DE69513632T2 - MICROGRANULATES CONTAINING 5-NITROIMIDAZOLE DERIVATIVES - Google Patents
MICROGRANULATES CONTAINING 5-NITROIMIDAZOLE DERIVATIVESInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue galenische Form von 5-Nitro-imidazol-Derivaten, die wirksam ist für die Behandlung von Parasitosen und Infektionen im gesamten Gastrointestinaltrakt.The present invention relates to a new galenic form of 5-nitro-imidazole derivatives which is effective for the treatment of parasitoses and infections in the entire gastrointestinal tract.
Sie betrifft genauer gesagt eine neue galenische Form, die zur Behandlung von Parasitosen und Infektionen im unteren Teil des Intestinaltraks, insbesondere im Bereich des Colon sigmoideum und des Rektums, die resistente Formen zeigen, bestimmt ist.More specifically, it concerns a new galenic form intended for the treatment of parasitoses and infections in the lower part of the intestinal tract, in particular in the region of the sigmoid colon and the rectum, which show resistant forms.
Darmparasitosen wie die Amöbiasis, eine Colon-Parasitose, die auch in extraintestinalen Lokalisationen auftreten kann, zeigen im unteren Teil des Darms resistente Formen, die für die Übertragung dieser Erkrankung verantwortlich sind.Intestinal parasitoses such as amoebiasis, a colon parasitosis that can also occur in extra-intestinal locations, show resistant forms in the lower part of the intestine that are responsible for the transmission of this disease.
Im Fall der Amöbiasis handelt es sich um Zysten von Entamoebacter histolytica. Diese Zysten, die im unteren Teil des Verdauungskanals von infizierten Personen vorhanden sind, werden mit den Faeces ausgeschieden. Der Mangel an persönlicher und kollektiver Hygiene gewährleistet eine Verbreitung der Erkrankung, genauso wie eine Auto-Reinfektion der Individuen, die Träger dieser Parasiten sind.In the case of amoebiasis, these are cysts of Entamoebacter histolytica. These cysts, present in the lower part of the digestive tract of infected individuals, are excreted in the feces. The lack of personal and collective hygiene ensures the spread of the disease, as well as the auto-reinfection of individuals who are carriers of these parasites.
Entamoebacter hystolytica existiert auch in einer labileren Form, Entamoebacter hystolytica minuta, die selbst keine Beeinträchtigung herbeiführt, sich jedoch in eine pathogene Form umwandeln kann, Entamoebacter hystolytica hystolytica, die die Darmschleimhaut in Form von Zysten durchdringt, und die Verbreitung der Erkrankung nach sich zieht, sowohl im oberen Teil des Darms wie im unteren Teil. Diese Form ist auch der Ursprung von allgemeineren Komplikationen der Amöbiasis, indem sie die Leber und sogar in die Lungen oder das Hirn wandert.Entamoebacter hystolytica also exists in a more labile form, Entamoebacter hystolytica minuta, which does not cause any harm itself but can transform into a pathogenic form, Entamoebacter hystolytica hystolytica, which penetrates the intestinal mucosa in the form of cysts, causing the spread of the disease, both in the upper and lower parts of the intestine. This form is also the origin of more general complications of amoebiasis, migrating to the liver and even to the lungs or brain.
Es ist möglich, die Parasitosen und Infektionen des Intestinaltrakts auf schnelle Weise mit Medikamenten zu behandeln, wie sie für die Behandlung der Tourista verwendet werden. Diese Behandlungen können jedoch nicht in systematischer Weise angewendet werden, und sie berücksichtigen nicht die Hygieneprobleme, die für die Ausbreitung dieser Erkrankung verantwortlich sind.It is possible to treat parasitosis and infections of the intestinal tract quickly with medications such as those used for the treatment of tourista. These However, treatments cannot be applied in a systematic manner and they do not take into account the hygiene problems responsible for the spread of this disease.
Es existieren genauso geläufige und wirtschaftliche Behandlungen der Amöbiasis durch Stickstoffderivate, insbesondere Derivate von 5-Nitroimidazol (Metronidazol, Secnidazol usw.). Diese Behandlungen, die wirksam sind beim Auftreten von Erkrankungen der oberen Darmbereiche und beim Auftreten der Formen minuta und hystolytica, sind jedoch wenig wirksam für die Behandlung der Zysten. Übrigens werden diese Derivate von 5-Nitroimidazol, die in zu großen Mengen verabreicht werden, im oberen Bereich des Verdauungskanals absorbiert und können unangenehme Sekundäreffekte hervorrufen (metallischer Geschmack im Mund), und sogar toxische.There are also common and economical treatments for amoebiasis using nitrogen derivatives, in particular 5-nitroimidazole derivatives (metronidazole, secnidazole, etc.). These treatments, which are effective in the case of upper intestinal diseases and in the case of the minuta and hystolytica forms, are however not very effective in the treatment of cysts. Moreover, these 5-nitroimidazole derivatives, administered in excessive quantities, are absorbed in the upper part of the digestive tract and can cause unpleasant secondary effects (metallic taste in the mouth) and even toxic ones.
Weitere Erkrankungen, die resistente Formen im unteren Bereich des Darms entwickeln, können auch mit denselben Nachteilen durch die 5-Nitroimidazol-Derivate behandelt werden. Es handelt sich beispielsweise um Infektionen durch Helicobacter pylori, ein Bakterium, das im Magen und im stromabwärts gelegenen Bereich des Verdauungskanals vorhanden ist und für die Pathogenese von Gastritis, gastrischen und Duodenal-Ulcus verantwortlich gemacht wird, wobei die durch Helicobacter hervorgerufene Irritation eine Hypersekretion von Magensäure hervorruft, die zu einer Ulcus-Bildung der Magen- und Duodenal-Schleimhaut führt. Seine Beteiligung wurde auch bei der Entstehung von Darmkrebs genannt.Other diseases that develop resistant forms in the lower part of the intestine can also be treated with 5-nitroimidazole derivatives, with the same disadvantages. These include, for example, infections caused by Helicobacter pylori, a bacterium that is present in the stomach and in the downstream part of the digestive tract and is considered responsible for the pathogenesis of gastritis, gastric and duodenal ulcers, where the irritation caused by Helicobacter causes hypersecretion of gastric acid, which leads to ulceration of the gastric and duodenal mucosa. Its involvement has also been mentioned in the development of colon cancer.
In Anbetracht der wachsenden Bedeutung von Parasitosen und Infektionen des gesamten Gastrointestinaltrakts wurde es wichtig, eine wirtschaftliche Behandlung zu finden, die die Probleme der mit dem Mangel an Hygiene zusammenhängenden Übertragung der Erkrankung berücksichtigt, d. h. die es ermöglicht, wirksam die resistenten Formen zu behandeln, die im unteren Teil des Darms vorhanden sind.Given the growing importance of parasitoses and infections of the entire gastrointestinal tract, it has become important to find an economical treatment that takes into account the problems of transmission of the disease related to the lack of hygiene, i.e. that makes it possible to effectively treat the resistant forms present in the lower part of the intestine.
Zur Lösung dieser verschiedenen Probleme betrifft die vorliegende Erfindung daher eine neue galenische Form von 5-Nitroimidazol-Derivaten.To solve these various problems, the present invention therefore relates to a new galenic form of 5-nitroimidazole derivatives.
Die Form gemäß der Erfindung umfaßt eine Kombination von Mikrogranulaten von 5- Nitroimidazol-Derivaten, bestehend einerseits aus magensaftresistenten Mikrogranulaten und andererseits aus Mikrogranulaten mit verzögerter Freisetzung.The form according to the invention comprises a combination of microgranules of 5-nitroimidazole derivatives, consisting on the one hand of enteric-coated microgranules and on the other hand of sustained-release microgranules.
Die magensaftresistenten Mikrogranulate sind zur Gewährleistung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Form im wesentlichen im oberen Gastrointestinaltrakt bestimmt, während die Mikrogranulate mit verzögerter Freisetzung im wesentlichen im unteren Teil wirken.To ensure the effectiveness of the form according to the invention, the enteric-coated microgranules are intended essentially for the upper gastrointestinal tract, while the sustained-release microgranules act essentially in the lower part.
Das Verhältnis der verschiedenen Mikrogranulate ist geeignet für die gewünschte Wirkung, wobei eine Wirkung der erfindungsgemäßen Form im wesentlichen im unteren oder oberen Teil des Trakts begünstigt wird oder auch auf solche Weise, daß eine konstante Wirkung in der gesamten Länge gewährleistet wird. Er hängt auch von den für die Herstellung der Mikrogranulate verwendeten Exzipienten ab.The ratio of the different microgranules is suitable for the desired effect, whereby an effect of the form according to the invention is essentially in the lower or upper part of the tract or in such a way as to ensure a constant effect throughout its length. It also depends on the excipients used to prepare the microgranules.
Das Gewichtsverhältnis magensaftresistenter Mikrogranulate/Mikrogranulate mit verzögerter Freisetzung liegt zwischen 6/4 und 1/9, vorteilhafterweise zwischen 4/6 und 1/9. In bevorzugter Weise ist das Verhältnis magensaftresistente Mikrogranulate/Mikrogranulate mit verzögerter Freisetzung zur Gewährleistung einer guten Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Form bei Erkrankungen des unteren Teils des Darms zwischen 25/75 und 15/85.The weight ratio of enteric-coated microgranules/sustained-release microgranules is between 6/4 and 1/9, advantageously between 4/6 and 1/9. Preferably, the ratio of enteric-coated microgranules/sustained-release microgranules is between 25/75 and 15/85 to ensure good efficacy of the form according to the invention in diseases of the lower part of the intestine.
Zur Gewährleistung einer guten Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Form müssen die verbundenen Mikrogranulate den folgenden Läsungsprofilen entsprechen:To ensure good effectiveness of the form according to the invention, the bonded microgranules must correspond to the following dissolution profiles:
- magensaftresistente Mikrogranulate:- enteric-coated microgranules:
2 Stunden in HCl 0,1 N < 15%2 hours in HCl 0.1 N < 15%
1 Stunde bei pH 6,0 > 75%1 hour at pH 6.0 > 75%
- Mikrogranulate mit verzögerter Freisetzung:- Sustained release microgranules:
2 Stunden in HCl 0,1 N < 15%2 hours in HCl 0.1 N < 15%
1 Stunde bei 6,8 ≤ pH ≤ 7,5 < 50%1 hour at 6.8 ≤ pH ≤ 7.5 < 50%
4 Stunden bei 6,8 ≤ pH ≤ 7,5 40% bis 904 hours at 6.8 ≤ pH ≤ 7.5 40% to 90
6 Stunden bei 6,8 ≤ pH ≤ 7,5 70%6 hours at 6.8 ≤ pH ≤ 7.5 70%
wobei die Prozentsätze angegeben sind als Gewicht von Mikrogranulaten, die gelöst sind, bezogen auf das Gesamtgewicht vor dem Lösen.where the percentages are expressed as the weight of microgranules dissolved, relative to the total weight before dissolution.
Die in der erfindungsgemäßen Form verwendbaren Mikrogranulate werden alle vorteilhafterweise gebildet durch einen granulierten neutralen Träger, der beschichtet ist mit einer aktiven Schicht, die aus einer Mischung des aktiven Wirkstoffs, 5-Nitroimidazol-Derivat, und eines Bindemittels gebildet wird.The microgranules usable in the form according to the invention are all advantageously formed by a granulated neutral carrier coated with an active layer formed from a mixture of the active ingredient, 5-nitroimidazole derivative, and a binder.
Der neutrale Träger wird in vorteilhafter Weise gebildet aus Partikeln aus Stärke oder einer Mischung von Stärke und Saccharose mit einem mittleren Durchmesser zwischen 400 und 800 Mikrometer.The neutral carrier is advantageously formed from particles of starch or a mixture of starch and sucrose with an average diameter between 400 and 800 micrometers.
Das 5-Nitroimidazol-Derivat wird vorteilhafterweise ausgewählt aus Metronidazol, Secnidazol, Tinidazol und ihren Mischungen.The 5-nitroimidazole derivative is advantageously selected from metronidazole, secnidazole, tinidazole and their mixtures.
Das Bindemittel ist ein übliches Mittel, das für seine Verwendung bei der Herstellung von Mikrogranulaten bekannt ist, vorteilhafterweise ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon mit verschiedenen Molekulargewichten (bevorzugt die Grade K30 und K17 Kollidon, hergestellt von BASF); wobei der Grad dem Wert der Konstante K entspricht, die die Funktion des Molekulargewichts und der Viskosität des Produkts ist. Die Konstante K ist der Gegenstand von Spezifikationen in verschiedenen geltenden offiziellen Monographien, was Polyvinylpyrrolidon betrifft. Hydroxypropylmethylcellulose mit verschiedenen Molekulargewichten (bevorzugt Grad 615, die Grade HPMC sind Funktionen des Substitutionsgrads des Produkts an Methoxygruppen und Hydroxypropoxygruppen und spiegeln die Viskosität wieder. Die verschiedenen Grade werden in offiziellen Monographien des Produkts beschrieben, insbesondere USP 50(11). Hydroxypropylcellulose mit verschiedenen Molekulargewichten, Poly(meth)acrylsäureester (erhältlich von RÖHM GmbH unter der Marke EUDRAGIT ®) und ihre Mischungen.The binder is a conventional agent known for its use in the manufacture of microgranules, advantageously selected from polyvinylpyrrolidone of various molecular weights (preferably grades K30 and K17 Kollidon, manufactured by BASF); where the grade corresponds to the value of the constant K which is the function of the molecular weight and the viscosity of the product. The constant K is the subject of specifications in various applicable official monographs concerning polyvinylpyrrolidone. Hydroxypropylmethylcellulose with various molecular weights (preferably grade 615, the grades HPMC are functions of the degree of substitution of the product on methoxy groups and hydroxypropoxy groups and reflect the viscosity. The different grades are described in official monographs of the product, in particular USP 50(11). Hydroxypropylcellulose with various molecular weights, poly(meth)acrylic acid esters (available from RÖHM GmbH under the brand EUDRAGIT ®) and their mixtures.
Selbstverständlich wird die vorliegende Erfindung auch auf Mikrogranulate angewendet, die einen Kern umfassen, der einfach durch den aktiven Wirkstoff und ein Bindemittel gebildet wird.Of course, the present invention is also applied to microgranules comprising a core simply formed by the active ingredient and a binder.
Die magensaftresistenten Mikrogranulate und die Mikrogranulate mit verzögerter Freisetzung unterscheiden sich durch ihre äußere Schicht, die die aktive Schicht umhüllt. Es handelt sich einerseits um eine äußere magensaftresistente Schicht für die magensaftresistenten Mikrogranulate und andererseits um eine äußere Schicht mit verzögerter Freisetzung für die Mikrogranulate mit verzögerter Freisetzung.Enteric-coated microgranules and sustained-release microgranules differ in their outer layer that surrounds the active layer. On the one hand, there is an outer enteric-coated layer for enteric-coated microgranules and, on the other hand, there is an outer sustained-release layer for sustained-release microgranules.
Die äußere magensaftresistente Schicht wird gebildet aus üblichen Exzipienten, die in der Technik für die Herstellung von magensaftresistenten Mikrogranulaten verwendet werden. Sie umfaßt Exzipienten, die die Beständigkeit der Umhüllung gegen pH-Werte von weniger als 5,0 gewährleisten, vorteilhafterweise ausgewählt aus den Poly(meth)acrylsäureestern (angeboten von RÖHM unter den Marken EUDRAGIT® L 100-55, EUDRAGIT® L I00, EUDRAGIT® L30D- 55), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (angeboten von der Gesellschaft SHIN ETSU Chemical Co., Ltd. unter den Marken HP 50 ® und HP 55 ®) und ihren Mischungen.The outer enteric coating is formed from conventional excipients used in the industry for the manufacture of enteric microgranules. It includes excipients ensuring the resistance of the coating to pH values of less than 5.0, advantageously selected from poly(meth)acrylic acid esters (sold by RÖHM under the brands EUDRAGIT® L 100-55, EUDRAGIT® L I00, EUDRAGIT® L30D- 55), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (sold by SHIN ETSU Chemical Co., Ltd. under the brands HP 50 ® and HP 55 ®) and their mixtures.
Die äußere Schicht mit verzögerter Freisetzung umfaßt ihrerseits übliche Exzipienten, die in der Technik für die Herstellung von Mikrogranulaten mit verzögerter Freisetzung verwendet werden, die unabhängig sind vom pH des Mediums, in dem sie wirken, und werden vorteilhafterweise ausgewählt aus Poly(meth)acrylsäureestern (angeboten von RÖHM unter den Marken EUDRAGIT® RS 100, EUDRAGIT® RS 30D), Ethylcellulose (angeboten von FMC Corporation, Philadelphia unter der Marke AQUACOAT ®) und ihren Mischungen. In diesem Fall ist es die Durchgangszeit der Mikrogranulate durch den Darm, der den Moment der Freisetzung des aktiven Wirkstoffs bestimmt.The outer sustained-release layer in turn comprises usual excipients used in the art for the preparation of sustained-release microgranules, which are independent of the pH of the medium in which they act, and are advantageously selected from poly(meth)acrylic acid esters (sold by RÖHM under the brands EUDRAGIT® RS 100, EUDRAGIT® RS 30D), ethylcellulose (sold by FMC Corporation, Philadelphia under the brand AQUACOAT ®) and their mixtures. In this case, it is the transit time of the microgranules through the intestine that determines the moment of release of the active ingredient.
Die äußere Schicht mit verzögerter Freisetzung kann auch einen Exzipienten umfassen, der vom pH des Mediums abhängt, das die Mikrogranulate durchlaufen, insbesondere pH- abhängige Poly(meth)acrylsäureester (angeboten von RÖHM unter der Marke EUDRAGIT® S). In diesem Fall ist es nicht mehr die Durchgangszeit der Mikrogranulate, die den Moment der Freisetzung des aktiven Wirkstoffs bestimmen, sondern der pH des Mediums, das sie durchlaufen. So kann zur Gewährleistung der Freisetzung des aktiven Wirkstoffs in den unteren Teil des Darms ein Exzipient ausgewählt werden, der bei einem pH von mehr als 7 löslich ist wie EUDRAGIT® S. Selbstverständlich könnten gemäß dem gewünschten Effekt die Mikrogranulate mit verzögerter Freisetzung auch aus einer Mischung von Mikrogranulaten mit pH-abhängiger Freisetzung zur Freisetzung des aktiven Wirkstoffs bei verschiedenen Pils bestehen oder auch aus einer Mischung von pH-abhängigen und nicht ph-abhängigen Mikrogranulaten, die eine Freisetzung als Funktion der Durchgangszeit und des pH modulieren.The outer sustained release layer may also comprise an excipient that depends on the pH of the medium through which the microgranules pass, in particular pH dependent poly(meth)acrylic acid esters (sold by RÖHM under the brand EUDRAGIT® S). In this case, it is no longer the transit time of the microgranules that determines the moment of release of the active ingredient, but the pH of the medium through which they pass. Thus, to ensure the release of the active ingredient in the lower part of the intestine, an excipient soluble at a pH greater than 7 can be selected, such as EUDRAGIT® S. Of course, depending on the desired effect, the sustained-release microgranules could also consist of a mixture of microgranules with pH-dependent release to release the active ingredient at different pH levels, or of a mixture of pH-dependent and non-pH-dependent microgranules that modulate release as a function of transit time and pH.
Die äußere magensaftresistente Schicht und die äußere Schicht mit verzögerter Freisetzung können auch übliche Additive umfassen, wie Talkum, das die Beschichtung durch seine schmierenden Eigenschaften erleichtert, oder Siliziumderivate oder Derivate von Stearinsäure, und/oder einen oder mehrere Weichmacher, die die gute Bildung eines Umhüllungsfilms erleichtern, insbesondere (Poly)carbonsäureester, wie die Ester von Zitronensäure (Triethylcitrat), Dibutylsebacat und ihre Mischungen.The outer enteric layer and the outer sustained-release layer may also comprise conventional additives such as talc, which facilitates coating by its lubricating properties, or silicon derivatives or derivatives of stearic acid, and/or one or more plasticizers facilitating the good formation of a coating film, in particular (poly)carboxylic acid esters, such as the esters of citric acid (triethyl citrate), dibutyl sebacate and their mixtures.
Unter Berücksichtigung der Bedeutung der Größe der Mikrogranulate für die Durchgangsgeschwindigkeit im Darm liegt der mittlere Durchmesser der für die erfindungsgemäße Form verwendbaren Mikrogranulate vorteilhafterweise zwischen 0,4 und 1,5 mm, bevorzugt zwischen 0,8 und 1,1 mm.Taking into account the importance of the size of the microgranules for the speed of passage through the intestine, the mean diameter of the microgranules that can be used for the form according to the invention is advantageously between 0.4 and 1.5 mm, preferably between 0.8 and 1.1 mm.
Die in der erfindungsgemäßen Form verwendbaren Mikrogranulate werden vorteilhafterweise nach dem folgenden allgemeinen Schema hergestellt:The microgranules usable in the form according to the invention are advantageously prepared according to the following general scheme:
- Beschichtung des neutralen Kerns mit der aktiven Schicht,- Coating the neutral core with the active layer,
- Beschichtung der aktiven Schicht entweder mit einer magensaftresistenten Schicht oder mit einer Schicht mit verzögerter Freisetzung je nach Mikrogranulat,- Coating of the active layer with either an enteric coating or a sustained release coating depending on the microgranule,
- Sieben und- Seven and
- Trocknen.- Dry.
Die Mikrogranulate werden dann in den gewünschten Anteilen gemischt und konditioniert in einer geeigneten Form für ihre Verabreichung, insbesondere in Form von Tabletten, in Form von schnell zerfallenden Tabletten, Gelkapseln oder auch Sachets.The microgranules are then mixed in the desired proportions and conditioned in a form suitable for their administration, in particular in the form of tablets, in the form of rapidly disintegrating tablets, gel capsules or even sachets.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die vorstehend beschriebene Form umfaßt.The present invention therefore relates to a pharmaceutical composition comprising the form described above.
Sie betrifft auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen galenischen Form die vorstehend beschriebenen magensaftresistenten Mikrogranulate und die Mikrogranulate mit verzögerter Freisetzung.It also relates to the enteric-coated microgranules and the sustained-release microgranules described above as intermediates in the preparation of the galenic form according to the invention.
Selbstverständlich betrifft die Erfindung auch ein Kombinationsprodukt, das magensaftresistente Mikrogranulate von 5-Nitroimidazol-Derivaten und Mikrogranulate mit verzögerter Freisetzung von 5-Nitroimidazol-Derivaten umfaßt, wie vorstehend beschrieben, in dem Maß, in dem die magensafiresistenten Mikrogranulate und diejenigen mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden und getrennt konditioniert werden können, für ihre Verwendung in gleichzeitiger, getrennter oder aufeinanderfolgender Kombination für die Behandlung von Parasitosen und Infektionen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere Amöbiasen und mit der Anwesenheit von Helicobacter pylori zusammenhängenden Infektionen.Of course, the invention also relates to a combination product comprising enteric-coated microgranules of 5-nitroimidazole derivatives and sustained-release microgranules of 5-nitroimidazole derivatives, as described above, to the extent that the enteric-coated microgranules and those with sustained release are prepared and can be conditioned separately, for their use in simultaneous, separate or sequential combination for the treatment of parasitoses and infections of the gastrointestinal tract, in particular amoebiasis and infections related to the presence of Helicobacter pylori.
Weitere Eigenschaften der neuen erfindungsgemäßen Formen werden im Licht der folgenden Beispiele deutlich.Further properties of the new forms according to the invention will become clear in the light of the following examples.
Die folgende Mischung wurde hergestellt: The following mixture was prepared:
Die Prozentangaben sind in Gewicht bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikrogranulate angegeben. Bestandteile:The percentages are given in weight based on the total weight of the microgranules. Components:
- neutraler Kern: Verbindung aus Saccharose (ungefähr 75%) und Maisstärke (ungefähr 25%)- neutral core: compound of sucrose (approximately 75%) and corn starch (approximately 25%)
- PVP: Polyvinylpyrrolidon K 30)- PVP: Polyvinylpyrrolidone K 30)
- HP 50: Hxydroxypropylmethylcellulosephthalat, Auflösung ab pH 5,0- HP 50: Hxydroxypropylmethylcellulose phthalate, dissolving from pH 5.0
- Ethylcellulose N7: Ethylcellulose, deren Grad N7 die Viskosität des Produkts angibt.- Ethylcellulose N7: Ethylcellulose whose grade N7 indicates the viscosity of the product.
Die Mikrogranulate werden nach dem später beschriebenen Verfahren hergestellt.The microgranules are produced according to the process described later.
Die folgende Mischung wurde nach demselben Verfahren hergestellt: The following mixture was prepared using the same procedure:
Die Prozentangaben sind in Gewicht bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikrogranulate angegeben. Bestandteile:The percentages are given in weight based on the total weight of the microgranules. Components:
- Neutraler Kern: Verbindung von Saccharose (ungefähr 75%) und Maisstärke (ungefähr 25%)- Neutral core: combination of sucrose (approximately 75%) and corn starch (approximately 25%)
- PVP: Polyvinylpyrrolidon K30- PVP: Polyvinylpyrrolidone K30
- EUDRAGIT® L30D-55: wäßrige Dispersion von Copolymeren von Methacrylsäure des Typs C, Auflösung ab pH 5,5- EUDRAGIT® L30D-55: aqueous dispersion of copolymers of methacrylic acid type C, dissolution from pH 5.5
- Talkum.- Talc.
- EUDRAGIT® S: Copolymer von Methacrylsäure vom Typ B, Auflösung ab pH 7,0- EUDRAGIT® S: copolymer of methacrylic acid type B, dissolution from pH 7.0
Die folgende Mischung wurde nach demselben Verfahren hergestellt: The following mixture was prepared using the same procedure:
Die Prozentangaben sind nach Gewicht bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikrogranulate angegeben. Bestandteile:The percentages are given by weight based on the total weight of the microgranules. Components:
- Neutraler Kern: Verbindung von Saccharose (ungefähr 75%) und Maisstärke (ungefähr 25%)- Neutral core: combination of sucrose (approximately 75%) and corn starch (approximately 25%)
- EUDRAGIT® E 100: Copolymer von Methacrylsäure, hier als Bindemittel verwendet.- EUDRAGIT® E 100: Copolymer of methacrylic acid, used here as a binder.
- EUDRAGIT® L30D-55- EUDRAGIT® L30D-55
- EUDRAGIT® RS 30D: wäßrige Dispersion von Copolymeren von Methacrylsäure des Typs B, Lösung mit verzögerter Freisetzung.- EUDRAGIT® RS 30D: aqueous dispersion of copolymers of methacrylic acid type B, sustained release solution.
- Talkum- Talc
Die folgende Mischung wurde nach demselben Verfahren hergestellt:The following mixture was prepared using the same procedure:
Zusammensetzung der Charge XM285Composition of batch XM285
- Metronidazol: 65,1%- Metronidazole: 65.1%
- Neutraler Kern: 21,7%- Neutral core: 21.7%
- PVP K30: 4,8%- PVPK30: 4.8%
- Ethylcellulose N7: 1,3%- Ethyl cellulose N7: 1.3%
- HP 50: 5,0%- HP50: 5.0%
- Ethylcellulose N7: 1,3%- Ethyl cellulose N7: 1.3%
- Triethylcitrat: 0,5%- Triethyl citrate: 0.5%
- Talkum: 1,6%- Talc: 1.6%
100,0%100.0%
Die folgende Mischung wurde nach demselben Verfahren hergestellt. The following mixture was prepared using the same procedure.
Mischung 25% von A und 75% von BMixture 25% of A and 75% of B
Versuche zur Lösung der Formen der Beispiele 1 und 4 wurden in einer Lösung von HCl 0,1 N und bei pH 6,8 durchgeführt. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle angegeben. Die Prozentangaben sind in Gewicht der gelösten Mikrogranulate bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikrogranulate vor dem Auflösen angegeben. Dissolution tests of the forms of Examples 1 and 4 were carried out in a solution of HCl 0.1 N and at pH 6.8. The results are given in the following table. The percentages are given in weight of dissolved microgranules based on the total weight of microgranules before dissolution.
Eine klinische Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Form wurde bei 60 Patienten beider Geschlechter durchgeführt, im Alter von 15 bis 75 Jahre und von Amöbiase befallen, die zystische Formen im Colon zeigte.A clinical study of the effectiveness of the form according to the invention was carried out on 60 patients of both sexes, aged 15 to 75 years and suffering from amoebiasis, which showed cystic forms in the colon.
Die Untersuchung wurde nach einer strengen Methodologie als Doppelblind- Doppelplacebo-Zufallsstudie durchgeführt, wobei die Form von Beispiel 1 mit Metronidazol verglichen wurde, das unter der Marke Flagyl angeboten wird.The study was conducted using a rigorous methodology as a double-blind, double-placebo randomized trial, comparing the form of Example 1 with metronidazole, sold under the brand name Flagyl.
Die verabreichten Dosen waren 1,5 g/Tag (3 tägliche Gaben von zwei Gelkapseln mit je 250 mg Metronidazol) während 10 Tagen.The doses administered were 1.5 g/day (3 daily doses of two gel capsules containing 250 mg metronidazole each) for 10 days.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen einen Heilungsgrad von 85% bei der erfindungsgemäßen Form gegenüber 14% für Flagyl.The results of this study show a cure rate of 85% for the invented form compared to 14% for Flagyl.
- Die Lösung wird in einem Inox-Mischer hergestellt,- The solution is prepared in a stainless steel mixer,
- Zugabe von 95%igem Ethylalkohol in den Mischer,- Addition of 95% ethyl alcohol to the mixer,
- Anstellen und Zugabe von PVP in kleinen Mengen.- Starting and adding PVP in small quantities.
- Weiterrühren bis zur vollständigen Auflösung.- Continue stirring until completely dissolved.
- Zugabe der neutralen Trägerkörner in die rotierende Turbine,- Addition of the neutral carrier grains into the rotating turbine,
- das Auftragen wird durch Aufstäuben des aktiven Wirkstoffs auf die neutralen Mikrogranulate durchgeführt, abwechselnd mit Sequenzen der Pulverisierung der bindenden Lösung,- the application is carried out by dusting the active ingredient onto the neutral microgranules, alternating with sequences of pulverization of the binding solution,
- Sieben der Mikrogranulat-Masse, (verwendbare Siebe: Öffnungen 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 mm),- Sieving the microgranulate mass (usable sieves: openings 0.50; 0.71; 0.99; 1.12; 1.25 mm),
- Trocknen der Mikrogranulate durch Durchblasen von warmer Luft ins Innere der rotierenden Turbine.- Drying of the microgranules by blowing warm air into the interior of the rotating turbine.
- Teilen der Masse in zwei Teile A und B, entsprechend jeweils 75% und 25% der Mikrogranulat-Masse,- Divide the mass into two parts A and B, corresponding to 75% and 25% of the microgranulate mass, respectively,
- Einbringen der beiden Teile in verschiedene Turbinen.- Inserting the two parts into different turbines.
- die Lösung wird in einem Inox-Mischer hergestellt,- the solution is prepared in a stainless steel mixer,
- Zugabe von 95%igem Ethylalkohol in den Mischer,- Addition of 95% ethyl alcohol to the mixer,
- Anstellen und Zugabe von Ethylcellulose in kleinen Mengen,- Preparation and addition of ethyl cellulose in small quantities,
- Weiterrühren bis zur vollständigen Auflösung.- Continue stirring until completely dissolved.
- Auftragen der Vorbeschichtungslösung durch Pulverisierung auf die Mikrogranulate,- Applying the pre-coating solution by pulverization onto the microgranules,
- gleichzeitiges Einstreuen von Talkum- simultaneous sprinkling of talcum powder
- Sieben der Mikrogranulat-Masse, (verwendbare Siebe: Öffnungen 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 mm)- Sieving the microgranulate mass (usable sieves: openings 0.50; 0.71; 0.99; 1.12; 1.25 mm)
- Trocknen der Mikrogranulate durch Einblasen von wärmer Luft ins Innere der rotierenden Turbine.- Drying the microgranules by blowing warm air into the interior of the rotating turbine.
- Die Lösung wird in einem Inox-Mischer hergestellt,- The solution is prepared in a stainless steel mixer,
- Zugabe von 95%igem Ethylalkohol und anschließend Aceton in den Mischer- Add 95% ethyl alcohol and then acetone to the mixer
- Anstellen und Zugabe von HP 50 in kleinen Mengen,- Starting and adding HP 50 in small quantities,
- Weiterrühren bis zur vollständigen Auflösung- Continue stirring until completely dissolved
- Auftragen der Beschichtungslösung auf die Mikrogranulate durch Pulverisierung,- Applying the coating solution to the microgranules by pulverization,
- Sieben der Mikrogranulat-Masse,- Sieving the microgranulate mass,
- (verwendbare Siebe: Öffnungen: 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 mm)- (usable sieves: openings: 0.50; 0.71; 0.99; 1.12; 1.25 mm)
- Trocknen der Mikrogranulate durch Einblasen von warmer Luft ins Innere der rotierenden Turbine- Drying of the microgranules by blowing warm air into the interior of the rotating turbine
- Zugabe der beiden Teile A und B genauso wie Schmier-Talk in die rotierende Turbine,- Addition of the two parts A and B as well as lubricating talc into the rotating turbine,
- Rühren der Masse,- Stir the mass,
- Abstellen der Turbine.- Shut down the turbine.
Die neue erfindungsgemäße galenische Form erweist sich als gleich wirksam bei der präventiven Behandlung von Infektionen mit anaeroben Keimen während chirurgischen Eingriffen, die ein hohes Risiko des Auftretens dieses Typs von Infektionen zeigen, wie beispielsweise in der Chirurgie des Verdauungstrakts während Eingriffen bei Divertikulitis, Colon-Resektionen usw.The new galenic form according to the invention proves to be equally effective in the preventive treatment of infections with anaerobic germs during surgical procedures that show a high risk of occurrence of this type of infection, such as in surgery of the digestive tract during operations for diverticulitis, colon resections, etc.
Claims (17)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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