76 g, 20,03 mmol) wurde in kleinen Portionen zu einer gerührten Tetrahydrofuran-(200 ml)-Lösung von 4-(4-Acetoxyphenyl)-7- methoxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl)coumarin (4,54 g, 9,99 mmol) hinzugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt, danach tropfenweise mit 6 M Salzsäure (30 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde auf 60-65ºC für 3 Std. erhitzt, abgekühlt und mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde separiert und weiter extrahiert mit Ethylacetat (3 · 100 ml). Die vereinigten organischen Lösungen wurden gewaschen mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid, getrocknet über Natriumsulfat und evaporiert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde aus Ethanol/Wasser (65 ml, 10 : 3) rekristallisiert, um die erste Ernte eines festen Produkts als farblose Nadeln zu ergeben. Die Mutterflüssigkeiten wurden evaporiert, um einen orangen Gummistoff zu ergeben, welcher einer zweiten wässrigen Ethanolrekristallisation unterworfen wurde, um eine zweite Ernte farbloser Nadeln zu ergeben. Die Feststoffe wurden vereinigt und vakuumgetrocknet.
Ertrag, 3,59 g (91%) 4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)-chrom-3-en. M.p. 169-171ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz δ: 3,80 (s, 3H), 4,85 (bs, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,72-6,82 (m, 3H), 6,96 (dm, 2H), 7,07 (dm, 2H), 7,40 (dm, 2H), LRMS (E1) 398 (M&spplus;), 305 (M-PhOH), 253 (M-PhCF&sub3;). Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;F&sub3;O&sub3;; C, 69,34; H, 4,30%; gefundenes C, 69,00; H, 4,27%.

Schritt 3:

(±)-cis-4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl)chroman

Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,40 g, 0,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl)chrom- 3-en (2,99 g, 7,51 mmol) in Ethanol (100 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Std. hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel evaporiert, um einen un-weißen Feststoff zu ergeben, welcher durch Rekristallisation aus 50 ml Ethanol gereinigt wurde. Dies ergab die erste Ernte eines Produktes als farblose Nadeln. Die Mutterflüssigkeiten wurden evaporiert und die Rekristallisation aus wässrigem Ethanol wiederholt, um eine zweite Ernte farbloser Nadeln zu ergeben. Die Feststoffe wurden vereinigt und vakuumgetrocknet.
Ertrag, 2,52 g (82%) (±)-cis-4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4- trifluormethyl)phenyl)chroman. M.p. 211-213ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 3,63 (ddd, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,20-4,28 (m, 2H), 4,44 (dd, 1H), 4,60 (bs, 1H), 6,43-6,58 (m, 6H), 6,79 (dm, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,41 (dm, 2H). LRMS (E1) 400 (M&spplus;), 227, 211. Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;F&sub3;O&sub3;: C, 68,99; H, 4,78%; gefundenes C, 69,06; H, 4,78%.

Schritt 4:

Eine Mischung aus (±)-cis-4-(4-Hydroxyphenyl)-7-methoxy-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)-chroman (0,801 g, 2,00 mmol), Kaliumcarbonat (2,76 g, 19,97 mmol), Natriumiodid (0,01 g, 0,07 mmol), 1-(2- Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (0,38 g, 2,23 mmol) und Aceton (100 ml) wurde bei 60ºC unter Reflux für 24 Std. gerührt. Die resultierende Mischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel evaporiert, um einen farblosen Gummistoff zu ergeben, welcher sich beim Abkühlen verfestigte. Der rohe Feststoff wurde aus 20 ml Ethanol rekristallisiert, um das Produkt als farblose Nadeln zu ergeben, welches 0,5 Äquivalente Ethanol von der Kristallisation nach dem Vakuumtrocknen enthielt.
Ertrag, 0,926 g (88%) (±)-cis-7-Methoxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3- (4-(trifluormethyl)phenyl)chroman. M.p. 119-120ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,75-1,85 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,62 (ddd, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 4,19-4,28 (m, 2H), 4,44 (dd, 1H), 6,44-6,54 (m, 4H), 6,64 (dm, 2H). 6,78 (dm, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,40 (dm, 2H). LRMS (E1) 497 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N).

Schritt 5:

Eine Mischung aus (±)-cis-7-Methoxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman (0,30 g, 0,60 mmol) und wasserfreiem Pyridinhydrochlorid (3,50 g, 30,3 mmol) wurde auf 150-155ºC als eine Schmelze für 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das resultierende orange-gefärbte Wachs in einer Mischung aus Wasser (50 ml), heißem Ethanol (20 ml) und Dichlormethan (100 ml) aufgelöst. Die wässrige Schicht wurde durch Zugeben von 10 M Natriumhydroxid auf pH 14 basifiziert, danach wurde 1 M Salzsäure hinzugefügt bis pH 8-9. Die organische Schicht wurde gesammelt und die wässrige Schicht weiter extrahiert mit Dichlormethan (2 · 75 ml). Die vereinigten Organischen wurden gewaschen mit gesättigtem Natriumchlorid, getrocknet über Magnesiumsulfat und evaporiert zu einem dunkelgefärbten Gummistoff, welcher gereinigt wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel, mit 6% Methanol in Dichlormethan als Eluent, welches das Produkt als einen farblosen Feststoff ergab.
Ertrag, 0,20 g (68%) (±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman. M.p. 100ºC (dec). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,80-1,95 (m, 4H), 2,65-2,82 (m, 4H), 2,82-2,94 (m, 1H), 3,0-3,12 (m, 1H), 3,62 (ddd, 1H), 3,77-4,08 (m, 2H), 4,16 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,41-6,45 (m, 4H), 6,72-6,79 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 2H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 483 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%). Analytische chirale HPLC: {Chiradex 5 um, 250 · 4 mm-Säule; 70% Methanol, 30% Puffer (0,25% w/w Triethylammoniumacetat, pH 5,20). Flussrate 0,5 ml/Min., UV-Detektion 220 nm} enantiomere Signale bei Rt = 22,7 und 38,6 Min..

Schritt 6:

(-)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)¬ chroman

Die Titelverbindung wurde aus der razemischen Mischung (±)-cis-7-Hydroxy-4- (4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)chroman separiert mittels einer präparativen chiralen HPLC über eine Chiradex 5 um, 250 · 25 mn- Säule. Die Titelverbindung war das langsamer eluierte Enantiomer.
Ertrag, 26,5 g (-)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman. Analytische chirale HPLC: {Chiradex 5 um, 250 · 4 mm-Säule; 70% Methanol, 30% (0,25% w/w Triethylammoniumacetat, pH = 5,20) Eluent; Fluss 0,5 ml/Min., UV-Detektion 220 nm}. Rt = 38,6 Min., > 99% ee. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,80-1,95 (m, 4H), 2,65-2,82 (m, 4H), 2,82-2,94 (m, 1H), 3,0-3,12 (m, 1H), 3,62 (ddd, 1H), 4,01 (t, 2H), 4,16 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,41-6,45 (m, 4H), 6,72-6,79 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 2H), Phenol OH nicht beobachtet. [α]D²&sup0; = -234,8º (c = 1,0% in Methanol).

BEISPIEL 5

(-)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

Die Titelverbindung wurde in einer Weise zubereitet, welche exakt analog zu der für Beispiel 4 beschriebenen war, mit einem Austausch von 4-Methylphenylessigsäure für die 4-(Trifluormethyl)phenylessigsäure, verwendet in Schritt 1.
Danach wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinooethoxy)phenyl)chroman durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die razemische Mischung (±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)- 4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman zu ergeben. Die Titelverbindung wurde danach aus dieser razemischen Mischung separiert mittels einer präparativen chiralen HPLC {Chiradex 5 um, 250 · 25 mm-Säule; Fluss = 20 ml/Min.; 50% Methanol, 50% Puffer (0,2% wässriges Triethylammoniumacetat, pH = 3,5) Eluent; 220 nm UV-Detektion}. Die Titelverbindung war das langsamer eluierte Enantiomer, Rt = 20-30 Min..
Ertrag, 14,7 mg (-)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. Analytische chirale HPLC {Chiradex 5 um, 250 · 4 mm-Säule; 40% Methanol, 60% (0,1% w/w Triethylammoniumacetat, pH = 4,20) Eluent; Fluss 0,8 ml/Min., UV-Detektion 220 nm}. Rt = 25,9 Min., > 83,8% ee. ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, 300 MHz) δ: 1,78-1,93 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,67-2,84 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,47 (ddd, 1H), 4,03 (t, 2H), 4,13 (dd, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,37 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,51 (dm, 2H), 6,58 (dm, 2H), 6,62 (dm, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,93 (dm, 2H), Phenol OH nicht beobachtet. [α]D²&sup0; = -235,6º (c = 0,26% in Methanol).

BEISPIEL 6

(-)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

Die Titelverbindung wurde in einer Weise zubereitet, welche exakt analog mit der für Beispiel 4 beschriebenen war, mit einem Austausch von 3- Methoxyphenylessigsäure für die 4-(Trifluormethyl)phenylessigsäure, verwendet Schritt 1.
Danach wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(3-methoxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethylisiert, um die razemische Mischung (±)-cis-7-Hydroxy-3-(3- hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)-phenyl)chroman zu ergeben. Die Titelverbindung wurde danach aus dieser razemischen Mischung separiert mittels einer präparativen chiralen HPLC {Chiradex 5 um, 250 · 25 mm-Säule; Fluss = 20 ml/Min.; 40% Methanol, 60% Puffer (0,2% wässriges Triethylammoniumacetat; pH = 3,5) Eluent; 220 nm UV-Detektion}. Die Titelverbindung war das langsamer eluierte Enantiomer, Rt = 46-64 Min..
Ertrag, 18,5 mg (-)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. Analytische chirale HPLC: {ChiraDex 5 um, 250 · 4 mm-Säule; 40% Methanol, 60% (0,1% w/w Triethylammoniumacetat, pH = 4,20) Eluent; Fluss 0,8 ml/Min., UV-Detektion 220 nm}. Rt = 20,4 Min., 89,8% ee. ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, 300 MHz) δ: 1,80-1,95 (m, 4H), 2,72-2,90 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 3,44 (ddd, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,15 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H), 6,14 (m, 1H), 6,23 (dm, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,50-6-59 (m, 3H), 6,60-6,71 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H), Phenol OH Signale nicht beobachtet. [α]D²&sup0; = -259,1º (c = 0,77% in Methanol).

BEISPIEL 7

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-(pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

Schritt 1:

4-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-fluorphenyl)-7-methoxy-coumarin

Eine Mischung aus (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-(4-hydroxyphenyl)-methanon (7,33 g, 30,0 mmol), Essigsäureanhydrid (15 ml), Triethylamin (5,5 ml, 39,5 mmol) und 4-Fluorphenylessigsäure (4,63 g, 30,0 mmol) wurde bei 135ºC für 18 Std. gerührt und die resultierende orange-gefärbte Lösung in Wasser (120 ml) eingegossen und für 3 Std. gerührt. Die resultierende Mischung einer wässrigen Lösung plus klebrigem Feststoff wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt, um den Feststoff aufzulösen, und die organische Schicht wurde separiert. Die wässrige Phase wurde weiter extrahiert mit Ethylacetat (2 · 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, danach getrocknet über Natriumsulfat und evaporiert, um einen gelb/orangen Feststoff zu ergeben, welcher aus 2 : 1 Ethanol/Wasser (600 ml) rekristallisiert wurde, um das Produkt als einen un-weißen Feststoff zu ergeben, welcher vakuumgetrocknet wurde.
Ertrag, 7,98 g (65%) 4-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4-fluormethyl)-7-methoxy- coumarin. M.p. 173-176ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 2,32 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 6,82-6,95 (m, 3H); 7,03-7,14 (m, 6H), 7,15 (d, 1H). LRMS (E1) 404 (M&spplus;), 362, 334, 319, 43. Elementaranalyse; berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub7;FO&sub5;: C, 71,28; H, 4,24%; gefundenes C, 71,26; H, 4,25%.

Schritt 2:

3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-chrom-3-en

Lithiumaluminiumhydrid (0,76 g, 20,03 mmol) wurde in kleinen Portionen zu einer gerührten Tetrahydrofuran-(150 ml)-Lösung von 4-(4-Acetoxyphenyl)-3-(4- fluorphenyl)-7-methoxy-coumarin (4,04 g, 9,99 mmol) hinzugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt, danach tropfenweise mit 6 M Salzsäure (30 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde auf 60-65ºC für 3 Std. erhitzt, abgekühlt und mit Wasser (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde separiert und weiter extrahiert mit Ethylacetat (3 · 100 ml). Die vereinigten organischen Lösungen wurden gewaschen mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid, getrocknet über Natriumsulfat und evaporiert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde aus Ethanol/Wasser (75 ml, 4 : 1) rekristallisiert, um die erste Ernte eines festen Produktes als farblose Nadeln zu ergeben. Die Mutterflüssigkeit wurde evaporiert, um einen drangen Gummistoff zu ergeben, welcher einer zweiten wässrigen Ethanolrekristallisation unterworfen wurde, um eine zweite Ernte farbloser Nadeln zu ergeben. Die Feststoffe wurden vereinigt und vakuumgetrocknet.
Ertrag, 2,47 g (70%) 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-chrom- 3-en. M.p. 155-156,5ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz δ: 3,79 (s, 3H), 4,80 (bs, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,40 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,70-7,00 (m, 9H). LRMS (E1) 348 (M&spplus;), 255 (M-PhOH), 253 (M-PhF).

Schritt 3:

(±)-cis-3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxychroman

Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,20 g, 0,19 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-chrom-3-en (1,74 g, 4,99 mmol) in Ethanol (150 ml) hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 20 Std. hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel evaporiert, um einen un-weißen Feststoff zu ergeben, welcher durch Rekristallisation aus wässrigem Ethanol gereinigt wurde. Dies ergab das Produkt als einen farblosen Feststoff, welcher vakuumgetrocknet wurde, um farblose Plättchen zu ergeben, welche 0,75 Äquivalente Ethanol von der Kristallisation enthielten.
Ertrag, 1,29 g (73%) (±)-cis-3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxychroman. M.p. 164-165ºC (wässriges Ethanol). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,25 (t, 2,4H, 0,75 EtOH), 3,55 (ddd, 1H), 3,73 (q, 1,6H, 0,75EtOH), 3,81 (s, 3H), 4,16-4,25 (m, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,90 (bs, 1H), 6,44-6,58 (m, 6H), 6,59-6,68 (m, 2H), 6,80-6,90 (m, 3H). LRMS (E1) 350 (M&spplus;), 227, 211. Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;FO&sub3;·0,75EtOH C, 73,33; H, 6,13%; gefundenes C, 73,32; H, 6,11%.

Schritt 4:

(±)-cis-3-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

Eine Mischung aus (±)-cis-3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxychroman, (0,53 g, 1,51 mmol), Kaliumcarbonat (2,10 g, 15,2 mmol), Natriumiodid (0,01 g, 0,07 mmol), 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (0,28 g, 1,65 mmol) und Aceton (35 ml) wurde bei 60ºC unter Reflux für 24 Std. gerührt. Die resultierende Mischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel evaporiert, um einen farblosen Gummistoff zu ergeben, welcher sich beim Abkühlen verfestigte. Der rohe Feststoff wurde aus wässrigem Ethanol rekristallisiert, um das Produkt als farblose Nadeln zu ergeben, welche vakuumgetrocknet wurden.
Ertrag, 0,57 g (83%) (±)-cis-3-(4-Fluorphenyl)-7-Methoxy-4-(4-(2- piperidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 93,5-94,5ºC (wässriges Ethanol) ¹H- NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,75-1,85 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,55 (ddd, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 4,16-4,23 (m, 2H), 4,37 (dd, 1H), 6,43-6,53 (m, 4H), 6,57-6,66 (m, 4H), 6,80-6,88 (m, 3H). LRMS (E1) 447 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N).

Schritt 5:

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

Eine Mischung aus (±)-cis-3-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman (0,90 g, 2,01 mmol) und wasserfreiem Pyridinhydrochlorid (11,60 g, 100 mmol) wurde auf 150-155ºC als eine Schmelze für 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das resultierende orange-gefärbte Wachs wurde in einer Mischung aus Wasser (100 ml), heißem Ethanol (20 ml) und Dichlormethan (150 ml) aufgelöst. Die wässrige Schicht wurde durch Zugeben von 10 M Natriumhydroxid auf pH 14 basifiziert, danach wurde 1 M Salzsäure hinzugegeben bis pH 8-9. Die organische Schicht wurde gesammelt und die wässrige Schicht weiter extrahiert mit Dichlormethan (2 · 150 ml). Die vereinigten Organischen wurden gewaschen mit gesättigtem Natriumchlorid, getrocknet über Natriumsulfat und evaporiert zu einem dunkelgefärbten Gummistoff, welcher gereinigt wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel, mit 7% Methanol in Dichlormethan als Eluent, wel¬ ches das Produkt als farbloses Glas ergab. Dieses wurde in einem Minimum von Aceton aufgelöst und Benzinether ("petroleum ehter") wurde hinzugefügt, um das Produkt als einen amorphen Feststoff zu präzipitieren, welcher vakuumgetrocknet wurde.
Ertrag, 0,632 g (72%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 164-167ºC (Aceton/Benzin). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,55-1,80 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,93 (t, 2H), 4,13-4,25 (m, 2H), 4,29 (dd, 1H), 6,25-6,35 (m, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,74-6,81 (m, 2H), 6,98 (t, 2H), 9,30 (s, 1H). LRMS (E1) 433 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N).
Die folgenden Beispiele wurden gemäß des oben beschriebenen Verfahrens zubereitet; mit einem Austausch der geeigneten funktionalisierten Phenylessigsäure in Schritt 1 und/oder dem geeigneten Amino-chlor-alkan-Elektrophil in Schritt 4.

BEISPIEL 8

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-piperidinoethoxy)phenyl)-chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-3-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-(4-(2- piperidinoethoxy)phenyl)chroman (0,923 g, 2,0 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen farblosen amorphen Feststoff zu ergeben.
Ertrag, 0,525 g (58%) (+)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2- piperidinethoxy)phenyl)-chroman. M.p. 146-147ºC (Aceton/Benzin). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,30-1,40 (m, 2H), 1,40-1,55 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 3,56 (ddd, 1H), 3,93 (t, 2H), 4,18 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,29 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,46 (d, 2H), 6,60-6,69 (m, 3H), 6,78 (dd, 2H) 6,98 (t, 2H) 9,30 (s, 1H). LRMS (E1) 447 (M&spplus;), 98 (C&sub6;H&sub1;&sub2;N, 100%). Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;FNO&sub3;; C, 75,14; H, 6,76; N, 3,13%; gefundenes C, 75,05; H, 7,02, N, 2,90%.

BEISPIEL 9

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(3-piperidinopropoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-3-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-(4-(3- piperidinopropoxy)phenyl)chroman (0,476 g, 1,0 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Schaum zu ergeben.
Ertrag, 0,264 g (57%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(3- piperidinopropoxy)phenyl)chroman. M.p. 78-84ºC (CH&sub2;Cl&sub2;/Benzin). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,30-1,60 (m, 6H), 1,75-7,90 (m, 2H), 2,30-2,60 (m, 6H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,86 (t, 2H), 4,05-4,35 (m, 3H), 6,25-6,35 (m, 2H), 6,42-6,52 (m, 2H), 6,58-6,69 (m, 3H), 6,73-6,83 (m, 2H), 6,91-7,03 (m, 2H), 9,30 (s, 1H). LRMS (E1) 461 (M&spplus;), 98 (C&sub6;H&sub1;&sub2;N, 100%).

BEISPIEL 10

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-phenyl-3-(4-methoxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman (4,60 g, 10,0 mmol) durch ein Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als farblose Plättchen zu ergeben.
Ertrag, 1,59 g (31%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-(hydroxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 112-116ºC (Aceton/Benzin). ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, 300 MHz) δ: 1,85-2,00 (m, 4H), 2,88-3,04 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 3,44 (ddd, 1H), 4,11 (t, 2H); 4,06-4,20 (m, 2H), 4,32 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,47-6,59 (m, 6H), 6,64-6,72 (m, 3H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 431 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%).

BEISPIEL 11

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-(phenyl-phenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(4-phenyl-phenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman (0,202 g, 0,399 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Feststoff zu ergeben.
Ertrag, 43 mg (22%) von (±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-(phenyl-phenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,70-1,90 (m, 4H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,20-4,45 (m, 3H), 6,27-6,37 (m, 2H), 6,50-6,58 (m, 2H), 6,62-6,75 (m, 3H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,29-7,40 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 4H), 7,57-7,66 (m, 2H), 9,30 (s, 1H). LRMS (E1) 491 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%):

BEISPIEL 12

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt S Ihr Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman (0,444 g, 1,0 mmol) durch ein Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Feststoff zu ergeben.
Ertrag, 0,305 g (71%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 161-165ºC (Ethanol/CH&sub2;Cl&sub2;/Benzin). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,80-1,95 (bm, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,64-2,80 (m, 4H), 2,81-2,92 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 1H), 3,52 (ddd, 1H), 3,96-4,06 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,32 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,40-6,49 (m, 4H), 6,50-6,56 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 429 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%). Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;NO&sub3; C, 78,29; H, 7,27; N, 3,26%; gefundenes C, 75,06; H, 7,23; N, 3,21%.

BEISPIEL 13

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2-piperidinoethoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2- piperidinoethoxy)phenyl)chroman (0,458 g, 1,0 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Feststoff zu ergeben.
Ertrag, 0,315 g (70%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2- piperidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 146-147,5ºC (CH&sub2;Cl&sub2;/Benzin). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,45-1,55 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,70-2,82 (m, 1H), 2,82-2,95 (m, 1H), 3,53 (ddd, 1H), 3,96-4,10 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,33 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,41-6,50 (m, 4H), 6,50-6,58 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,92-7,00 (m, 2H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 443 (M&spplus;), 98 (C&sub6;H&sub1;&sub2;N, 100%). Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;NO&sub3;; C, 78,52; H, 7,50; N, 3,16%; gefundenes C, 77,39; H, 7,61; N, 3,06%.

BEISPIEL 14

(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-piperidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)-chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-4-(4-(2-piperidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman (0,512 g, 1,0 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Feststoff zu ergeben.
Ertrag, 0,30 g (61%) (±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-piperidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman. M.p. 117-119ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,30-1,60 (m, 6H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 1H), 3,87-4,0 (m, 2H), 4,19-4,42 (m, 3H), 6,25-6,35 (m, 2H), 6,43-6,52 (m, 2H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,46-7,55 (m, 2H), 9,35 (s, 1H). LRMS (E1) 497 (M&spplus;), 98 (C&sub6;H&sub1;&sub2;N, 100%). Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;F&sub3;NO&sub3;; C, 70,01; H, 6,08; N, 2,82%; gefundenes C, 69,39; H, 6,25; N, 2,64%.

BEISPIEL 15

(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pvrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)-chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)chroman (0,30 g, 0,60 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als ein farbloses Pulver zu ergeben.
Ertrag, 0,20 g (68%) (±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(4- (trifluormethyl)phenyl)-chroman. M.p. 100ºC (dec). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,80-1,95 (m, 4H), 2,65-2,82 (m, 4H), 2,82-2,94 (m, 1H), 3,0-3,12 (m, 1H), 3,62 (ddd, 1H), 3,77-4,08 (m, 2H), 4,16 (dd, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,41-6,45 (m, 4H), 6,72-6,79 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 2H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 483 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%).

BEISPIEL 16

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(3-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman (0,360 g, 0,75 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Schaum zu ergeben.
Ertrag, 0,228 g (70%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-methylphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 85-90ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,85-2,00 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,75-2,90 (m, 4H), 2,90-3,03 (m, 1H), 3,03-3,17 (m, 1H), 3,52 (ddd, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,32 (dd, 1H), 6,32-6,52 (m, 8H), 6,72 (d, 1H), 6,94-7,06 (m, 2H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 429 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%). Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub3;; C, 78,29; H, 7,27; N, 3,26%; gefundenes C, 76,25; H, 7,45; N, 3,00%.

BEISPIEL 17

(±)-cis-3-(3-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4- (4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-3-(3-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman (0,224 g, 0,50 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Feststoff zu ergeben.
Ertrag, 0,107 g (49%) (±)-cis-3-(3-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 146-150ºC (Ether/Benzin). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,85-2,00 (m, 4H), 2,65-2,88 (m, 4H), 2,88-3,14 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,10-4,23 (m, 2H), 4,32 (dd, 1H), 6,30-6,55 (m, 8H), 6,74 (d, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 7,05-7,17 (m, 1H),), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 433 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%).

BEISPIEL 18

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(3-methoxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman (0,345 g, 0,75 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Schaum zu ergeben.
Ertrag, 0,252 g (77%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 126ºC (dec). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,65-1,80 (m, 4H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,85-3,00 (m, 2H), 3,30-3,60 (m, 1H plus Wasser aus dem Lösungsmittels), 4,00 (t, 2H), 4,12-4,30 (m, 3H), 6,17-6,22 (m, 2H), 6,22-6,34 (m, 2H), 6,44-6,60 (m, 3H), 6,0-6,70 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,30 (s, 1H). LRMS (E1) 431 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%).

BEISPIEL 19

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- piperidinoethoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(3-methoxyphenyl)-4-(4-(2- piperidinoethoxy)phenyl)chroman (0,355 g, 0,75 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Schaum zu ergeben.
Ertrag, 0,16 g (48%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- piperidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 144ºC (dec). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,35 = 1,65 (bm, 6H), 2,40-3,00 (m, 6H), 3,30-3,50 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 3H), 6,18-6,22 (m, 2H), 6,22-6,31 (m, 2H), 6,45-6,59 (m, 3H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,30 (s, 1H). LRMS (E1) 445 (M&spplus;), 98 (C&sub6;H&sub1;&sub2;N, 100%).

BEISPIEL 20

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(3- piperidinopropoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(3-methoxyphenyl)-4-(4-(3- piperidinopropoxy)phenyl)chroman (0,49 g, 1,0 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Ertrag, 0,28 g (58%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(3- piperidinopropoxy)phenyl)chroman. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,30-1,42 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 4H), 1,80 (pentet, 2H), 2,25-2,44 (m, 6H), 3,40 (ddd, 1H), 3,87 (t, 2H), 4,00-4,32 (m, 3H), 6,15-6,22 (m, 2H), 6,27 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,47 (dm, 2H), 6,54 (dm, 1H), 6,57-6,69 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H), 9,15 (bs, 1H), 9,28 (s, 1H). LRMS (E1) 459 (M&spplus;), 98 (C&sub6;H&sub1;&sub2;N, 100%).

BEISPIEL 21

(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(3- trifluormethyl)phenyl)-chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(3- (trifluormethyl)phenyl)chroman (0,25 g, 0,50 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Feststoff zu ergeben.
Ertrag, 0,131 g (53%) (±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)-3-(3- (trifluormethyl)phenyl)chroman. M.p. 87-89ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,85-2,00 (m, 4H), 2,75-2,90 (m, 4H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,04-3,16 (m, 1H), 3,55-3,66 (m, 1H), 3,77-4,21 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 6,30-6,48 (m, 6H), 6,72 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 483 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%). Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;F&sub3;NO&sub3;; C, 69,55; H, 5,84; N, 2,90%; gefundenes C, 68,18; H, 5,91; N, 2,78%.

BEISPIEL 22

(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-piperidinoethoxy)phenyl)-3-(3-trifluormethyl)phenyl)- chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-4-(4-(2-piperidinoethoxy)phenyl)-3-(3- trifluormethyl)phenyl)chroman (0,256 g, 0,50 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Feststoff zu ergeben.
Ertrag, 0,19 g (77%) (±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-piperidinoethoxy)phenyl)-3-(3- trifluormethyl)phenyl)-chroman. M.p. 118-119ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,45-1,55 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,70-2,95 (m, 2H), 3,62 (ddd, 1H), 3,99-4,07 (m, 2H), 4,11-4,22 (m, 2H), 4,37 (dd, 1H), 6,34-6,49 (m, 6H), 6,74-6,83 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 497 (M&spplus;), 98 (C&sub6;H&sub1;&sub2;N, 100%). Elementaranalyse: berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;F&sub3;NO&sub3;; C, 70,01; H, 6,08; N, 2,82%; gefundenes C, 68,98; H, 6,18; N, 2,73%.

BEISPIEL 23

(±)-cis-3-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-3-(2-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman (0,20 g, 0,41 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Schaum zu ergeben.
Ertrag, 0,104 g (58%) (±)-cis-3-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 190ºC (dec). ¹H-NMR (CDCl&sub3; + Tropfen ("drop") DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ: 1,95-2,10 (m, 4H), 3,00-3,18 (m, 4H), 3,18-3,25 (m, 2H), 3,88 (ddd, 1H), 4,14-4,32 (m, 4H), 4,39 (t, 1H), 6,24 (tm, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,50-6,60 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (tm, 1H), 6,98-7,07 (m, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 433 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N, 100%).

BEISPIEL 24

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4- 4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman (0,260 g, 0,50 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Schaum zu ergeben.
Ertrag, 0,198 g (78%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 125ºC (dec). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,90-2,05 (m, 4H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,90-4,02 (m, 1H), 4,10-4,30 (m, 4H), 4,51-4,65 (m, 1H), 6,35-6,45 (m, 2H), 6,50-6,63 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 505 (M&spplus;), 84 (C&sub5;H&sub1;&sub0;N&spplus;, 100%).

BEISPIEL 25

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4-(4-(2- piperidinoethoxy)phenyl)-chroman

In einer Weise, welche analog zu der in Schritt 5 für Beispiel 7 beschriebenen war, wurde (±)-cis-7-Methoxy-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4-(4-(2- piperidinoethoxy)phenyl)chroman (0,428 g, 0,75 mmol) durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid demethyliert, um die Titelverbindung als einen un-weißen Schaum zu ergeben.
Ertrag, 0,317 g (81%) (±)-cis-7-Hydroxy-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4-(4-(2- piperidinoethoxy)phenyl)chroman. M.p. 174ºC (dec). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,45-1,60 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,80-4,05 (m, Rotamere, 1H), 4,05-4,35 (m, 4H), 4,52-4,68 (m, 1H), 6,35-6,50 (m, 2H), 6,50-6,70 (m, 4H), Phenol OH nicht beobachtet. LRMS (E1) 519 (M&spplus;), 98 (C&sub6;H&sub1;&sub2;N, 100%).

BEISPIEL 26

(±)-cis-6-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman

(±)-cis-6-Methoxy-3-(3-methoxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl)¬ chroman (0,24 g, 0,52 mmol) wurde durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid (0,60 g, 5,20 mmol) demethyliert, um die Titelverbindung, nach Reinigung und Trocknen, als einen farblosen Gummistoff zu ergeben.
Ertrag, 95 mg (35%) (±)-cis-6-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2- pyrrolidinoethoxy)phenyl)chroman. ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;, 200 MHz) δ: 1,90-2,10 (m, 4H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,25-3,55 (m, 3H), 4,10-4,42 (m, 5H), 6,15 (m, 1H), 6,26 (dm, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,50-6,80 (m, 7H), 6,92 (dd, 1H), Phenol OH-Signale nicht beobachtet.

Claims

1. Verbindung der Formel (I), in welcher die Substituenten R² und R³ in cis- Konfiguration angeordnet sind:

wobei:

R² Phenyl, substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und Phenyl, ist;

R³ ist:

(α) Phenyl substituiert mit -X-(CH&sub2;)n-Y, wobei:

X eine Valenzbindung, O oder S ist,

n eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 12 ist,

Y H, Halogen, OH, OR&sup4;, NHR&sup4;, NR&sup4;&sub2;, NHCOR&sup4;, NHSO&sub2;R&sup4;, CONHR&sup4;, CONR&sup4;&sub2;, COOH, COOR&sup4;, SO&sub2;R&sup4;, SOR&sup4;, SONHR&sup4;, SONR&sup4;&sub2;, ein C&sub3;-C&sub7; heterozyklischer Ring ist, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy;

(b) -(CH&sub2;-Y, wobei n und Y wie oben definiert sind; oder

(c) Phenyl fusioniert mit einem C&sub3;-C&sub7; heterozyklischen Ring, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy; und

R&sup4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;

und optische oder geometrische Isomere, pharmazeutisch geeignete Ester, Ether und Salze hiervon.

2. Verbindung der Formel (I), in welcher die Substituenten R² und R³ in cis- Konfiguration angeordnet sind:

wobei:

R² Phenyl substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist;

R³ ist:

(a) Phenyl substituiert mit -X-(CH&sub2;)n-Y, wobei:

X eine Valenzbindung, O oder S ist,

n eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 12 ist,

Y H, OH, OR&sup4;, NHR&sup4;, NR&sup4;&sub2;, NHCOR&sup4;, NHSO&sub2;R&sup4;, CONHR&sup4;, CONR&sup4;&sub2;, COOH, COOR&sup4;, SO&sub2;R&sup4;, SOR&sup4;, SONHR&sup4;, SONR&sup4;&sub2;, ein C&sub3;-C&sub7; heterozyklischer Ring, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy;

(b) -(CH&sub2;)n-Y, wobei n und Y wie oben definiert sind; oder

R&sup4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel

wobei R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind.

4. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei R² Phenyl substituiert mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist.

5. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei R² Phenyl substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist.

6. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei R³ Phenyl substituiert mit -X-(CH&sub2;)n-Y ist, wobei:

X eine Valenzbindung, O oder S ist,

n eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 12 ist,

Y H, OH, OR&sup4;, NHR&sup4;, NR&sup4;&sub2;, NHCOR&sup4;, NHSO&sub2;R&sup4;, CONHR&sup4;, CONR&sup4;&sub2;, COOH, COOR&sup4;, SO&sub2;R&sup4;, SOR&sup4;, SONHR&sup4;, SONR&sup4;&sub2;, ein C&sub3;-C&sub7; heterozyklischer Ring ist, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy.

7. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei R³ -(CH&sub2;)n- Y ist, wobei n und Y wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind.

8. Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei R³ Phenyl fusioniert mit einem C&sub3;-C&sub7; heterozyklischen Ring ist, gesättigt oder ungesättigt, enthaltend ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und N, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy.

9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel

wobei R H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und R&sup5; 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, Halogen, Nitro, Cyano, SH, SR&sup4;, Trihalo-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy darstellt:

10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel

wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist und R&sup5; wie in Anspruch 9 definiert ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel

wobei m wie in Anspruch 10 und R&sup5; wie in Anspruch 9 definiert ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel

wobei m wie in Anspruch 10 und R&sup5; wie in Anspruch 9 definiert ist.

13. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel

wobei m in Anspruch 10 definiert ist und R&sup5; wie in Anspruch 9 definiert ist und beide R&sup4; unabhängig voneinander wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind.

14. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel

wobei R&sup4; in Anspruch 1 oder 2 definiert ist und R&sup5; wie in Anspruch 9 definiert ist.

15. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel

16. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel

wobei R&sup6; einen oder mehrere der folgenden Substituenten darstellt: Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Fluor und Chlor.

17. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 ausgewählt aus den folgenden:

(+)-cis-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(+)-cis-7-Hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(+)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(+)-cis-3-(4-Chlorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(+)-cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(+)-cis-7-Hydroxy-3-(pentafluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(+)-cis-6-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(+)-cis-6-Hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(+)-cis-6-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(+)-cis-3-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(+)-cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(+)-cis-6-Hydroxy-3-(pentafluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(-)-cis-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(-)-cis-7-Hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(-)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(-)-cis-3-(4-Chlorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(-)-cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(-)-cis-7-Hydroxy-3-(pentafluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(-)-cis-6-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(-)-cis-6-Hydroxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(-)-cis-6-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(-)-cis-3-(4-Chlorphenyl)-6-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(-)-cis-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(-)-cis-6-Hydroxy-3-(pentafluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(+)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl) chroman,

(+)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(+)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(-)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl) chroman,

(-)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(-)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman

oder irgendein Gemisch einschließlich racemischer Gemische hiervon.

18. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 2 ausgewählt aus den folgenden:

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(2-piperidinethody)phenyl)-chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-4-(4-(3-piperidinpropoxy)phenyl)chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-phenyl-phenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(4-methylphenyl)-4-(4-(2-piperidinethoxy)phenyl)chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-piperidinethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)¬ chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)-3-(4-(trifluormethyl)phenyl)¬ chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-methylphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(±)-cis-3-(3-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)4-(4-(2-piperidinethoxy)phenyl)chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(3-piperidinpropoxy)phenyl) chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)-3-(3-(trifluormethyl)phenyl)¬ chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-4-(4-(2-piperidinethoxy)phenyl)-3 -(3-(trifluormethyl)phenyl)¬ chroman,

(±)-cis-3-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl)chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy) phenyl)chroman,

(±)-cis-7-Hydroxy-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-4-(4-(2-piperidinethoxy) phenyl)-chroman,

(±)-cis-6-Hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)-4-(4-(2-pyrrolidinethoxy)phenyl) chroman

einschließlich ihrer reinen Enantiomere.

19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Syndromen, die mit Östrogen in Verbindung stehen, vorzugsweise Krankheiten oder Syndrome, die durch einen Östrogen- Mangelzustand in einem Säuger verursacht werden.

20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung von Knochenschwund, Osteoporose, kardiovaskulären Erkrankungen, kognitiven Störungen, seniler Demens des Alzheimer-Typs, Symptome der Menopause, einschließlich Flushing (Hitzewallungen), urogenitaler Atrophie, Depression, Manie und Schizophrenie, Inkontinenz, Übergewicht, Depression, Regulation des Glucosemetabolismus, Dysmenorrhö, drohender oder habitueller Abort, dysfunktionale Gebärmutterblutung, Akne, Hirsutismus, Prostatakarzinom, Östrogen-abhängige Krebsarten, Post-partum-Laktation oder zur Verwendung als Kontrazeptivum oder als Hilfsmittel zur Eierstockentwicklung, vorzugsweise zur Vorbeugung oder Behandlung von Knochenschwund oder Osteoporose.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 18 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon und ein pharmazeutischer Träger oder Verdünnungsmittel.

22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21 in Form einer oralen Dosiseinheit oder parenteralen Dosiseinheit.

23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Syndromen, die mit Östrogen in Verbindung stehen, vorzugsweise Krankheiten oder Syndromen, die durch einen Östrogen-Mangelzustand in einem Säuger verursacht werden.

24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung von Knochenschwund, Osteoporose, kardiovaskulären Erkrankungen, kognitiven Störungen, seniler Demens des Alzheimer-Typs, Symptome der Menopause, einschließlich Flushing (Hitzewallungen), urogenitaler Atrophie, Depression, Manie und Schizophrenie, Inkontinenz, Übergewicht, Depression, Regulation des Glucosemetabolismus, Dysmenorrhö, drohender oder habitueller Abort, dysfunktionale Gebärmutterblutung, Akne, Hirsutismus, Prostatakarzinom, Östrogen-abhängige Krebsarten, Post-partum-Laktation oder zur Verwendung als Kontrazeptivum oder als Hilfsmittel zur Eierstockentwicklung, vorzugsweise zur Vorbeugung und Behandlung von Knochenschwund oder Osteoporose.