DE69631159T3 - POWDER AND ITS USE IN DRY POWDER INHALATORS - Google Patents
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Abstract
Description
Diese Erfindung betrifft Pulver zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren.These This invention relates to powders for use in dry powder inhalers.
Inhalatoren sind wohlbekannte Vorrichtungen zur Verabreichung pharmazeutischer Produkte an den Atmungstrakt durch Inhalation. Inhalatoren werden häufig insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten des Atmungstraktes verwendet.inhalers are well-known devices for administering pharmaceutical Products to the respiratory tract by inhalation. Be inhalers often especially in the treatment of diseases of the respiratory tract used.
Verschiedene Typen von Inhalatoren sind derzeit erhältlich. Der am meisten verwendete Typ ist ein Dosierinhalator (metered dose inhalor, MDI), der ein Treibmittel zum Ausstoßen von das pharmazeutische Produkt enthaltenden Tropfen an den Atmungstrakt einsetzt. Solche Vorrichtungen sind aus Umweltgründen nachteilig, da sie häufig FCKW-Treibmittel verwenden, und aus klinischen Gründen in Bezug auf die Inhalationseigenschaften der Vorrichtungen.Various Types of inhalers are currently available. The most used Type is a metered dose inhaler (MDI), which one Propellant for ejection from the pharmaceutical product containing drops to the respiratory tract starts. Such devices are disadvantageous for environmental reasons because they are often CFC propellants use, and for clinical reasons with regard to the inhalation properties of the devices.
Eine alternative Vorrichtung zum MDI ist der Trockenpulverinhalator. Die Zuführung von Trockenpulverpartikeln pharmazeutischer Produkte an den Atmungstrakt bereitet bestimmte Probleme. Der Inhalator sollte den maximal möglichen Anteil der ausgestoßenen wirksamen Partikel an die Lungen zuführen, einschließlich eines maßgeblichen Anteils an die untere Lunge, vorzugsweise bei den geringen Inhalationsfähigkeiten, auf die manche Patienten, insbesondere Asthmatiker, beschränkt sind. Es wurde jedoch gefunden, dass, wenn derzeit erhältliche Trockenpulverinhalationsvorrichtungen verwendet werden, in vielen Fällen nur etwa 10% der wirksamen Partikel, die die Vorrichtung bei der Inhalation verlassen, in der unteren Lunge abgelagert werden. Effizientere Trockenpulverinhalatoren würden klinische Vorteile aufweisen.A alternative device for MDI is the dry powder inhaler. The feeder of dry powder particles of pharmaceutical products to the respiratory tract is preparing for certain problems. The inhaler should be the maximum possible Proportion of expelled deliver effective particles to the lungs, including one authoritative Proportion of the lower lung, preferably at the low inhalation abilities on some patients, especially asthmatics, are limited. However, it has been found that when currently available dry powder inhalers used, in many cases only about 10% of the active particles used in the device Leave inhalation, deposited in the lower lung. More efficient Dry powder inhalers would have clinical benefits.
Der Typ des verwendeten Trockenpulverinhalators ist von wesentlicher Bedeutung für die Effizienz der Zufuhr der wirksamen Partikel an den Atmungstrakt über einen Bereich von Luftfluß-Bedingungen. Die physikalischen Eigenschaften des verwendeten Pulvers beeinflussen ebenfalls sowohl die Effizienz als auch die Reproduzierbarkeit der Zufuhr der wirksamen Partikel und den Ort der Ablagerung im Atmungstrakt.Of the Type of dry powder inhaler used is more essential Meaning of the efficiency of delivery of the active particles to the respiratory tract via a Range of airflow conditions. The physical properties of the powder used influence also the efficiency as well as the reproducibility of the Supply of the active particles and the place of deposition in the respiratory tract.
Beim Austritt aus der Inhalationsvorrichtung sollten die wirksamen Partikel ein physikalisch und chemisch stabiles Luftkolloid bilden, das in Suspension bleibt, bis es eine leitende Bronchiole oder kleinere Verzweigung des Lungenbaums oder einen anderen Absorptionsort, bevorzugt in der unteren Lunge, erreicht. Einmal am Absorptionsort angelangt, sollte das wirksame Partikel zur wirksamen Aufnahme durch die Lungenmukosa geeignet sein, ohne dass wirksame Partikel vom Absorptionsort ausgestoßen werden.At the Leaving the inhaler should be the effective particles form a physically and chemically stable air colloid, which in Suspension remains until there is a conductive bronchiole or smaller Branching of the lung tree or another absorption site, preferred in the lower lung, reached. Once at the absorption site, should be the effective particle for effective uptake by the lung mucosa be suitable without ejecting effective particles from the absorption site.
Die Größe der wirksamen Partikel ist besonders wichtig. Zur wirksamen Zuführung wirksamer Partikel tief in die Lunge sollten die wirksamen Partikel klein sein, mit einem entsprechenden aerodynamischen Durchmesser im wesentlichen im Bereich von 0,1 bis 5 μm, ungefähr kugelförmig und monodispers im Atmungstrakt. Kleine Partikel sind jedoch aufgrund ihres hohen Oberflächen/Volumen-Verhältnisses thermodynamisch instabil, wodurch erhebliche überschüssige freie Oberflächenenergie bereitgestellt wird und die Partikel zur Agglomeration angeregt werden. Beim Inhalator sind die Agglomeration von kleinen Partikeln und Anhaftung von Partikeln an die Wände des Inhalators Probleme, die dazu führen, dass wirksame Partikel den Inhalator als große instabile Agglomerate verlassen oder nicht in der Lage sind, den Inhalator zu verlassen und im Innern des Inhalators haften bleiben.The Size of the effective Particles are especially important. For effective delivery more effective Particles deep into the lungs should make the effective particles small be, with a corresponding aerodynamic diameter substantially in the range of 0.1 to 5 μm, approximately spherical and monodispersed in the respiratory tract. However, small particles are due their high surface area / volume ratio thermodynamically unstable, causing significant excess surface free energy is provided and the particles are excited to agglomerate become. When inhaler are the agglomeration of small particles and attachment of particles to the walls of the inhaler problems, that lead to, that effective particles leave the inhaler as large unstable agglomerates or are unable to leave the inhaler and inside the Inhalator stick.
Die Unsicherheit hinsichtlich des Ausmaßes der Bildung von stabilen Agglomeraten der Partikel zwischen jeder Betätigung des Inhalators und ebenso zwischen verschiedenen Inhalatoren und verschiedenen Chargen von Partikeln führt zu schlechter Dosier-Reproduzierbarkeit.The Uncertainty regarding the extent of formation of stable Agglomerates of the particles between each actuation of the inhaler and as well between different inhalers and different batches of Particles leads too poor dosage reproducibility.
In einem Versuch, diese Situation zu verbessern, beinhalten Trockenpulver zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren häufig grobe Trägerpartikel, die mit feinen Partikeln wirksamen Materials gemischt sind. Die wirksamen Partikel haften an den Oberflächen der Trägerpartikel, während sie sich in der Inhalatorvorrichtung befinden, und werden bei der Inhalation in den Atmungstrakt dispergiert, um eine feine Suspension zu ergeben. Die Trägerpartikel sind oftmals große Partikel mit einem Durchmesser größer 90 μm, um gute Fließeigenschaften zu erhalten, weil kleine Partikel mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm auf der Wand der Zuführvorrichtung eine Beschichtung bilden können und schlechte Fließ- und Mitführ-Eigenschaften aufweisen, was zu schlechter Dosishomogenität führt.In An attempt to improve this situation involves dry powder coarse carrier particles for use in dry powder inhalers, the fine particle material is mixed. The effective particles adhere to the surfaces of the carrier particles while they are are in the inhaler device and are inhaled dispersed in the respiratory tract to give a fine suspension. The carrier particles are often big Particles with a diameter greater than 90 μm, for good flow properties to get because small particles with a diameter of less than 10 μm on the wall of the feeder can form a coating and bad flow and entrainment properties, resulting in poor dose homogeneity leads.
Es gibt jedoch Probleme, die mit der Zugabe von Trägerpartikeln zu den wirksamen Partikeln in dem Trockenpulver verbunden sind, beispielsweise Probleme, die mit der effizienten Abgabe der wirksamen Partikel von den Oberflächen der Trägerpartikel bei der Inhalation verbunden sind. Darüber hinaus wird es in einigen Fällen bevorzugt, wenn keine Trägerpartikel in dem verabreichten Pulver zugegen sind.However, there are problems associated with the addition of carrier particles to the active particles in the dry powder, for example problems associated with the efficient delivery of the active particles from the surfaces of the carrier particles upon inhalation. In addition, it will be in one preferred cases when no carrier particles are present in the administered powder.
Das
In bekannten Trockenpulver-Inhalatorvorrichtungen werden Dosen von Pulver, die lediglich wirksame Partikel enthalten, abgegeben. Das Pulver enthält keine Trägerpartikel oder andere Zusätze und die Menge von Pulver in jeder Dosis ist klein, üblicherweise geringer als 1 mg. Das Volumen der Dosis kann beispielsweise ungefähr 6,5 μl sein.In known dry powder inhaler devices are doses of Powders containing only effective particles delivered. The Contains powder no carrier particles or other additives and the amount of powder in each dose is small, usually less than 1 mg. The volume of the dose may be, for example, about 6.5 μl.
Probleme, die mit der Abgabe eines Pulvers verbunden sind, das nur Partikel wirksamen Materials enthält, schließen ein
- (i) die Bildung von stabilen Agglomeraten der kleinen Partikel, die oftmals in dem Luftstrom nicht in einzelne Partikel zerfallen, wenn die Partikel inhaliert werden und daher eine geringere Wahrscheinlichkeit als die feinen einzelnen wirksamen Partikel aufweisen, die untere Lunge bei der Inhalation des Pulvers zu erreichen.
- (ii) Variationen in der Menge von Pulver, das aus einem Reservoir der Inhalationsvorrichtung abgemessen wird, aufgrund von schlechten Fließeigenschaften des Pulvers und inkonsistenter Agglomeration, was zu In konsistenz in der Größe der Dosis führt, die um bis zu ± 50% im Vergleich zu der nominellen Dosis der Vorrichtung variieren kann.
- (iii) unvollständige Entfernung der Dosis aus der Vorrichtung aufgrund der Anhaftung der Partikel an den Wänden der Vorrichtung, mit der Folge schlechter Dosier-Reproduzierbarkeit.
- (i) the formation of stable agglomerates of the small particles, which often do not disintegrate into individual particles in the air flow when the particles are inhaled and therefore less likely than the fine single effective particles, the lower lung upon inhalation of the powder to reach.
- (ii) variations in the amount of powder metered from a reservoir of the inhaler, due to poor flow properties of the powder and inconsistent agglomeration, resulting in inconsistency in the size of the dose, up to ± 50% compared to the nominal dose of the device may vary.
- (iii) incomplete removal of the dose from the device due to the adherence of the particles to the walls of the device, resulting in poor metering reproducibility.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Trockenpulver zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren bereitzustellen, das zumindest eines der obigen Nachteile überwindet oder vermindert.A Object of the present invention is to provide a dry powder for Use in Trockenpulverinhalatoren provide, at least overcomes one of the above disadvantages or diminished.
Gemäß der Erfindung wird ein Pulver zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator zur Behandlung einer Atemwegserkrankung bereitgestellt, wobei das Pulver ein wirksames Material und Zusatzmaterial umfasst, wobei das Zusatzmaterial Leucin ist und das Pulver mindestens 60 Gewichtsprozent wirksamen Materials, bezogen auf das Gewicht des Pulvers, umfasst, und wobei das Zusatzmaterial ein pharmazeutisches Produkte oder eine Mischung pharmazeutischer Produkte umfasst.According to the invention is a powder for use in a dry powder inhaler Treatment of respiratory disease provided, wherein the powder includes an effective material and additional material, with the additional material Leucine is effective and the powder is at least 60% by weight Material, based on the weight of the powder comprises, and wherein the accessory a pharmaceutical product or a mixture pharmaceutical products.
Ein Einsatzzweck des Zusatzmaterials besteht darin, die Bildung von stabilen Agglomeraten des wirksamen Materials in dem Pulver zu behindern. Wie oben angegeben, kann eine stabile Zusammenballung der wirksamen Partikel bei den bekannten Pulvern, zusammen mit schlechter Dosishomogenität, zu einer verminderten Ablagerung des wirksamen Materials in der unteren Lunge führen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass, wenn die kleinen wirksamen Partikel agglomerieren, die gebildeten Agglomerate einen Durchmesser von 100 μm und aufweisen können. Wenn solche Agglomerate bei der Inhalation des Pulvers nicht zerfallen, ist es aufgrund ihrer Größe unwahrscheinlich, dass sie die untere Lunge erreichen.One The purpose of the additional material is the formation of to hinder stable agglomerates of the active material in the powder. As stated above, a stable agglomeration of the effective Particles in the known powders, together with poor dose homogeneity, to a reduced deposition of the active material in the lower lung to lead. This is due to the fact that when the small active particles agglomerate, the agglomerates formed a diameter of 100 microns and may have. If such agglomerates do not disintegrate upon inhalation of the powder, because of its size, it is unlikely that they reach the lower lung.
Der Zusatz von Leucin als Zusatzmaterial verringert die Kohäsion zwischen den Partikeln des Pulvers, die das wirksame Material enthalten. Es wird angenommen, dass das Zusatzmaterial mit den schwachen Bindungskräften, wie z. B. Van-der-Waals- und Coulomb-Kräften, zwischen den kleinen Partikeln interferiert, und dabei hilft, die Partikel getrennt zu halten, und kann als Schwachstelle oder ”Kettenbrecher” zwischen den Partikeln angesehen werden. Die Adhäsion der Partikel an die Wände der Vorrichtung ist ebenfalls reduziert. Wo Agglomerate von Partikeln gebildet werden, vermindert der Zusatz des Zusatzmaterials die Stabilität dieser Agglomerate, so dass sie mit größerer Wahrscheinlichkeit in dem turbulenten Luftstrom, der bei der Inhalation gebildet wird, zerbrechen und kleine einzelne Partikel bilden, die die untere Lunge wahrscheinlich erreichen werden.Of the Addition of leucine as additive reduces cohesion between the particles of the powder containing the active material. It is believed that the filler with the weak binding forces, such as z. B. Van der Waals and Coulomb forces, between the small particles interferes, and thereby helps the Keep particles separated, and can act as a weak link or "chain breaker" between the particles are considered. Adhesion of the particles to the walls of the Device is also reduced. Where agglomerates of particles are formed, the addition of the additive reduces the stability of these agglomerates, so they are more likely in the turbulent airflow that forms during inhalation, break down and form small individual particles that surround the lower lungs likely to be achieved.
Die herabgesetzte Tendenz der Partikel, eine starke Bindung entweder untereinander oder an die Vorrichtung auszubilden, reduziert die Pulver-Kohäsion und -Adhäsion und fördert bessere Fließeigenschaften, die durch Reduktion der Variation in der Menge des mit jeder Dosis dosierten Pulvers und Verbesserung der Abgabe des Pulvers aus der Vorrichtung sowie durch Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, dass das die Vorrichtung verlassende wirksame Material die untere Lunge des Patienten erreicht, zu Verbesserungen in der Dosier-Reproduzierbarkeit führt.The decreased tendency of the particles, a strong bond either form with each other or to the device, reduces the Powder cohesion and adhesion and promotes better flow properties, the by reducing the variation in the amount of dosed with each dose Powder and improving the delivery of the powder from the device as well as by increase the probability that the effective leaving the device Material reaches the lower lung of the patient, to improvements in the metering reproducibility leads.
Es wird angenommen, dass es vorteilhaft ist, wenn instabile Agglomerate von Partikeln in dem Pulver vorliegen, wenn es sich in dem Inhalator befindet. Wie oben angegeben, sollten die Partikel eines solchen Pulvers groß, vorzugsweise größer als 45 μm, sein, um die Inhalatorvorrichtung effizient und reproduzierbar zu verlassen. Solch ein Pulver kann entweder in der Form von einzelnen Partikeln mit einer Größe von 45 μm oder größer und/oder von Agglomeraten aus feineren Partikeln, wobei die Agglomerate eine Größe von 45 μm oder größer besitzen, vorliegen. Die gebildeten Agglomerate können eine Größe von 100 μm aufweisen und, mit dem Zusatz von Zusatzmaterial, besteht für diese Agglomerate eine größere Wahrscheinlichkeit, wirksam in dem turbulenten Luftstrom, der bei der Inhalation gebildet wird, zu zerfallen. Die Bildung von instabilen Agglomeraten von Partikeln in dem Pulver kann daher im Vergleich zu einem Pulver, bei dem im wesentlichen keine Agglomeration stattfindet, bevorzugt sein.It It is believed that it is beneficial if unstable agglomerates of particles in the powder when in the inhaler located. As stated above, the particles of such should Powder big, preferably greater than 45 μm, to leave the inhaler device efficiently and reproducibly. Such a powder may be either in the form of individual particles with a size of 45 microns or larger and / or of agglomerates of finer particles, wherein the agglomerates a Have a size of 45 μm or larger, available. The agglomerates formed may have a size of 100 μm and, with the addition of additional material, insists for this Agglomerates have a greater probability effective in the turbulent airflow that formed during inhalation is going to crumble. The formation of unstable agglomerates of Particles in the powder can therefore be compared to a powder, in which substantially no agglomeration takes place, is preferred be.
Die Verringerung der Kohäsion und Adhäsion zwischen den wirksamen Partikeln kann zu vergleichbarer Leistungsfähigkeit bei reduzierter Agglomeratgröße oder sogar bei einzelnen Partikeln führen.The Reduction of cohesion and adhesion between the effective particles can be comparable in performance at reduced agglomerate size or even with single particles.
Wo Bezug genommen wird auf Antihaftmaterialien, bezieht sich dies auf Leucin, das die Kohäsion zwischen den Partikeln des Pulvers reduzieren wird. Andere Materialien, die häufig zu Pulvern zur Verwendung in Inhalatoren zugefügt werden, zum Beispiel Laktose und verschiedene andere Trägerpartikelmaterialien, sind per se keine Antihaftmaterialien, können aber zusätzlich zu Leucin, wie unten angegeben, zu dem Pulver hinzugefügt werden.Where Reference is made to nonstick materials, this refers to Leucine, which is the cohesion between the particles of the powder will reduce. Other materials, the common to powders for use in inhalers, for example lactose and various other carrier particle materials no nonstick materials per se, but can be used in addition to Leucine is added to the powder as indicated below.
Ein geeigneter Test zur Feststellung, ob ein Material antihaftend ist oder nicht, ist der folgende.One appropriate test to determine if a material is anti-adhesive or not, is the following.
Das ”Aeroflow”-Gerät von Amherst Process Instruments Incorporated, Mountain Farms Technology Park, Hadley, Mass. 01035-9547 U. S. A., wird zur Beurteilung eingesetzt, ob ein Material antihaftend ist oder nicht.The "Aeroflow" device from Amherst Process Instruments Incorporated, Mountain Farms Technology Park, Hadley, Mass. 01035-9547 U.S.A., is used to judge whether a material is non-sticky is or not.
Das Aeroflow-Gerät wird zur Messung der Fließeigenschaften von Pulvern eingesetzt. Eine Pulverprobe wird in einen Plexiglas-Zylinder eingesetzt, der mit einer Geschwindigkeit von etwa 5 UPM um eine horizontale Achse rotiert. Bei der Rotation des Zylinders tendiert das Pulver dazu, einen Pulverhaufen zu bilden, der sich um die innere Oberfläche des Zylinders erstreckt, da Pulvermaterial durch den rotierenden Zylinder herumgetragen wird. Wenn die Höhe des Haufens ein bestimmtes Niveau erreicht, stürzt Pulvermaterial von der Spitze des Haufens lawinenartig zum Boden des Haufens. Auf diese Weise wird das Pulver, während der Zylinder rotiert, bei einer Frequenz, die abhängig ist von den Eigenschaften des Pulvers, lawinenartig herabstürzen. Für ein freifließendes Pulvermaterial wird die Zeit zwischen den Lawinen kurz sein, während bei einem kohäsiven Material die Zeit zwischen Lawinen lang sein wird.The AeroFlow device is used to measure the flow properties used by powders. A powder sample is poured into a Plexiglas cylinder inserted at a speed of about 5 RPM by one horizontal axis rotates. During the rotation of the cylinder tends the powder to form a pile of powder that surrounds the inner surface of the cylinder extends as powder material through the rotating Cylinder is carried around. If the amount of the heap a certain Level reached, crashes Powder material from the top of the pile avalanche to the ground of the heap. In this way, the powder, while the cylinder is rotated, at a frequency that depends is from the properties of the powder, avalanche-prone. For a free-flowing powder material the time between the avalanches will be short, while with a cohesive material the time between avalanches will be long.
Die allgemeine Vorgehensweise für den Test ist wie folgt:
- (a) Für den Test wird ein Pulver durch Mischen von wirksamem Material und Zusatzmaterial wie unten in (i) oder (ii) beschrieben hergestellt, und ein Pulver gebildet, das die Gewichts-Konzentration von Zusatzmaterial des zu testenden Pulvers enthält. Die Partikel des Pulvers werden durch Mischen der Partikel für 10 Minuten bei einer relativen Feuchtigkeit von 55% in einem Trommelmischer, vorzugsweise einem TURBULA-Mischer, agglomeriert.
- (i) Wenn das Zusatzmaterial in Form von Partikeln vorliegt, mische die wirksamen und Zusatzmaterialien zusammen,
- (ii) wenn das Zusatzmaterial in der Form einer Beschichtung auf den Oberflächen der wirksamen Partikel, wie unten beschrieben, vorliegt, wird das Zusaztmaterial aus einer Suspension oder aus einer Lösung zu den wirksamen Partikeln hinzugefügt und das resultierende Pulver wird getrocknet und getrennt.
- (b) Eine 200g-Probe des in (a) erhaltenen Pulvers wird in das Aeroflow-Gerät gegeben und die durchschnittliche Zeit zwischen Lawinen während der Rotation des Zylinders wird gemessen.
- (c) (b) oben wird für eine Probe von wirksamem Material, das, mit der Ausnahme, dass kein Zusatzmaterial zugegeben wird, wie in (a) beschrieben hergestellt wurde, wiederholt.
- (a) For the test, a powder is prepared by mixing active material and additive as described in (i) or (ii) below, and a powder containing the weight concentration of additive material of the powder to be tested is formed. The particles of the powder are agglomerated by mixing the particles for 10 minutes at a relative humidity of 55% in a drum mixer, preferably a TURBULA mixer.
- (i) If the additive material is in the form of particles, mix the active and auxiliary materials together,
- (ii) when the additive material is in the form of a coating on the surfaces of the active particles as described below, the addition material of a suspension or a solution is added to the effective particles and the resulting powder is dried and separated.
- (b) A 200g sample of the powder obtained in (a) is added to the Aeroflow apparatus and the average time between avalanches during rotation of the cylinder is measured.
- (c) (b) above is repeated for a sample of active material which, except that no additive is added as described in (a), is prepared.
Die durchschnittliche Zeit zwischen Lawinen wird für das Material, das Zusatzmaterial enthält, geringer sein und verbesserte Fließeigenschaften und weniger Kohäsion anzeigen.The Average time between avalanches is for the material, the ancillary material contains be lower and improved flow properties and less cohesion Show.
Wo angegeben ist, dass ein Material nicht antihaftend ist, kann dieses Material zu dem wirksamen Material, beispielsweise als ein Diluens, zugefügt werden, vorausgesetzt, dass das Zusatzmaterial ebenfalls zugefügt wird, so dass die resultierende Wirkung des Zuatzmaterials und des Diluens antihaftend sind. Wenn weitere Komponenten über das antihaftende Material hinaus in dem Pulver enthalten sind, ”besteht” das vollständige Pulver den obigen Test vorzugsweise dadurch, dass die gemeinsame Wirkung all der zu dem wirksamen Material zugefügten Komponenten die eines Antihaftmaterials ist.Where it is stated that a material is not anti-adhesive, that material may be added to the active material, for example, as a diluent, provided that the additive material is also added so that the resulting effect of the additive material and the diluent are non-sticky. If further components are included in the powder beyond the non-stick material, the complete powder preferably "passes" the above test by virtue of the joint effect of all of this being effective material added components of a non-stick material.
Vorteilhaft umfasst das Pulver mindestens 70 Gewichtsprozent, weiter bevorzugt mindestens 80 Gewichtsprozent, wirksames Material, bezogen auf das Gewicht des Pulvers. Am vorteilhaftesten umfasst das Pulver mindestens 90 Gewichtsprozent, weiter bevorzugt mindestens 95 Gewichtsprozent, weiter bevorzugt mindestens 97 Gewichtsprozent, wirksames Material, bezogen auf das Gewicht des Pulvers. Es wird angenommen, dass physiologische Vorteile darin bestehen, so wenig Pulver wie möglich in die Lungen einzuführen, insbesondere anderes Material als das zu verabreichende wirksame Material. Daher sind die Mengen, in denen das Zusatzmaterial zugesetzt wird, bevorzugt so klein wie möglich. Das am meisten bevorzugte Pulver würde daher mehr als 99 Gewichtsprozent aktiven Materials umfassen.Advantageous For example, the powder comprises at least 70 weight percent, more preferably at least 80% by weight, effective material, based on the Weight of the powder. Most preferably, the powder comprises at least 90% by weight, more preferably at least 95% by weight, more preferably at least 97% by weight, effective material, based on the weight of the powder. It is believed that physiological Advantages are to introduce as little powder as possible into the lungs, in particular other material than the effective material to be administered. Therefore the amounts in which the additive material is added are preferred as small as possible. The most preferred powder would therefore be more than 99% by weight comprise active material.
Vorteilhaft haben mindestens 90 Gewichtsprozent der Partikel des Pulvers eine Partikelgröße von weniger als 63 μm, bevorzugt weniger als 30 μm, und weiter bevorzugt weniger als 10 μm. Wie oben angegeben, sollte die Größe der Partikel des Pulvers für eine wirksame Zufuhr an die untere Lunge innerhalb des Bereichs von etwa 0,1 μm bis 5 μm liegen. Wenn das Zusatzmaterial in Form von Partikeln aus Material, wie unten beschrieben, vorliegt, kann es vorteilhaft sein, wenn die Partikel des Zusatzmaterials eine Größe außerhalb des bevorzugten Bereichs für die Zufuhr an die untere Lunge haben.Advantageous At least 90% by weight of the particles of the powder have one Particle size of less as 63 μm, preferably less than 30 μm, and more preferably less than 10 μm. As stated above, should the size of the particles of the powder for effective delivery to the lower lung within the range of about 0.1 μm up to 5 μm lie. If the additional material is in the form of particles of material, As described below, it may be advantageous if the particles of the additive material are outside the preferred range for the Supply to the lower lung.
Wie oben angegeben, wird es in einigen Fällen bevorzugt, wenn die Partikel in Form von Agglomeraten in dem Pulver vorliegen. In solchen Fällen sind die oben angegebenen Partikelgrößen jene der einzelnen Partikel, aus denen die Agglomerate bestehen.As As stated above, in some cases it is preferred if the particles in the form of agglomerates in the powder. In such cases are the particle sizes given above those the individual particles that make up the agglomerates.
Vorteilhaft enthält das Pulver ein Gleitmaterial. Ein Gleitmaterial ist ein Material, dass den Gleitwiderstand der Partikel herabsetzt. Der Zusatz eines Gleitmaterials führt daher zu verbesserter Abgabe des Pulvers aus der Inhalationsvorrichtung und daher zu verbesserter Dosishomogenität. Die Gleitmaterialien, die diese Wirkung haben, schließen sowohl solche ein, die üblicherweise als Gleitmaterial angesehen werden als auch jene, die üblicherweise nicht als Gleitmaterial angesehen werden, die aber bei Zugabe zum wirksamen Material eine Gleitwirkung ausüben. Viele der oben beschriebenen Antihaftmaterialien sind auch Gleitmittel. Das Gleitmaterial kann daher dieselbe Verbindung sein wie die des Antihaftmaterials oder kann eine andere Verbindung oder eine Mischung von Verbindungen sein.Advantageous contains the powder is a sliding material. A sliding material is a material that reduces the sliding resistance of the particles. The addition of a Sliding material leads therefore, to improved delivery of the powder from the inhalation device and therefore to improved dose homogeneity. The sliding materials, the close this effect both those usually be considered as a sliding material as well as those that usually are not considered as sliding material, but when added to the effective material to exert a sliding effect. Many of the above Non-stick materials are also lubricants. The sliding material can therefore the same compound as that of the non-stick material or may be another compound or a mixture of compounds be.
Das wirksame Material, auf das in der gesamten Beschreibung Bezug genommen wird, ist ein Material, das ein pharmazeutisches Produkt oder eine Mischung pharmazeutischer Produkte umfasst. Es ist ersichtlich, dass der Begriff ”wirksames Material” Material einschließt, das biologisch wirksam in dem Sinne ist, das es in der Lage ist, die Rate eines Prozesses in einer biologischen Umgebung zu erhöhen oder zu vermindern. Die pharmazeutischen Produkte schließen solche Produkte ein, die zur Behandlung von Atemwegserkrankungen üblicherweise oral durch Inhalation verabreicht werden, z. B. β-Agonisten, Salbutamol und dessen Salze oder Salmeterol und dessen Salze.The effective material, referred to throughout the description is a material that is a pharmaceutical product or a Mixture of pharmaceutical products. It can be seen that the term "effective Material "Material includes, that is biologically effective in the sense that it is able to to increase the rate of a process in a biological environment or to diminish. The pharmaceutical products include those Products commonly used to treat respiratory diseases be administered orally by inhalation, e.g. B. β-agonists, salbutamol and its Salts or salmeterol and its salts.
Das wirksame Material kann einen β2-Agonisten enthalten, der Salbutamol, ein Salz von Salbutamol oder eine Kombination davon enthalten kann. Salbutamol und dessen Salze werden weithin bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt. Das wirksame Material kann Salbutamolsulfat sein. Das wirksame Material kann Terbutalin, ein Salz von Terbutalin, zum Beispiels Terbutalinsulfat, oder eine Kombination davon sein. Terbutalinsulfat ist von besonderer Bedeutung. Das wirksame Material kann Ipatropiumbromid sein.The active material may contain a β 2 -agonist which may contain salbutamol, a salt of salbutamol or a combination thereof. Salbutamol and its salts are widely used in the treatment of respiratory diseases. The active material may be salbutamol sulphate. The active material may be terbutaline, a salt of terbutaline, for example terbutaline sulfate, or a combination thereof. Terbutaline sulfate is of particular importance. The active material may be ipratropium bromide.
Das wirksame Material kann ein Steroid beinhalten, das Beclomethason-Dipropionat oder Fluticason sein kann. Das wirksame Material kann ein Cromon beinhalten, das Natrium-Cromoglycat oder Nedocromil oder dessen Salze sein kann. Das wirksame Material kann einen Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten einschließen.The effective material may include a steroid, the beclomethasone dipropionate or fluticasone. The effective material can be a Cromon include, sodium cromoglycate or nedocromil or its Salts can be. The active material may be a leukotriene receptor antagonist lock in.
Das wirksame Material kann ein Kohlenhydrat, zum Beispiel Heparin, einschließen.The Effective material may include a carbohydrate, for example heparin.
Vorteilhaft umfasst das Pulver Partikel von wirksamem Material und Partikel von Zusatzmaterial. Wenn Partikel von Zusatzmaterial verwendet werden, kann die Menge von Zusatzmaterial, das in die untere Lunge eintritt, durch Wahl einer bestimmten Partikelgröße der zusätzlichen Partikel, wie unten beschrieben, minimiert werden. Es kann auch bevorzugt sein, das Zusatzmittel in dem Pulver als Partikel vorzuhalten anstatt beispielsweise als Ummantelung um die Partikel des wirksamen Materials, was die Aufnahme des wirksamen Materials in den Blutstrom beeinträchtigen kann.Advantageous The powder comprises particles of active material and particles of additional material. If particles of additive material are used, the amount of supplemental material that enters the lower lung can by choosing a particular particle size of the additional particles, as below be minimized. It may also be preferred that Contain additives in the powder as a particle instead of, for example as a sheath around the particles of the active material, what the Impact absorption of the active material into the bloodstream can.
Vorteilhaft weisen mindestens 90 Gewichtsprozent der Zusatzpartikel eine Partikelgröße von weniger als 63 μm, bevorzugt weniger als 30 μm, besonders bevorzugt weniger als 10 μm auf. Die Zusatzpartikel werden gewöhnlich eine Partikelgröße aufweisen, die etwas größer ist als die Partikelgröße der wirksamen Partikel, um die Ablagerung der Zusatzpartikel in den oberen Luftwegen zu fördern. Um die Menge des Zusatzmaterials, das bei der Inhalation in die tiefere Lunge eintritt, zu begrenzen, ist es vorteilhaft, Zusatzpartikel einzuschließen, die eine Größe von mehr als 5 μm aufweisen. Die Größe der Partikel kann durch Laserdiffraktion oder andere Verfahren, mittels derer der aerodynamische Durchmesser der Partikel bestimmt werden kann, ermittelt werden.Advantageously, at least 90 weight percent of the additive particles have a particle size of less as 63 microns, preferably less than 30 microns, more preferably less than 10 microns. The additive particles will usually have a particle size slightly larger than the particle size of the active particles to promote deposition of the additive particles in the upper airways. In order to limit the amount of adjunct material entering the deeper lung upon inhalation, it is advantageous to include adjunct particles that are greater than 5 μm in size. The size of the particles can be determined by laser diffraction or other methods by which the aerodynamic diameter of the particles can be determined.
Die Zusatzpartikel können eine nicht-kugelförmige Gestalt aufweisen. Die Zusatzpartikel können scheibenartig geformte Partikel sein. Alternativ können die Zusatzpartikel eine kantige, zum Beispiel Prismen, oder dendritische Gestalt aufweisen. Scheibenartig geformte Partikel können eine verbesserte Oberflächenwechselwirkung und Gleitmittelwirkung zwischen den Oberflächen der wirksamen Partikel ergeben, so dass die Haftung zwischen den wirksamen Partikeln verringert und stabile Agglomeration reduziert wird.The Additional particles can a non-spherical one Have shape. The additional particles can be shaped like a disk Be particles. Alternatively you can the extra particles are an angular, for example, prisms, or dendritic Have shape. Disc-shaped particles can be a improved surface interaction and lubricating action between the surfaces of the active particles so that the adhesion between the active particles is reduced and stable agglomeration is reduced.
In Fällen, in denen die Eigenschaften des Zusatzmaterials eine einfache Bildung kleiner Partikel nicht ermöglichen, oder aus klinischen Gründen, kann das Zusatzmaterial alternativ zumindest eine partielle Beschichtung auf den Oberflächen der Partikel des wirksamen Materials bilden. Es wurde festgestellt, dass selbst bei Zugabe einer großen Menge von Zusatzmaterial zum wirksamen Material, keine ”Beschichtung” der wirksamen Partikel in dem Sinne erfolgt, in dem dieser Beg riff normalerweise vom Fachmann verwendet würde, nämlich als Bezugnahme auf einen kontinuierlichen Mantel um das wirksame Partikel. Statt dessen wird eine diskontinuierliche Deckschicht auf den wirksamen Partikeln gebildet. Es wird angenommen, dass die Anwesenheit solch einer diskontinuierlichen Deckschicht, im Gegensatz zu einer ”Beschichtung” ein wichtiges und vorteilhaftes Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellt.In cases in which the properties of the additive material a simple formation do not allow small particles or for clinical reasons, Alternatively, the additive material may be at least a partial coating on the surfaces form the particles of the active material. It was determined, that even with the addition of a large amount of additional material to the effective material, no "coating" of the effective Particles take place in the sense in which this Beg riff normally would be used by the skilled person, namely as Referring to a continuous shell around the active particle. Instead, a discontinuous topcoat is applied to the active Particles formed. It is believed that the presence of such a discontinuous top layer, as opposed to a "coating" an important and advantageous feature of the present invention.
Zusatzmaterial kann in dem Pulver sowohl in der Form von kleinen Partikeln als auch in der Form einer Beschichtung auf den Oberflächen der Partikel von wirksamem Material vorliegen.additional material can be in the powder both in the form of small particles as also in the form of a coating on the surfaces of the Particles of active material are present.
Wenn das Zusatzmaterial eine Beschichtung auf den Oberflächen der Partikel des wirksamen Materials bilden soll, kann das Zusatzmaterial zu dem wirksamen Material aus einer Suspension oder einer Lösung zugegeben werden. Das Zusatzmaterial kann zu dem wirksamen Material durch Co-Kristallisation, Co-Sprühtrocknung, Co-Granulierung oder andere ähnliche Verfahren hinzugefügt werden.If the additional material has a coating on the surfaces of the Particles of the active material should form, the additional material added to the active material from a suspension or solution become. The additive may be added to the active material Co-crystallization, co-spray drying, Co-granulation or other similar Procedure added become.
Wenn das Zusatzmittel in der Form von Partikeln vorliegt, kann das Pulver beispielsweise durch Zusammenmischen von mikronisiertem wirksamen Material und mikronisiertem Zusatzmaterial hergestellt werden. Alternativ können die Bestandteile des Pulvers zusammen mikronisiert werden, um das Pulvermaterial zu bilden.If the additive is in the form of particles, the powder may for example, by mixing together micronized effective Material and micronized additional material are produced. alternative can The ingredients of the powder are micronized together to form the To form powder material.
Das Verhältnis, in dem das Zusatzmaterial und das wirksame Material in dem Pulver zugegen sind, hängt vom Typ der verwendeten Inhalationsvorrichtung, der Art des verwendeten wirksamen Materials und der benötigten Dosis ab. Gewöhnlich umfasst das Pulver mindestens 0,1 Gewichtsprozent Zusatzmaterial, bezogen auf das Gewicht des Pulvers. Das Pulver umfasst bevorzugt etwa 0,1 bis 40 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt etwa 0,25 bis 5 Gewichtsprozent Zusatzmaterial, bezogen auf das Gewicht des wirksamen Materials.The Relationship, in which the additive material and the active material in the powder are present, hangs the type of inhalation device used, the type of inhaler used Materials and the needed Dose off. Usually the powder comprises at least 0.1% by weight of additional material, based on the weight of the powder. The powder preferably comprises about 0.1 to 40 weight percent, more preferably about 0.25 to 5% by weight of additive material, based on the weight of the active Material.
Es wurde festgestellt, dass die Zugabe von mehr Zusatzmaterial nicht notwendigerweise eine größere Verbesserung der Eigenschaften des erhaltenen Pulvers ergibt. Wie in Beispiel 5 unten, ergibt die Zugabe von 1 Gewichtsprozent Leucin gute Ergebnisse, während die Zugabe von 5 oder 10 Gewichtsprozent Leucin nicht zu besseren Ergebnisse führt, und festzustellen ist, dass der lungengängige Anteil in der Tat bei erhöhter Zugabe von Leucin abnimmt.It it was found that the addition of more filler is not necessarily a greater improvement the properties of the powder obtained gives. As in example 5 below, the addition of 1 weight percent leucine gives good results, while the addition of 5 or 10 weight percent leucine does not improve Results results, and it can be stated that the respirable fraction is indeed at increased Addition of leucine decreases.
Weil das Zusatzmaterial in vielen Fällen in die Lunge inhaliert wird, ist es darüber hinaus bevorzugt, nur eine kleine Menge von Zusatzmaterial zuzugeben.Because the additional material in many cases is inhaled into the lungs, it is also preferred, only one Add small amount of additional material.
Die optimale Menge von Zusatzmaterial in dem Pulver hängt von dem verwendeten wirksamen Material ab. Vorteilhaft umfasst das Pulver nicht mehr als 8 Gewichtsprozent, bevorzugt nicht mehr als 5 Gewichtsprozent Zusatzmaterial. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, wenn das Pulver etwa 1 Gewichtsprozent Zusatzmaterial enthält.The optimal amount of filler in the powder depends on the effective material used. Advantageously, the powder comprises not more than 8% by weight, preferably not more than 5% by weight Additional material. In some cases it is advantageous if the powder is about 1 weight percent additive contains.
Vorteilhaft weisen mindestens 95 Gewichtsprozent der wirksamen Partikel eine Partikelgröße von weniger als 10 μm auf. Bevorzugt weisen mindestens 95 Gewichtsprozent der wirksamen Partikel eine Partikelgröße zwischen etwa 0,1 μm und 5 μm auf. Die Partikel werden daher bei der Abgabe aus der Inhala torvorrichtung eine gute Suspension und Zuführung der wirksamen Partikel tief in den Atmungstrakt ergeben. Die Größe der Partikel kann wie oben beschrieben in Bezug auf die Zusatzpartikel ermittelt werden.Advantageously, at least 95 percent by weight of the active particles have a particle size of less than 10 microns. Preferably, at least 95 percent by weight of the active particles have a particle size between about 0.1 microns and 5 microns. The particles will therefore result in the delivery from the Inhala torvorrichtung a good suspension and delivery of the active particles deep into the respiratory tract. The size of the particles can be determined as described above with respect to the additional particles.
Das Pulver kann zum Beispiel auch Aromastoffe und färbende Materialien enthalten und kann auch Verdünnungsmittel enthalten. Vorteilhaft enthält das Pulver weniger als 20 Gewichtsprozent, bevorzugt weniger als 10 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt weniger als 1 Gewichtsprozent von anderen Bestandteilen als dem wirksamen Material und dem Antihaftmaterial.The For example, powder may also contain flavoring and coloring materials and may also be diluent contain. Advantageously contains the powder is less than 20% by weight, preferably less than 10 weight percent, more preferably less than 1 weight percent other ingredients than the effective material and the non-stick material.
Gemäß der Erfindung wird ebenfalls ein Trockenpulverinhalator bereitgestellt, der ein oben beschriebenes Pulver enthält.According to the invention There is also provided a dry powder inhaler which includes contains above-described powder.
Vorteilhaft kann der Inhalator betätigt werden, um eine Dosis von weniger als 10 mg, bevorzugt nicht mehr als 5 mg, besonders bevorzugt nicht mehr als 1 mg des Pulvers abzugeben. Die Größe der Dosis hängt naheliegenderweise von dem zuzuführenden wirksamen Material und der verwendeten Inhalatorvorrichtung ab.Advantageous the inhaler can be actuated to a dose of less than 10 mg, preferably no longer than 5 mg, more preferably not more than 1 mg of the powder. The size of the dose obviously depends from the supplied effective material and the inhaler device used.
Die Erfindung stellt auch eine Pulverdosis bereit, wobei die Pulverdosis nicht mehr als 5 mg eines oben beschriebenen Pulvers, bevorzugt nicht mehr als 1 mg des Pulvers, enthält.The The invention also provides a powder dose wherein the powder dose not more than 5 mg of a powder described above, is preferred not more than 1 mg of the powder.
Offenbart wird hier auch die Verwendung eines Antihaftmaterials in einem Pulver zur Verwendung in einem Trockenpulverinhalator zur Verbesserung der Fließeigenschaften des Pulvers bereit, wobei das Pulver mindestens 60 Gewichtsprozent von wirksamem Material, bezogen auf das Gewicht des Pulvers, um fasst. Der Test zur Feststellung, ob ein Material ein Antihaftmaterial ist, ist oben angegeben.Disclosed Here, too, is the use of an anti-stick material in a powder for use in a dry powder inhaler for improvement the flow properties of the powder, the powder being at least 60% by weight of effective material, based on the weight of the powder. The test to determine if a material is a non-stick material is is stated above.
Sofern sich aus dem Zusammenhang nicht eindeutig etwas anderes ergibt, bedeutet eine Bezugnahme auf einen Größenbereich von Partikeln und auf die Größe von Partikeln, dass die Mehrzahl der entsprechenden Partikel in dem Bereich liegt oder diese Größe aufweist. Bevorzugt liegen mindestens etwa 90 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt mindestens 95 Gewichtsprozent, der entsprechenden Partikel in dem Bereich oder weisen diese Größe auf.Provided the context does not clearly indicate otherwise means a reference to a size range of particles and on the size of particles, that the majority of the corresponding particles is in the range or has this size. Preferably, at least about 90 weight percent, more preferably at least 95% by weight of the corresponding particle in the Range or have this size.
Wo dies angemessen ist, kann die Größe der Partikel durch Verwendung eines Siebungsverfahrens ausgewählt und/oder gemessen werden. Andererseits kann die Größe der Partikel auch durch Verwendung von Laserlichtdiffraktion oder andere Verfahren, bei denen der aerodynamische Durchmesser der Partikel bestimmt wird, beispielsweise mikroskopische Bildanalyse, bestimmt werden.Where This is appropriate, the size of the particles be selected and / or measured by using a screening method. On the other hand, the size of the particles also by using laser light diffraction or other methods, where the aerodynamic diameter of the particles is determined, For example, microscopic image analysis can be determined.
Eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist es, die Bildung stabiler Agglomerate von Partikeln, insbesondere wirksamer Partikel, zu behindern. Es kann jedoch, wie oben beschrieben, erwünscht sein, dass instabile Agglomerate in dem Pulver gebildet werden, und die Größe dieser Agglomerate kann 100 μm und mehr betragen. Die Größe von Partikeln in dem Pulver ist, unter Berücksichtigung der Agglomerate, als die Größe der einzelnen Partikel anzusehen, aus denen die Agglomerate bestehen. Die Größe der einzelnen Partikel kann durch mikroskopische Bildanalyse bestimmt werden.A The object of the present invention is to make the formation more stable Agglomerates of particles, especially effective particles to hinder. However, as described above, it may be desirable to have unstable ones Agglomerates are formed in the powder, and the size of these Agglomerates can be 100 μm and more. The size of particles in the powder, taking into account the agglomerates, as the size of the individual View particles that make up the agglomerates. The size of each Particles can be determined by microscopic image analysis.
Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden anhand von Beispielen unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren beschrieben, von denen:embodiments The invention will now be described by way of example with reference to Examples on the attached Figures are described, of which:
Wie
in
Die
Rotation der Basis
Die
Rotation der Scheibe
Um
das Pulver zu verabreichen, wird eine gefüllte Ausnehmung in Ausrichtung
mit dem Kanal
Um
den turbulenten Luftstrom in der Vorrichtung zu erhöhen, der
hilft, irgendwelche Agglomerate von Pulver aufzulösen, beinhaltet
die Vorrichtung andere Eingänge
in dem Körper
Die Speicherkammer besitzt üblicherweise die Kapazität für ungefähr 200 Dosen des Pulvers und kann, wenn sie leer ist, erneut gefüllt oder weggeworfen werden.The Storage chamber usually has the capacity for about 200 doses of the powder and, if empty, can be refilled or be thrown away.
Beispiele für geeignete erfindungsgemäße Pulver, die in einem Turbohaler verwendet werden können, sind im folgenden aufgeführt. Obwohl die Beispiele sich auf die Verwendung der Pulver in einem Turbohaler beziehen, können statt dessen auch andere geeignete Vorrichtungen, zum Beispiel ein ”MIAT-Haler” verwendet werden.Examples for suitable powder according to the invention, which can be used in a Turbuhaler are listed below. Even though the examples relate to the use of powders in a Turbuhaler, can instead, other suitable devices, for example, a "MIAT Haler" used become.
Beispiel 1example 1
2 g Leucin-Pulver wurden mit 198 g Terbutalinsulfatpulver in einem TURBULA-Mischer für ungefähr 15 Minuten gemischt. Vor dem Mischen wiesen die Partikel des Terbutalinsulfats einen medianen aerodynamischen Durchmesser (mass median aerodynamic diameter, MMAD) von 2,1 μm auf und 95 Gewichtsprozent des Leucin-Pulvers besaßen eine Partikelgröße von weniger als 150 μm (mindestens 95 Gewichtsprozent passierten ein 150-μm-mesh-Sieb).2 g of leucine powder were mixed with 198 g of terbutaline sulfate powder in one TURBULA mixer for about 15 Mixed minutes. Before mixing, the particles of terbutaline sulfate showed a median aerodynamic diameter (mass median aerodynamic diameter, MMAD) of 2.1 μm and 95% by weight of the leucine powder had one Particle size of less than 150 μm (At least 95% by weight passed through a 150 μm mesh screen).
Das erhaltene Pulver wurde unter Anwendung eines Mahlverfahrens agglomeriert. 50-g-Proben des Pulvers wurden in einer Porzellankugel-Mühle (hergestellt durch Pascall Engineering Company) mit einem Durchmesser von ungefähr 150 mm unter Verwendung von Stahl-Mahlkugeln gemahlen. Der Mahlvorgang wurde für etwa 6 Stunden fortgesetzt. Das agglomerierte Pulver wurde in bekannter Weise in einen Turbohaler gefüllt.The Powder obtained was agglomerated using a milling process. 50 g samples of the powder were prepared in a porcelain ball mill (manufactured by Pascall Engineering Company) having a diameter of about 150 mm milled using steel grinding balls. The grinding process was for about 6 hours continued. The agglomerated powder was in known Way filled into a turbohaler.
Jede
abgemessene Dosis zur Inhalation aus dem Turbohaler enthielt ungefähr:
Ein ungefährer Wert für das Volumen der abgemessenen Dosis kann 6,5 μl sein.One approximate Value for the volume of the metered dose may be 6.5 μl.
Beispiel 2 Example 2
2 g Leucin-Pulver wurden mit 198 g Terbutalinsulfatpulver wie in Beispiel 1 beschrieben gemischt. Die Pulvermischung wurde in einen Turbohaler gefüllt.2 g of leucine powder were mixed with 198 g of terbutaline sulfate powder as in Example 1 described mixed. The powder mixture was in a Turbuhaler filled.
Jede
abgemessene Dosis zur Inhalation aus dem Turbohaler enthielt ungefähr:
Ein ungefährer Wert für das Volumen der abgemessenen Dosis kann 6,5 μl sein.One approximate Value for the volume of the metered dose may be 6.5 μl.
Beispiel 3Example 3
4 g Leucin-Pulver wurden mit 196 g Terbutalinsulfatpulver wie in Beispiel 1 beschrieben gemischt. Das erhaltene Pulver wurde unter Verwendung eines Mahlverfahrens wie für Beispiel 1 beschrieben agglomeriert und in einen Turbohaler gefüllt.4 g of leucine powder were mixed with 196 g of terbutaline sulfate powder as in Example 1 described mixed. The obtained powder was used a milling process as for Example 1 agglomerated and filled in a Turbuhaler.
Jede
abgemessene Dosis zur Inhalation aus dem Turbohaler enthielt ungefähr:
Vergleichsbeispiel 1Comparative Example 1
1 g Soja-Lecithin (95 Gewichtsprozent der Partikel weniger als 710 μm) wurde in 10 g Wasser und 10 g IMS (oder in 20 g 95% Ethanol) gelöst und zu 199 g Terbutalinsulfatpulver (MMAD 2.1 μm) in einem Hochschermischer hinzugefügt. Die Mischung wurde für vier Minuten gemischt und dann auf Ablagen bei 40°C für 6 Stunden getrocknet. Das Pulver wurde durch ein 500-μm-Sieb gesiebt und dann in einer Kugelmühle unter Verwendung von Stahlkugeln, wie in Beispiel 1 beschrieben, für 6 Stunden gemahlen, um Agglomeration hervorzurufen. Das agglomerierte Pulver wurde in einen Turbohaler gefüllt.1 g soy lecithin (95 percent by weight of the particles less than 710 microns) was in 10 g of water and 10 g of IMS (or in 20 g of 95% ethanol) and dissolved 199 g of terbutaline sulfate powder (MMAD 2.1 μm) in a high shear mixer added. The mixture was for mixed for four minutes and then on trays at 40 ° C for 6 hours dried. The powder was passed through a 500 μm sieve sieved and then in a ball mill using steel balls as described in Example 1, for 6 hours ground to cause agglomeration. The agglomerated powder was filled in a turbohaler.
Jede
abgemessene Dosis zur Inhalation aus dem Turbohaler enthielt ungefähr:
Vergleichsbeispiel 2Comparative Example 2
Agglomeriertes Pulver wurde wie in Beispiel 3 oben beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4 g Soja-Lecithin (95 Gewichtsprozent der Partikel weniger als 710 μm) in 10 g Wasser und 10 g IMS gelöst wurden und zu 196 g Terbutalinsulfatpulver (MMAD 2.1 μm) hinzugefügt wurden. Das agglomerierte Pulver wurde in einen Turbohaler gefüllt.agglomerated Powder was prepared as described in Example 3 above, with with the exception that 4 g of soy lecithin (95 percent by weight of the particles less than 710 μm) in 10 g of water and 10 g of IMS were dissolved and added to 196 g of terbutaline sulfate powder (MMAD 2.1 μm). The agglomerated Powder was filled in a turbohaler.
Jede
abgemessene Dosis zur Inhalation aus dem Turbohaler enthielt ungefähr:
Vergleichsbeispiel 3Comparative Example 3
1 g festes Soja-Lecithin mit 95 Gewichtsprozent der Partikel mit einer Größe von weniger als 100 μm wurden zu 199 g Terbu talinsulfat (MMAD 2.1 μm) hinzugefügt und in einem TURBULA-Mischer für ungefähr 15 Minuten gemischt. Das erhaltene Pulver wurde durch Kugelmahlen wie in Beispiel 1 beschrieben agglomeriert. Das agglomerierte Pulver wurde in einen Turbohaler gefüllt.1 g solid soy lecithin with 95% by weight of the particles with one Size of less than 100 μm to 199 g Terbu talinsulfat (MMAD 2.1 microns) and in a TURBULA mixer for about 15 minutes mixed. The resulting powder was prepared by ball milling as in Example 1 described agglomerated. The agglomerated powder was placed in a Turbuhaler filled.
Jede
abgemessene Dosis zur Inhalation aus dem Turbohaler enthielt ungefähr:
Beispiel 4Example 4
Ein Pulver zur Inhalation unter Verwendung eines Turbohaler wurde durch Mischen von 199 g Budesonid und 1 g L-Leucin wie oben für Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Pulver wurde wie für Beispiel 1 beschrieben agglomeriert und in bekannter Weise in den Turbohaler gefüllt.One Powder for inhalation using a Turbuhaler was through Mix 199 g budesonide and 1 g L-leucine as above for example 1 described produced. The powder was as for example 1 described agglomerated and in a known manner in the Turbuhaler filled.
Jede
abgemessene Dosis zur Inhalation aus dem Turbohaler enthielt ungefähr:
Es ist ersichtlich, dass das oben beschriebene Turbohaler-Gerät nur ein Beispiel für eine Trockenpulverinhalator-Vorrichtung ist, die verwendet werden kann, um Pulver gemäß der Erfindung abzugeben und dass andere Trockenpulverinhalator-Vorrichtungen verwendet werden können.It can be seen that the Turbohaler device described above is only one example of a dry powder A verinhalator device which can be used to dispense powder according to the invention and that other dry powder inhaler devices can be used.
Die Wirksamkeit der Zufuhr der wirksamen Partikel an die Lungen eines Patienten durch die Inhalator-Vorrichtung und die erreichte Dosier-Reproduzierbarkeit kann unter Verwendung eines Zweistufen-Impingers (twin stage impinger, TSI) wie unten beschrieben festgestellt werden.The Effectiveness of delivery of the active particles to the lungs of a Patients through the inhaler device and the achieved dosing reproducibility can be measured using a two-stage impinger (twin-stage impinger, TSI) as described below.
Der
TSI umfasst einen Mund
Beim
Einsatz wird der Inhalator in einem Mund
30
ml destilliertes Wasser werden in den unteren Impinger
Die
Turbohaler-Inhalator-Vorrichtung wird gewogen. Das Mundstück
Die Abschnitte des Apparates, die Stufe eins des TSI bilden, werden in einen zweiten Kolben gewaschen und mit 250 ml des tilliertem Wasser aufgegossen. Die Abschnitte, die Stufe zwei des TSI bilden, werden in einen dritten Kolben gewaschen und mit 100 ml destilliertem Wasser aufgegossen.The Sections of the apparatus forming stage one of the TSI will become washed in a second flask and with 250 ml of distilled water poured. The sections that make up Stage Two of the TSI will be in washed a third flask and with 100 ml of distilled water poured.
Der Test wird mehrfach wiederholt, um die Dosier-Reproduzierbarkeit zu bestimmen.Of the Test is repeated several times to determine dosing reproducibility.
Die Menge wirksamer Substanz in jedem Abschnitt des TSI wird bei jedem Test gemessen. Wenn die wirksame Substanz Budesonid ist, wie in dem Beispiel unten, kann das folgende Verfahren eingesetzt werden.The The amount of effective substance in each section of the TSI will be at each Test measured. If the active substance is budesonide, as in In the example below, the following procedure can be used.
Die Inhalte der Kolben, die den Auswasch aus den Stufen des TSI enthalten, werden unter Verwendung von Hochdruckflüssigchromatographie(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)-Analyse auf den Budesonidgehalt untersucht und mit Standardlösungen, die 0,5 μg/ml und 1 μg/ml Budesonid enthalten, verglichen.The Contents of the flasks containing the washout from the stages of the TSI, are prepared using high performance liquid chromatography (High Performance Liquid Chromatography, HPLC) analysis for budesonide content and with standard solutions, the 0.5 μg / ml and 1 μg / ml Budesonide included, compared.
Der Prozentanteil von Budesonid in jeder Stufe des TSI wird aus der Reaktion des Standards für jeden Test ermittelt und der Mittelwert für die Tests kann ermittelt werden, um einen Hinweis auf den Anteil der wirksamen Partikel, die die zweite Stufe des TSI-Apparates erreichen, zu erhalten, und damit einen Hinweis auf den Anteil der wirksamen Substanz, der die untere Lunge des Patienten erreichen würde.Of the The percentage of budesonide in each stage of the TSI is calculated from the Reaction of the standard for each test is determined and the mean for the tests can be determined to give an indication of the proportion of active particles, which reach the second stage of the TSI apparatus, and thus an indication of the proportion of the active substance that the lower lungs of the patient would reach.
Die Variation in den gemessenen Werten für die Tests ergibt einen Hinweis auf die Dosier-Reproduzierbarkeit des Inhalators und des verwendeten Trockenpulvers.The Variation in the measured values for the tests gives an indication on the metering reproducibility of the inhaler and the used Dry powder.
Beispiel 5 Example 5
Mikronisiertes Budesonid wurde mit mikronisiertem L-Leucin vermengt und ein Pulver mit Hilfe des folgenden Verfahrens erhalten.micronized Budesonide was mixed with micronized L-leucine and a powder obtained by the following method.
Budesonid und L-Leucin wurden so miteinander vermischt, dass sich eine Konzentration von 1 Gewichtsprozent Leucin ergab und die Mischung wurde in einem TURBULA-Mischer für bis zu 30 Minuten vermengt. Die Mischung wurde durch ein Sieb mit 355 μm Loch-Durchmesser gegeben, um die Mischung zu verbessern und um stabile Agglomerate aufzubrechen und ein Pulver herzustellen, das lockere Agglomerate von Partikeln aufweist.budesonide and L-leucine were mixed together so that a concentration of 1 weight percent leucine and the mixture was in one TURBULA mixer for mixed up to 30 minutes. The mixture was passed through a sieve 355 μm hole diameter given to improve the mixture and to stable agglomerates break up and produce a powder that loosens agglomerates of particles.
Das erhaltene Pulver wurde gewogen und in eine Turbohaler-Vorrichtung gefüllt, so dass bei jeder Betätigung der Vorrichtung etwa 200 μg Pulver abgegeben wurden.The obtained powder was weighed and filled in a Turbuhaler device, so that every time you press the device about 200 micrograms Powder were discharged.
Das obige Verfahren wurde wiederholt, um Pulver mit 5 Gewichtsprozent Leucin und 10 Gewichtsprozent Leucin herzustellen.The The above procedure was repeated to 5 weight percent powder Leucine and 10 percent by weight leucine.
Die Wirksamkeit der Zufuhr des wirksamen Materials durch den Inhalator wurde für die Pulver anschließend unter Verwendung eines TSI, wie oben beschrieben, bestimmt.The Effectiveness of delivery of the active material by the inhaler was for the powders afterwards using a TSI as described above.
Tabelle
1 unten zeigt die Ergebnisse des TSI-Tests für jede der verschiedenen Gewichtsprozente
Leucin. Der lungengängige
Anteil wird als prozentualer Anteil an der Gesamtmenge des von der
Vorrichtung abgegebenen Arzneimittels ermittelt, der Stufe zwei
des TSI erreicht und ergibt einen Hinweis auf den Anteil der wirksamen
Partikel, die die tiefe Lunge bei einem Patienten erreichen würden. Die
Standardabweichung und der Variationskoeffizient sind ebenfalls
angegeben. Tabelle
1
Wenn kein Leucin zu dem wirksamen Pulver hinzugegeben wird, beträgt der lungengängige Anteil etwa 55%.If no leucine is added to the active powder, the respirable fraction is about 55%.
Darüber hinaus ist zu sehen, dass der Variationskoeffizient niedrig ist, insbesondere für die Pulver, die 1 Gewichtsprozent Leucin enthalten, und somit eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse (entsprechend einer verbesserten Dosishomogenität des verabreichten Arzneimittels) anzeigt.Furthermore it can be seen that the coefficient of variation is low, in particular for the Powders containing 1 weight percent leucine, and thus a good Reproducibility of the results (corresponding to an improved dose homogeneity of the drug administered).
Beispiel 6Example 6
Ein Pulver wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 durch Mischen von mikronisiertem Budesonid und 5 Gewichtsprozent mikronisiertem L-Leucin und 15 Gewichtsprozent Sorbolac (einem Laktosepulver von Meggle, Milchindustrie, Reitmehring Deutschland, das eine Partikelgröße von weniger als 63 μm aufweist) hergestellt.One Powder was prepared by the method of Example 5 by mixing micronized budesonide and 5% by weight micronized L-leucine and 15% by weight of Sorbolac (a lactose powder from Meggle, Dairy industry, Reitmehring Germany, which has a particle size of less as 63 μm has produced).
Das erhaltene Pulver wurde unter Verwendung des TSI untersucht.The obtained powders were tested using the TSI.
Tabelle
2 unten zeigt die Ergebnisse des TSI-Tests einschließlich des
lungengängigen
Anteils, der Standardabweichung und des Variationskoeffizienten. Tabelle
2
Es ist ersichtlich, dass die Zugabe des Laktose-Verdünnungsmittels den lungengängigen Anteil signifikant erhöhte und die Dosishomogenität verbesserte.It it can be seen that the addition of the lactose diluent the respirable Proportion increased significantly and the dose homogeneity improved.
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