DE69329112T2 - Intraoperative, intravaskulare und endoskopische bestimmung und behandlung von verletzungen und tumoren - Google Patents

Intraoperative, intravaskulare und endoskopische bestimmung und behandlung von verletzungen und tumoren

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Description

    Interoperative, intravaskulare und endoskopische Bestimmung und Behandlung von Verletzungen und Tumoren
  • Die gegenwärtige Erfindung betrifft Medikamente zur Verwendung in verbesserten Verfahren für die Detektion von Tumoren und Läsionen im Verlaufe einer intraoperativer, intravaskulärer und endoskopischer Untersuchung unter Verwendung einer kleinen Detektionssonde.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Chirurgische Resektion bleibt der hauptsächlicher kurativer Ansatz der Behandlung von Krebs. Gemäß R.O. Dillman, Surgical Clinics of N. America, Ausg. 67, Nr. 5 (1989), Seiten 592-603, wurde auch Brachytherapie in Verbindung mit Lasertherapie zur Behandlung von Krebs, wie bronchogenem Carcinom verwendet. Radioimmun-Detektion (RAID) wird zum Auffinden und zur Stadiumsbestimmung von Tumoren und zur postoperativen Überwachung von Patienten durch externe Abbildung nach Injektion eines radiomarkierten Antikörpers verwendet. Antikörper und/oder Antikörperfragmente, die spezifisch an Antigene, die von Tumoren erzeugt oder mit Tumoren assoziiert sind, binden ("Antikrebs- Antikörper"), werden als Träger von Radiomarkierung in RAID verwendet. Es kann verstanden werden, daß ein Tumor-Antigen als ein Ziel für einen Antikörperträger dienen kann, selbst wenn es nicht in detektierbaren Mengen in Serum vorhanden ist.
  • Die Auflösung wird durch mehrere Faktoren beeinflußt, die die Größe eines Tumors, insbesondere einer Metastase, die durch RAID abgebildet werden können, beschränken. Nicht invasive RAID ist system-immanent limitiert durch den Ab stand zwischen Detektor und Tumor. Im Falle von kleinen, tiefsitzenden metastatischen Tumoren wird dieses der limitierende Faktor für ihre Detektion.
  • Nachfolge-Operation (Second-look Surgery) wurde durchgeführt, wenn das Wiederautreten eines zuvor herausgeschnittenen Primärtumors durch erhöhte Level von Tumormarkem, z. B. carcinoembryonisches Antigen (CEA) aufgezeigt wurde. Kürzlich ist eine kleine Gamma-Detektionssonde entwickelt worden, die in der Lage ist, Gamma-Emissionen über kurze Distanzen zu detektieren. Es ist berichtet worden, daß die intraoperative Verwendung in der Nachfolge-Operation dem Chirurgen wichtige Information zur Bestimmung sicherer Grenzen für die Resektion und für die Erkennung kleiner Metastasen bereitstellt, siehe bei Atkin et al., Dis. Colon und Rectum, 27, 279-282 (1984). Nichtsdestrotrotz können erhöhte Hintergrund-Strahlungsmengen den Vorteil des kurzen Meßabstandes bei dieser Technik interferieren und auslöschen. Zusätzlich kann nichtspezifische Aufnahme von Immunoglobulin durch Tumorgewebe die Diagnose erschweren.
  • Das US-Patent 4,782,840 offenbart ein Verfahren zur Reduktion der Auswirkung der erhöhten Hintergrundstrahlung während der Operation. Das Verfahren besteht in der Injektion der Patienten mit Antikörpern, die für das neoplastische Gewebe spezifisch sind und welche mit Radioisopen einer geeignet lange Halbwertszeit, wie Jod-125 haben, markiert sind. Nach der Injektion der radioaktiv markierten Antikörper wird die Operation um mindestens 7-10 Tage, vorzugsweise 14-21 Tage, verzögert, um zu erlauben, daß ungebundene radiomarkierte Antikörper auf einen niedrigen Bluthintergrundlevel verringert werden können.
  • US-Patent 4,932,412 offenbart Verfahren für die Reduktion oder Berichtigung nichtspezifischer Hintergrundstrahlung während intraoperativer Detektion. Die Verfahren umfassen die Verabreichung eines Kontrastmittels, Subtraktionsmittels oder zweiten Antikörpers, der den ersten Antikörper bindet, an einem Patienten, der den radioaktiv markierten ersten Antikörper erhalten hat.
  • Tumore können in Körperhöhlen mit Hilfe der direkten oder indirekten Betrachtung verschiedener Strukturen, auf die Licht gebracht und dann aufgefangen wird, detektiert werden. Läsionen an jeder Körperstelle können so lange betrachtet werden, wie nichtionisierende Strahlung an diese Strukturen gebracht und aufgefangen werden kann.
  • Der Stand der Technik offenbart Verbesserungen solcher bildgebenden Ansätze durch die Verwendung bestimmter Farbstoffe, die durch Läsionen wie beispielsweise Tumore, angereichert werden, welche dann wiederum durch eine bestimmte Lichtfrequenz aktiviert werden. Diese Verbesserungen sind in Dougherty et al., Cancer Res. 38: 2628, 1978, Dougherty, T.J., Photochem. Photobiol. 45: 879, 1987, Jori und Perria, Hrsg., Photodynamic Therapy of Tumors and Other Diseases; Padua: Libreria Progetto, 1985; Profio, Proc. Soc. Photoopt. Instr. Eng. 907: 150, 1988; Doiron and Gomer, Hrsg., Porphyrin Localization and Treatment of Tumors; New York: Alan Liss, 1984; Hayata and Dougherty, Lasers and hematoporphyrin derivative in cancer; Tokyo: Igaku-Shoin, 1984; und von den Bergh, Chem. Britain 22: 430, 1986.
  • Diese Farbstoffe werden beispielsweise systemisch injiziert und laserausgelöste Fluoreszenz kann dann mit Endoskopen verwendet werden, um Krebsbereiche, die die lichtaktivierbaren Farbstoffe angereichert haben, zu detektieren. Dieses wurde beispielsweise zur fluoreszenz-bronchoskopischen Enthüllung früher Lugentumore angewendet (Doiron et al., Chest 76: 32, 1979; und im vorangehenden aufgeführte Zitate).
  • Es ist bekannt, daß Farbstoffe für eine spezifischere Bindung an bestimmte Gewebe und Zellen, umfassend maligne und normale Zellen, an Antikörper gebunden werden können, abhängig von der Unterscheidungskraft der jeweiligen Antikörper. In Krebs wurden solche markierten Antikörper in Flußzytometrie und in Immunhistologie verwendet, um maligne Zellen mit vielen verschiedenen Sorten, Antikrebs-Antikörpem, wie beispielsweise in Goding, Monoclonal Antibodies:
  • Principles and Practice; London/New York, Academic Press, 1983; Ferrone und Dierich, Hrsg., Handbook of Monoclonal Antibodies, Park Ridge, NJ, Noyes Publications, 1985; Wick und Siegal, Hrsg., Monoclonal Antibodies in Diagnostic Immunohistochemistry; New YorkBasel, Marcel Dekker, 1988, beschrieben, gefärbt.
  • Fluoreszierende und andere Farbenerzeuger oder Farbstoffe wie Porphyrine, die gegen sichtbares Licht empfindlich sind, sind verwendet worden, um Läsionen zu detektieren und sogar durch die Hinführung geeigneten Lichts zum Tumor oder der Läsion (wie oben zitiert) zu behandeln. Für die Therapie wurde dieses Fotobestrahlung, Fototherapie oder fotodynamische Therapie genannt (Jori und Perna, Hrsg., Photodynamic Therapy of Tumors and Other Diseases, Padua: Libreria Progetto, 1985; Monnier et al., Laser in medical science, Ausg. S (1990), Seiten 149-168; von den Bergh, Chem. Britain 22: 430, 1986).
  • Monoklonale Antikörper sind mit fotoaktivierbaren Farbstoffen zur Erzielung von Fotodetektion oder Fototherapie gekoppelt worden (Mew et al., J. Immunol. 130: 1473, 1983; supra, Cancer Res. 45: 4380, 1985; Oseroff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 8744, 1986; supra, Photochem. Photobiol. 46: 83, 1987; Hasan et al., Prog. Clin. Biol. Res. 288: 471, 1989; Tatsuta et al., Lasers Surg. Med. 9: 422, 1989; Pelegrin et al., Cancer 67: 2529, 1991). Diese früheren Studien enthielten jedoch nicht die Verwendung endoskopischer Abbildung und/oder therapeutischer Anwendungen, im besonderen unter Verwendung von Antikörperfragmenten oder Unterfragmenten.
  • Es besteht weiter ein Bedarf an Medikamenten zur Verwendung in einfachen Verfahren, die die Erreichung einer verbesserten Auflösung bei naher intraoperativer, intravaskulärer und endoskopischer Läsionsdetektion und -therapie erlauben.
  • Ein Bedarf besteht auch an Medikamenten zur Verwendung in verbesserten Verfahren der Detektion und Therapie von Tumoren.
  • Ein Bedarf besteht auch an Medikamenten für die Verwendung in Verfahren, die einen Klinker in die Lage versetzen, intraoperativ, intravaskulär oder endoskopisch nicht-maligne pathologische Läsionen zu detektieren und zu behandeln.
    • Aufgaben der Erfindung
  • Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Medikamenten zur Verwendung in Verfahren für nahe intraoperative, intravaskuläre und endoskopische Detektion von Tumoren, wobei die Unterscheidung zwischen Tumor- und Nichttumor-Gewebe verbessert ist, so daß kleine Tumore erkannt werden können und geeignete Randzonen genauer bestimmt werden können, um die Resektion, Bestrahlung und/oder Tumorentfernung während der Behandlung und innerhalb von Stunden nach der Injektion markierten Proteins zu erlauben, wobei die chirurgische, intravaskuläre und endoskopische Beurteilung nicht verzögert ist.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem operativen, intravaskulären oder endoskopischen Verfahren zur Detektion und Therapie von Tumoren, wobei das Verfahren selektiv innerhalb von Stunden nach der Injektion durchgeführt werden kann.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Medikamenten zur Verwendung in nahbereichs-operativen, intravaskulären oder endoskopischen Detektions- und Behandlungsverfahren von nicht-malignen pathologischen Läsionen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Medikamenten für die Verwendung in verbesserter Lasertherapie, Radioimmuntherapie und/oder Immunchemotherapie von Läsionen.
  • Nach weiterem Studium der Beschreibung und angefügter Ansprüche werden dem Fachmann weitere Aufgaben und Vorteile dieser Erfindung offensichtlich werden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß eines ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt bereitgestellt, umfassend: ein erstes markiertes Protein, das spezifisch ein Antigen bindet, welches durch einen Tumor produziert wird oder damit assoziiert ist und welches im Kreislauf eines Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Injektion um mindestens 50% reduziert wird, und ein zweites, anders markiertes Protein, das spezifisch ein Antigen bindet, welches durch den oben genannten Tumor produziert wird oder damit assoziiert ist und welches im Kreislauf des Patienten bis mindestens 48 Stunden nach der Injektion nicht um mindestens 50% reduziert wird, zur kombinierten, gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verwendung in einem Verfahren zur Tumordetektion im Nahbereich während eines operativen, intravaskulären oder endoskopischen Verfahrens, wobei dieses Verfahren folgendes umfaßt:
  • parenterale Injektion einer wirksamen Menge des ersten Proteins bei einem Patienten, bei dem ein solches Verfahren angewendet wird;
  • annähernd gleichzeitige parenterale Injektion einer wirksamen Menge des zweiten Proteins bei dem Patienten;
  • Vorhandensein einer Vorrichtung zur Detektion im Nahbereich, wobei das Vorhandensein der verschiedenen Markierungen selektiv festgestellt wird;
  • auf der verstrichenen Zeit seit der Injektion basierende Entscheidung, entweder die Markierung des ersten Proteins oder die des zweiten Proteins aufzuspüren;
  • Scannen des untersuchten Inneren des Patienten im Nahbereich mit der Detektionsvorrichtung; und
  • Lokalisierung der Stellen, an denen die Markierung sich anreichert, durch die Detektion erhöhter Konzentration der ausgewählten Markierung an solchen Stellen mit Hilfe der Detektionsvorrichtung.
  • Gemäß eines zweiten Aspekts der gegenwärtigen Erfindung ist die Anwendung eines markierten Proteins oder eines markierten Antikörpers oder Antikörperfragments, das spezifisch an ein Antigen bindet, bereitgestellt, welches durch eine nicht-maligne pathologische Läsion produziert wird oder damit assoziiert ist, bei der Herstellung eines Diagnosemittels zur Verwendung in einem Verfahren zu Nachbereichs-Detektion dieser Läsion während eines operativen, intravaskulären oder endoskopischen Verfahrens, wobei dieses Verfahren folgendes umfaßt:
  • parenterale Injektion einer wirksamen Menge des Diagnosemittels bei einem Patienten, bei dem ein solches Verfahren angewendet wird;
  • Scannen des untersuchten Inneren des Patienten im Nahbereich mit der Detektionsvorrichtung zum Nachweis des Vorhandenseins des markierten Proteins, Antikörpers oder Fragments; und
  • Lokalisierung der Stellen, an denen das markierte Protein, der Antikörper oder das Fragment sich anreichert, durch die Detektion erhöhter Konzentration der Markierung an solchen Stellen mit Hilfe der Detektionsvorrichtung.
  • Die zur Markierung verwendete Markierung des Proteins, Antikörpers oder Antikörperfragments kann ein Radioisotop, welches vorzugsweise mit einer Energie von 20-1.000 keV emittiert, sein. Das Radioisotop ist vorzugsweise Technetium- 99m, Jod-125, Jod-131, Jod-123, Indium-111 oder Gallium-67.
  • Die verwendete Markierung kann alternativ ein nicht-isotopes Mittel sein, vorzugsweise ein fotoaktives Mittel, noch mehr bevorzugt ein fluoreszierendes Mittel.
  • Gemäß des im vorangehenden beschriebenen zweiten Aspekts der gegenwärtigen Erfindung ist die Läsion vorzugsweise ein Infarkt, atherosklerotischer Plaque, ein intravaskuläres Gerinnsel, eine Lungenembolie oder eine infektiöse/entzündliche Läsion.
  • Vorzugsweise ist das Protein, der Antikörper oder das Antikörperfragment mit einem fluoreszierenden Mittel oder Farbstoff markiert und wobei das Verfahren zur Detektion von Läsionen mit Hilfe intravaskulärer Verfahren dient und folgendes umfaßt:
  • Injektion einer wirksamen Menge dieses Proteins, Antikörpers oder Antikörperfragments bei einem Patienten, bei dem ein solches Verfahren angewendet wird;
  • Anreicherungsmöglichkeit des markierten Proteins, des Antikörpers oder des Antikörperfragments; und
  • Detektion der Markierung mit einer Lichtquelle, die durch einen intravaskulären Katheter zugeführt wird.
  • Gemäß eines dritten Aspekts der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung eines detektionsfähigen Mittels, das sich in einer Läsion, die aufgespürt und behandelt werden soll, anreichert, bereitgestellt bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Detektion und zur Behandlung von Läsionen mit Hilfe eines intravaskulären Katheters, wobei dieses Verfahren folgendes umfaßt:
  • (a) Injektion dieses Medikaments bei einem Patienten, bei dem ein solches Verfahren angewendet werden soll;
  • (b) Anreicherungsmöglichkeit des Mittels an der Läsion;
  • (c) Detektion des Mittels mit einer Detektionsvorrichtung, die durch den intravaskulären Katheter zugeführt wird, und
  • (d) Behandlung der Läsion durch Brachytherapie, die über den intravaskulären Katheter verabreicht wird.
  • Vorzugsweise ist das Mittel mit einem Peptid, Polypeptid, Wachstumsfaktor, Hormon, Lymphokin, Zytokin, Enzym, Immunmodulator, Rezeptorprotein, Antikörper oder Antikörperfragment konjugiert.
  • Gemäß eines vierten Aspekts der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung eines detektionsfähigen fotodynamischen Mittels bereitgestellt, das sich an einer Läsion, die aufgespürt und behandelt werden soll, anreichert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Detektion und Behandlung von Läsionen, wobei dieses Verfahren folgendes umfaßt:
  • (a) Injektion dieses Medikaments bei einem Patienten;
  • (b) Anreicherungsmöglichkeit des Mittels an der Läsion;
  • (c) Detektion und Aktivierung des Mittels mit einer Lichtquelle, und
  • (d) gleichzeitig Behandlung der Läsion mit Radioimmuntherapie oder Chemoimmuntherapie.
  • Vorzugsweise ist das fotodynamische Mittel mit einem Protein, das sich an der Läsion anreichert, konjugiert.
  • Gemäß eines fünften Aspekts der vorliegenden Erfindung ist ein Produkt bereitgestellt, das folgendes beinhaltet: einen Antikörper oder ein Antikörperfragment, der/das sich an der aufzuspürenden Läsion anreichert und der/das mit einem ersten, mit einer Fotoscann- oder Magnetresonanz-Bildgebungsvorrichtung detektionsfähigen Mittel markiert ist, und ein zweites Mittel, das durch ein Endoskop, einen Intravaskulärkatheter oder handgeführte Detektionsvorrichtungen aufgespürt werden kann und das sich an der Läsion anreichert, wobei das zweite Mittel das gleiche wie oder ein anderes als das erste ist, zu kombinierten, gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verwendungen in einem Verfahren zur Detektion von Läsionen bei einem Patienten, bei dem ein endoskopisches, chirurgisches Verfahren angewendet werden soll oder ein intravaskulärer Katheter eingesetzt werden soll, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
  • (a) Injektion des Antikörpers oder Fragments bei einem Patienten, bei dem ein solches Verfahren angewendet werden soll;
  • (b) bildliche Darstellung der Läsion mit Hilfe der Fotoscann- oder Magnetresonanz-Bildgebungsvorrichtung, nachdem sich der markierte Antikörper oder das Fragment an der Läsion angereichert hat;
  • (c) Injektion des zweiten Mittels bei dem Patienten und Anreicherungsmöglichkeit des Mittels an der Läsion, und
  • (d) Anwendung des Bildes der Läsion zur Bestimmung der Stelle für die Detektion des Mittels mit einer Nahbereichs-Detektionsvorrichtung, die per Endoskop oder Intravaskulärkatheter oder während des chirurgischen Verfahrens eingesetzt wird.
  • Gemäß eines sechsten Aspekts der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Protein beinhaltet, das mit einem Mittel konjugiert ist, welches zur Abgabe von Auger-Elektronen aktiviert werden kann, wobei das Protein-Konjugat sich an der Ziel-Läsion anreichert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Läsionen, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
  • (a) Injektion dieses Medikaments bei einem Patienten;
  • (b) Aktivierung des aktivierbaren Mittels;
  • wobei das aktivierbare Mittel nicht zur Detektion verwendet wird.
  • Vorzugsweise ist das genannte Protein außerdem mit einem detektionsfähigen Mittel konjugiert, wobei das Verfahren weiter folgendes umfaßt:
  • (c) Detektion des detektionsfähigen Mittels.
  • Gemäß eines siebten Aspekts der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung gemäß des sechsten Aspekts der Erfindung bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung folgendes umfaßt:
  • eine erste Unterzusammensetzung, die einen Streptavidin- oder Avidinkonjugierten Antikörper, biotinylierten Antikörper zur Anwendung in Verbindung mit Avidin und Biotin, einem bifunktionellen Antikörper, Antikörper-Hepten- Komplexe oder Enzym-konjugierten Antikörper beinhaltet, wobei der Antikörper der ersten Unterzusammensetzung ein Antikörper oder Antikörperfragment ist, der/das sich spezifisch an der Ziel-Läsion anreichert, und eine zweite Unterzusammensetzung, die ein Konjugat beinhaltet, welches ein detektionsfähiges Mittel und ein Mittel, das zur Abgabe von Auger-Elektronen aktiviert werden kann, trägt, wobei die erste Unterzusammensetzung vor der zweiten Unterzusammensetzung verabreicht wird und die zweite Unterzusammensetzung sich in situ mit der ersten Unterzusammensetzung verbindet.
  • Vorzugsweise enthält die erste Unterzusammensetzung biotinylierten Antikörper oder Antikörperfragment, enthält die zweite Unterzusammensetzung Biotin, das mit einem stabilen Element konjugiert ist, welches bei Aktivierung in der Lage ist, Auger-Elektronen zu emittieren, und wobei nach der Anreicherung des ersten Mittels an der Ziel-Läsion und vor der Injektion der zweiten Unterzusammensetzung dem Patienten eine Clearing-Zusammensetzung injiziert wird, die ein Mittel enthält, welches zirkulierende biotinylierte Antikörper oder Fragmente eliminiert.
  • Vorzugsweise ist das aktivierbare Mittel eine Halogenverbindung, beispielsweise ein Halogenpyridin.
  • Die vorliegende Erfindung stellt des weiteren die Anwendung gemäß des sechsten und siebten Aspekts der Erfindung bereit, wobei die aktivierende Energie in monochromen Röntgenstrahlen besteht. Vorzugsweise werden die genannten monochromen Röntgenstrahlen mit einer Energie von 20-70 keV, vorzugsweise 30-40 keV, emittiert.
  • Das Protein, das gemäß einer der im vorangehenden genannten Aspekte der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann ein Peptid, Polypeptid, Wachstums faktor, Hormon, Lymphokin, Enzym, Immunmodulator, Rezeptorprotein, Zytokin, Antikörper oder Antikörperfragment sein.
  • Vorzugsweise ist das Protein ein monoklonales Antikörperfragment, noch bevorzugter ist das Antikörperfragment ein Fragment von Fv eines einzelkettigen Antikörpers, von Fab, Fab', F(ab)&sub2; oder F(ab')&sub2;.
    • Ausführliche Diskussion
  • Es sollte erkannt werden, daß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung intraoperative, intravaskuläre und endoskopische Untersuchung und Behandlung von Gewebe und/oder Organ mit einem Markierungsmittel und einer Detektionsvorrichtung, die dazu in der Lage ist, sich vermuteten Bereichen des Tumorrückfalls, Metastasen oder unvollständiger Entfernung zu nähern, betrifft.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen auch die intravaskuläre, intraoperative und endoskopische Untersuchung von Läsionen mit einem Markierungsmittel und Detektierungsvorrichtung, die in der Lage ist, sich vermuteten Bereichen von Läsionen, im besonderen nicht-malignen pathologischen Läsionen zu nähern. Die Läsionen umfassen Krebs, infektiöse oder entzündliche Läsionen, Gerinnsel, Hyperplasien und atherosklerotische Plaques.
  • Die Verwendung von Medikamenten in den Verfahren der vorliegenden Erfindung bedürfen nicht der Verarbeitung von Bildern, sowohl zielspezifischen und nicht-zielspezifischen. Vielmehr ermöglicht eine Ausführungsform einem Chirurgen oder Kliniker durch die Anwendung von z. B. einer intraoperativen oder intravaskulären Sonde oder eines Endoskops die Bereiche von vermutetem Tumorwachstum relativ schnell abzusuchen und die Verwendung eines Strahlungsniveaus, das es erlaubt, genauer zwischen Tumorgewebe und Nicht-Tumorgewebe zu unterscheiden und dadurch genauer die Tumorgrenzen für chirurgische Resek tion oder diagnostische Beurteilung oder für Laser oder Bestrahlungstherapie, umfassend Brachytherapie und externe Strahltherapie, zu definieren.
  • Andere Ausführungsformen erlauben, daß die intravaskuläre, intraoperative und endoskopische Detektionsvorrichtung gleichermaßen verwendet werden kann, um Läsionen zu bestimmen und zu behandeln, insbesondere nicht-maligne pathologische Läsionen.
  • Dieser allgemeine Ansatz kann auf alle endoskopischen, enthaltend laparoskopischen und selbst intravaskulär erreichbaren Läsionen oder Strukturen im Körper angewandt werden.
  • Die Proteine, die in Medikamenten der Erfindung nützlich sind, können ein Protein, Peptid, Polypeptid, Glycoprotein, Lipoprotein oder ähnliches, z. B. Wachstumsfaktoren, Lymphokine, Enzyme, Rezeptorproteine, Immunmodulatoren, Zytokine, Hormone, beispielsweise Somatostatin, Antikörper und Antikörperfragmente sein. Antikörper und Antikörperfragmente sind bevorzugt.
  • Die Verwendung von Konjugaten aus Protein und lichtempfindlichen Farbstoffen, insbesondere von Antikörperfragmenten für die Bildgebung und Fragmenten oder intakten Antikörpern, vorzugsweise in humaner oder humanisierter Form, für die Verbesserung der frühen und empfindlichen Erkennung von Tumoren oder anderen Läsionen oder Fototherapie in verschiedenen Strukturen des Körpers, insbesondere denen, die durch Endoskope oder verschiedene intravaskuläre oder extravaskuläre Katheter erreicht werden, ist bevorzugt.
  • Um das nichtspezifische Zielen zu mildern, welches zeitweise in einigen Ausführungsformen der gegenwärtigen Erfindung beobachtet werden kann, ist des weiteren für solche Makromoleküle wie Immunglobuline, Medikamente für die Anwendung in einem Verfahren zur Kontrolle des nichtspezifischen Antikörperzielens, umfassend die Verbindung eines spezifischen Antikörpers und eines nichtspezifischen Antikörpers oder Fragmenten davon, wobei jedes mit einem verschiedenen Farbstoff, die von dem Farbstoff des anderen Mittels durch Fotodetektionsmethoden unterscheidbar ist, entwickelt worden. Des weiteren wird gezeigt, daß der bevorzugt lokalisierende spezifische Antikörper oder Fragment mit einem Isotop oder einem Farbstoff zweifach markiert werden kann, entweder für die gleichzeitige oder getrennte Detektion, wie vom Beobachter gewünscht. Der Antikörper oder die Antikörper können systemisch, mit mindestens einem Farbstoff verbunden, injiziert werden, womit erlaubt wird, daß verschiedene Farben sich durch Fotoaktivierung entwickeln und im selben Endoskop durch die Beschaffenheit des Lichtes, das zugeführt wird und für die Beobachtung gesammelt wird, beobachtet werden kann. Solche Mehrzweck-Beobachtungsendoskope sind bereits beschrieben, wie beispielsweise in Hirano et al., Lasers in the Life Sciences 3(2):99, 1989, und in der im vorangehenden erwähnten von den Bergh- Veröffentlichung, aber nicht in Hinsicht auf Antikörper-Konjugate. Auf einem Poster, das kürzlich auf der Siebten Internationalen Konferenz über monoklonale Antikörper, Immunkonjugate für Krebs, San Diego, CA, März 4-7, 1992, durch Folli et al. präsentiert wurde, behauptete, daß ein Patient, der mit einem CEA- monoklonalen Antikörper, konjugiert mit Fluorescein R grüne Fluoreszenz eines Rektaltumors durch Fluoreszenz-Rectosigmoidoskopie zeigte und behauptete, daß dieses die Durchführbarkeit von Fotoimmundiagnostik bewies. Da bekannt ist, daß solche Gewebe Autofluoreszenz besitzen (wie in den im vorangehenden zitierten Artikeln bemerkt, z. B. von den Bergh, 1986), ist nicht bewiesen, daß die Fluoreszenz auf das fluoreszierende Konjugat und die Anwendung von Gesamt- Immunglobulin-verzögerte Bildgebung zurückzuführen ist, bevor die Hintergrundaktivität beseitigt ist.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist schnellere endoskopische Bildgebung und Detektion möglich, da Medikamente angewendet werden, umfassend Antikörperfragment und Subfragmente, die mit geeigneten lichtaktivierbaren Farbstoffen konjugiert sind. Dies ist auch der Fall für Licht, das durch intravaskuläre Katheter, sowohl für die Detektion und Therapie von intravaskulä ren und perivaskulären Läsionen, entweder maligne oder nicht-maligne, ausgesandt wird.
  • Die Anwendung von Gesamtimmunglobulinen, selbst den kleineren IgG-Formen, benötigen ausreichend Zeit, um vom Hintergrund, nichtspezifischer Organbindung (Targeting) zu reinigen. Dies führt häufig zu einer beachtlichen Verzögerung (üblicherweise 2 oder mehr Tage) zwischen Injektion des chromogenen Antikörpers und Abbildung der lokalisierten Farbstoffe, welches nicht dem Problem unähnlich ist, die bei Antikörperabbildung durch externe Szintigrafie (Radioimmundetektion) beobachtet werden. Es ist jetzt entdeckt worden, daß die Farbestoffe und Isotope, die für die Konjugation mit Proteinen, insbesondere Antikörper, für Läsionsdetektion verwendet werden, effektiver und schneller und sicherer sein kann, wenn Fragmente oder Subfragmentform eingesetzt werden. Dieses schnelle Zielbinden erlaubt daher die Anwendung von sowohl kurzlebigen oder langlebigen Isotopen oder Farbestoffen mit niedriger oder hoher Stabilität nach der Konjugation, da die DetektionsVerfahren innerhalb einiger Stunden nach der Applikation des (der) neuen Markierungsmittel angewendet werden kann.
  • Ein weiteres Medikament für die Verwendung in einem Verfahren, um schnell und selektiv ein Detektionsmittel mit solcher ionisierenden und nichtionisierenden Strahlung zielzubinden, verwendet Antikörper- Vorbindungsverfahren, wie beispielsweise Streptavidin- oder Avidin-konjugierte Antikörper, biotinylierte Antikörper in Zusammenhang mit Avidin und Biotin, bifunktionale Antikörper, Antikörper-Hapten-Komplexe oder Enzymkonjugierten Antikörper, die in Paganelli, Nucl. Med. Commun. 12: 211, 1991 überlicksartig dargestellt sind.
  • Zusätzlich zu der Zuführung von Strahlung zu Tumoren durch solche 2- und 3- Schrittverfahren können die Medikamente verwendet werden, um hohe Verhältnisse von Ziel-gebunden gegenüber nicht Ziel-gebunden für die intraoperative, endoskopische und intravaskuläre Detektion und Therapie von Tumoren und an deren Läsionen, umfassend die Verwendung der Fotobestrahlung für Tumor- und Läsionsdetektion-Therapie mit endoskopischen intravaskulären Sonden innerhalb von Skopen und Kathetern zu erzielen. Eine Übersicht über die Verwendung von Licht und Porphyrinen in Krebstherapie wurde durch die bereits im vorangehenden zitierten Publikation gegeben.
  • Wenn Endoskope zur Verabreichung der nichtionisierenden Strahlung zur Therapie von Farbstoff enthaltenden Tumoren oder zur Detektion von Tumoren durch Fluoreszenz-Endoskopie verwendet werden, sind die Verfahren auf Läsionen, die für das anregende Licht und die Detektion der emittierten Fluoreszenz zugänglich sind, limitiert, wie die Mundhöhle, die Trachea, die Bronchien, die Speiseröhre, der Darm, das Rektum, die Blase, die Vagina, der Uterus und andere Körperhöhlen, unter Verwendung von Laparoskopen. Die Anwendung lichtführender Katheter, die durch Venen oder Arterien eingeführt werden, erlaubt eine umfassendere Anwendung, insbesondere in Organen, die gegenwärtig durch intraarterielle, radiologische Prozeduren untersucht werden. Die therapeutischen Anwendungen von Antikörpern, die mit lichtaktivierbaren Farbstoffen konjugiert sind, kann auch durch die Zuführung der nichtionisierenden Strahlung durch intravaskuläre Katheter, insbesondere in Fällen, bei denen eine pathologische Blockade wie in atherosklerotischen Plaques oder intravaskulären Thromben oder Emboli, erreicht werden.
  • Diese Erfindung umfaßt auch die therapeutische Anwendung von Medikamenten, umfassend Proteine, insbesondere von bifunktionalen Antikörpern oder Antikörperfragmenten, die mit Mitteln konjugiert sind, die bei Aktivierung in der Lage sind, Auger-Elektronen oder andere ionisierende Strahlung abzugeben, konjugiert sind, und in optimaler Weise mit Mitteln zur Detektion. Nachdem die Konjugate an der Zielbindungsstelle angereichert sind, werden Aktivierungsmittel und wahlweise Detektionsmittel bereitgestellt. Fotoaktivierbare Mittel umfassen halogenierte Verbindungen, wie halogenierte Pyrimidine und bestimmte stabile Elemente wie Jod und Indium. Die Aktivierungsmittel enthalten monochrome Rönt genstrahlen, insbesondere die, die in einem Energiebereich von 20-70 keV, vorzugsweise 30-40 keV, emittiert werden. Die im vorangehenden offenbarten 2- und 3-Schrittverfahren können verwendet werden, um Mittel, die fotoaktiviert werden können, zu den Zielbindungsstellen zu bringen. Diese Ausführungsformen können Medikamente, die in intraoperativen und endoskopischen Verfahren verwendet werden, sowie auch allgemeinere Verwendung betreffen.
  • Ein weiteres Ziel einer Ausführungsform dieser Erfindung ist es, so früh wie möglich ein hohes Verhältnis zwischen zielgebundenem/nicht-zielgebundenem Farbstoff zu erreichen, so daß das Fotobestrahlungsverfahren vor dem Verlust des Farbstoffs im Tumor aufgrund der Instabilität des Konjugats oder wegen der hohen Autofluoreszenz in umgebenden Normalgeweben, eingeleitet werden kann. Durch die Verwendung eines intravaskulären Katheters kann man nun nichtionisierende Strahlung zu den meisten Körperstrukturen, die einem intravaskulären Katheter zugänglich sind, bringen. Im Zusammenhang mit einem Medikament zur Anwendung in einer schnellen Verfahren der Zielbindung des Farbstoffes an einen Tumor oder eine Läsion ist jetzt entdeckt worden, daß das bevorzugte Medikament Antikörperfragmente und Subfragmente als Transportvehikel des Farbstoffes (als ein Chromophor-Konjugat) verwendet oder umfaßt ein Vorziel- Bindungssystem wie eine 3-Schritt-Biotin-Avidin-Prozedur ist. Im letzteren Fall wird beispielsweise ein Medikament, umfassend einen biotinylierten Antitumor- Antikörper, parenteral injiziert. Nach einer Zeit, die ausreicht, damit das Reagens optimal am Tumor lokalisiert, wie etwa nach ungefähr 24 Stunden und bis etwa 7 Tage, aber mehr bevorzugt nach 48 Stunden und vor 96 Stunden wird eine Dosis kaltes (unmarkiertes) Avidin parenteral gegeben, 24-96 Stunden später gefolgt durch ein Biotin-Derivat, das mit dem Detektions- oder Therapieisotop oder mit einem geeigneten Fotobestrahlungsfarbstoff markiert ist. Das radioaktive Biotin kann intraoperativ oder endoskopisch zur Detektion von Läsionen gegeben werden oder Biotin, das mit einem Chromophor konjugiert ist, kann für Tumor- Läsionsdetektion und/oder Therapie durch ein Laparoskop, ein Endoskop oder einen intravaskulären Katheter gegeben werden. Eine Beschreibung des 3-Schritt- Systems zur Zielbindung carcinoembryonischen Antigens in Tumoren unter Verwendung von Biotin, markiert mit In-111 ist durch Paganelli et al., Cancer Res. 51: 5960, 1991 beschrieben worden. Medikamente zur Anwendung in solchen VorzielVerfahren sind vorher nicht für verbesserte endoskopische und/oder intravaskuläre Detektion und/oder Therapie von Krebs oder arideren pathologischen Läsionen beschrieben worden.
  • Es ist auch entdeckt worden, daß eine effektivere Detektion und Therapie mit einer Kombination von Medikamentmitteln und -verfahren, die die fotodynamische Detektion und Therapie betreffen, mit oder ohne die Verwendung von Antikörper- Konjugaten und Radioimmuntherapie und/oder Chemoimmuntherapie erreicht werden kann. Fotodynamische Therapie ist in Kombination mit Bestrahlungstherapie und Chemotherapie in Krebspatienten angewendet worden (Hayata und Dougherty, 1984, supra), aber die Kombination von fotodynamischer Therapie mit Radioimmuntherapie und/oder Chemoimmuntherapie ist noch effektiver, da die Isotope oder Medikamente, die mit tumorsuchenden Antikörpern konjugiert werden, spezifischer effektiv sind als externe Strahlbestrahlung oder ungebundene Medikament-Chemotherapie. Die Verfahren und Medikamentmittel für Radioimmuntherapie und für Chemoimmuntherapie sind in Patenten und Anmeldungen wie U.S.-Patent 4,331,647, U.S.-Patent 4,818,709, U.S.-Patent 4,348,376, U.S.- Patent 4,361,544, U.S.-Patent 4,444,744, U.S.-Anmeldung 07/182,623, auf die als die "Goldenberg"-Patente und "Hansen"-Anmeldung Bezug genommen wird, beschrieben. Ein Medikament für die Verwendung in einem verbesserten Verfahren der Krebstherapie ist erreicht, wenn das Medikament fotosensitive Mittel konjugiert mit tumorsuchenden Antikörpern für die Verwendung in fotodynamischer Therapie betrifft, kombiniert mit Radioimmuntherapie und/oder Chemoimmuntherapie, umfaßt, da all diese spezifischere Krebstherapie-Modalitäten, die höhere therapeutische Indizes im Vergleich zu konventionellen therapeutischen Modalitäten betreffen, umfassen.
  • Allgemeine Verfahren zur Markierung von Antikörpern mit Fluorochromen sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in Weir, Hrsg., Handbook of Experimental Immunology, Ausg. 1, Kapitel 28, S. 28.1-28.21, Oxford, Blackwell Scientific, 1986, gefunden werden. Für therapeutische Zwecke ist die Zuführung einer hohen Anzahl fotoaktiver Mittel zu den Läsionen (maligne oder nichtmaligne) von entscheidender Bedeutung. Die Erhöhung der Anzahl der fotoaktiven Moleküle, die mit dem Immunglobulin verbunden sind, kann die Immunreaktivität der Antikörper beeinflussen und wiederum die Zielbindungseigenschaften und führt üblicherweise dazu, daß weniger als 10 solcher Moleküle mit dem Immunglobulin konjugiert werden können. Eine andere Anforderung ist, daß die fotoaktivierbaren Moleküle mit Abstand zu der Antigen-bindenden Region des Antikörpers verbunden werden, um nicht die Antikörper-bindende Region des Antikörpers zu behindern, damit nicht die Antikörperbindungs- und Zielbindungseigenschaften behindert werden. Beide Voraussetzungen werden durch die Verwendung der Aminodextran-KopplungsVerfahren, die durch Shih et al., die im U.S.-Patent 5,075,313 beschrieben wird, erreicht. Diese Methode erlaubt, eine große Anzahl von Fluorochromen und anderen lichtaktivierbaren Mitteln mit der Carbohydratregion des Antikörpers zu verknüpfen, mit Abstand von der Antigen bindenden Stelle üblicherweise mehr als 20 Moleküle pro IgG-Moleküle und manchmal bedeutend mehr.
  • Zuvor hat Oseroff et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 8744, 1986) einen Fotosensibilisator (Cl&sub2;) in hoher Anzahl mit einem Antikörper durch eine Dextranbindung konjugiert und die Fotozerstörung von humanen T-Zell-Leukämiezellen in vitro gezeigt. Unter diesen Umständen konnte Licht zu den Leukämiezellen in der Kultur gebracht werden. Leukämiezellen im Menschen jedoch sind in ihren üblichen Körperreservoirs solcher Fototherapie nicht zugänglich. So ist es nicht sofort klar, wie dieses Leukämiezell-Kulturexperiment zu der im Menschen vorliegenden Situation extrapoliert werden könnte. Tatsächlich haben in vivo Experimente in Tieren gezeigt, daß fotodynamische Therapie die Vaskularisierung von Tumoren durch Reduktion des Blutflusses beeinträchtigen (Doiron und Gommer, Hrsg., Proc. Clin. Biol. Res., S. 170; New York, A.R. Liss, 1984). In der Tat hat von den Bergh vor der "möglichen Extrapolation von PDT (fotodynamischer Therapie) Ergebnissen von in vitro Experimenten zu der in vivo Situation" gewarnt. Gleichermaßen ist es schwierig, von Tierexperimenten zur Klinik zu extrapolieren, da es wohlbekannt ist, daß Nagetiermodelle nicht dieselbe Verteilung von Zieltumorassoziierten Antigenen in ihrem Blut und Gewebe wie es beim Menschen der Fall ist, haben, und daß die Aufnahme der Antikörper-Konjugate in den Tumor um das hundertfache bis tausendfache und mehr höher als im Menschen ist.
  • Die Verfahren der intraoperativen Detektion, die die Verfahren und Medikamentreagenzien, die hierin beschrieben sind, beinhalten, kann optimal mit externer Bildgebung durch Radioimmundetektion (RAID) kombiniert werden unter bevorzugter Verwendung von 99mTc-, ¹¹¹In- oder ¹²³I-markierten Antikörperfragmenten oder Unterfragmenten und der Durchführung eines Scans des Patienten vor der Operation, bevorzugterweise innerhalb 24 Stunden vor der Operation. Die RAID-Untersuchung stellt dem Chirurg Information betreffend Stellen abnormaler Radioaktivität einer möglichen Krankheit zur Verfügung, die dem Chirurg erlaubt, sich auf diese Bereiche mit der intraoperativen Sonde während der Chirurgie oder Laparoskopie zu konzentrieren. Gleichermaßen kann die RAID- Untersuchung vor der Fluoreszenzendoskopie oder intravaskulären Katheterisierungsuntersuchung durchgeführt werden, um die erkrankten Bereiche besser zu bestimmen. Auch noch vielseitigere Mittel können verwendet werden, wobei ein Antikrebs-Antikörperfragment sowohl mit einem bildgebenden und einem Detektionsisotop (z. B. 99mTC) markiert wird und mit einem fluoreszierenden Farbstoff oder wobei ein bifunktionaler Antikörper verwendet wird, dessen einer Arm auf die Läsion gerichtet ist und der mit einem geeigneten Radionuklid markiert ist und der andere Arm auf einen mit einem Hapten konjugierten fluoreszierenden Farbstoff gerichtet ist oder auf ein Hapten, an das ein fluoreszierender Farbstoff nach parenteraler Injektion gebunden werden kann. Andere Kombinationen von einer isotopischen Sonde und einer fluoreszierenden oder chromophoren Sonde, wie sie aus den 2- und 3-Schritt-ZielbindungsVerfahren (im vorangehenden aufgeführt) hervorgeht, können, um die gleichzeitig stattfindende Verwendung von nichtionisierenden und ionisierenden Strahlungssonden für die intraoperative, endoskopische und intravaskuläre Detektion von pathologischen Läsionen verwendet werden.
  • Dieses Prinzip ist auch auf die Therapie, bei der die Kombination von Modalitäten effizienter als eine Verfahren allein ist, angewendet werden. Beispielsweise kann systemische Radioimmuntherapie oder Chemoimmuntherapie vorteilhafterweise vor oder nach fotoaktiver Therapie (durch ein Endoskop oder intravaskulären Katheter nach der Einlagerung des Chromophors durch konventionelle Injektion oder durch ein Antikörperkonjugat) gegeben werden, wobei die Radioimmuntherapie oder Chemoimmuntherapie in Kombination oder synergistisch mit der Fototherapie zusammenarbeitet. Diese Abwandlungen können wieder die 2- und 3- Schritt-VorzielVerfahren, um höhere Zielbindungs/Nicht-Zielbindungsverhältnisse für die Zuführung des Chromophors oder der Strahlung zum Tumor oder der pathologischen Läsion zu erzielen, umfassen.
  • Eine weitere Verbesserung der Krebstherapie ist die Verwendung von isotopisch oder Fotosensibilisator-konjugierten Antikrebs-Antikörpem mit Endoskopen, enthaltend Laparoskope und Katheter in Kombination mit Brachytherapie beinhaltend die Implantierung von radioaktiven Tabletten mit Hilfe eines Scopes oder Katheters.
  • Der isotopisch oder Fotosensibilisator-konjugierten Antikörper kann als ein Medikament zur Verwendung in einer DetektionsVerfahren für die Führung der Anwendung von Brachytherapie oder auch für eine Therapie im Zusammenhang mit Brachytherapie dienen. Solche Brachytherapie wird in Situationen, die nahezu identisch mit der Verwendung der fotodynamischen Therapie sind, durchgeführt. So ist es eine Verbesserung, fotodynamische Therapie mit oder ohne Konjugation des Fotosensibilisierers mit einem tumorsuchenden Antikörper (aber vorzugswei se mit einem Antikörperkonjugat) zusammen mit Brachytherapie wie Radon-222, Jod-125, Cäsium-137, Kobalt-60 und Iridium-192 durchzuführen.
  • Vorzugsweise wird Brachytherapie in Verbindung mit Lasertherapie, externer Strahlbestrahlung, Chemoimmuntherapie und/oder Radioimmuntherapie verwendet, da höhere Antitumordosen mit niedrigeren Nebeneffekten für den Wirt erreicht werden. Die Kombination von Brachytherapie mit Nd-YAG-Lasertherapie bei Lungencarcinomen ist bereits berichtet worden (Allen et al., Am. J. Surg. 150: 71, 1985, Schray et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11: 403, 1985) sowie auch die allgemeine Verwendung von Intraluminal-Brachytherapie bei Lungenkrebs durch Nori et al., Surg. Clin. N. Amer. 67: 1093, 1987. Effektivere Therapie wird heute durch Kombinationen von verschiedenen Modalitäten der Brachytherapie, Lasertherapie, fotodynamischer Therapie, Radioimmuntherapie und Chemoimmuntherapie im besonderen unter Anwendung von Medikamenten umfassend tumorsuchende Antikörper, konjugiert mit therapeutischen Modalitäten, erreicht.
  • Die Nahbereichs-DetektionsVerfahren, die Medikamente gemäß der Erfindung einsetzt, kann einen Detektor, der in der Lage ist, Strahlung von oder Farbe, bereitgestellt durch eine Markierung, die an das Protein des Medikaments gebunden ist, detektieren. Die Markierung kann Alpha-, Gamma-, Beta-, Positron-, Fluoreszenz- oder jede andere detektierbare ionisierende oder nichtionisierende Strahlung, die durch eine zweckmäßige Markierung, die an ein Protein, vorzugsweise einen Antikörper oder Antikörperfragment befestigt werden kann, produzieren. Beispielsweise wurde über einen für eine solche Funktion geeigneten Gamma- Detektor durch Aitken et al., Dis Colon & Rectum, 27, 279-282 (1984) berichtet. Diese Autoren beschreiben eine handgeführte Gammasonde, die ein Cadmiumtellurid-Szintillationskristall, einen Vorverstärker und einen Verstärker mit digitaler Ablesung, der die radioaktiven Einzelimpulse zeigt, verwendet (Radiation Monitoring Devices, Watertown, Mass.). Das Szintillationskristall ist in einem Bleikollimator mit einem Durchmesser von 16-mm mit einer Öffnung von 4-mm untergebracht. Von dieser Vorrichtung wurde gezeigt, daß sie mit intraperitoneal injizierten radioaktiv markierten Antikörpern Tumore detektieren kann und Tumorgewebe von nahem Nicht-Tumorgewebe unterscheiden kann. Die offenbarte Verfahren bedarf jedoch einer langen Pause zwischen Injektion und Detektion mit von Patient zu Patient nicht vorhersagbaren Ergebnissen.
  • Dem Normalfachmann ist offenbar, daß andere Detektionsmittel verwendet werden können und daß der Detektor nicht auf Gammastrahlung beschränkt ist.
  • Es ist auch offensichtlich, daß der Detektor zwischen radioaktiven Markierungsmitteln mit unterschiedlichen Einstrahlungsenergien unterscheiden kann, z. B. zwischen Gammastrahlung in verschiedenen Bereichen innerhalb des breiten Bereiches zwischen 20-1.000 keV, der für Gamma-Szintillationszähler verwendet wird, und/oder zwischen Alpha-, Gamma- und Beta-Strahlung, die von verschiedenen radioaktiv markierten Proteinen ausgestrahlt wird. Somit ist die Erfindung nicht durch den Typ des verwendeten Detektors limitiert. Ein Szintillationskristall kann auf dem Ende eines Glasfaseroptikkabels montiert werden und seine optische Antwort auf Gamma-Einstrahlung kann zu einem Fotomultiplier und dazugehörigen Schaltkreisen durch die Glasfaseroptik übertragen werden. Dadurch kann die Größe des Detektors reduziert werden, um mit der Verwendung im Zusammenhang mit einem Endoskop oder einem intravaskulären Katheter kompatibel zu sein. Das Endoskop oder der Katheter kann, wo notwendig, abgeschirmt sein, um als Kollimator zu dienen und/oder mit einem Fenster in einem bekannten Abstand von seinem Ende ausgestattet sein, wobei das Szintillationskristall darin angeordnet ist. Eine Vielzahl anderer Modifizierung und Anpassung des vorangehenden wird dem Normalfachmann offensichtlich sein im Lichte der besonderen Bedürfnisse der Situation. Die Verwendung von Medikamenten in Verfahren der Erfindung ist jedoch nicht auf einen spezifischen radioaktiven Markierungsmitteldetektor beschränkt. Vielmehr kann jeder Detektor verwendet werden, der dazu in der Lage ist, die Markierung, die in der Zielläsion, Gewebe oder Organ lokalisiert ist, zu detektieren.
  • Die Detektionsvorrichtung kann in der Form eines Endoskops verwendet werden und in eine Körperhöhle durch eine Öffnung wie den Mund, Nase, Ohr, Anus, Vagina oder Einschnitt eingeführt werden. Der Begriff "Endoskop" ist hier als Oberbegriff verwendet, um sich auf jedes Scope zu beziehen, das in eine Körperhöhle eingeführt wird, z. B. ein anal eingeführtes Endoskop, ein oral eingeführtes Bronchioskop, ein urethal eingeführtes Zytoskop, ein abdominal eingeführtes Laparoskop, oder ähnliches. Einige dieser werden vom weiteren Fortschritt in der Miniaturisierung dieser Komponenten stark profitieren und ihre Verwendbarkeit zur Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird als Funktion der Entwicklung geeigneter mikrominiaturisierter Komponenten dieser Instrumentationstypen verbessert.
  • Hochminiaturisierte Sonden, die intravaskulär injiziert werden könnten, z. B. durch Katheter oder ähnliches, sind auch für die Verwendung in den Ausführungsformen der Erfindung geeignet zur Lokalisation und Behandlung von Tumoren und für die Ausführungsformen für die Lokalisierung und Behandlung von nicht-malignen pathologischen Läsionen, wie ein Infarkt, enthaltend einen myokardinalen Infarkt, atherosklerotischer Plaque, ein Gerinnsel, enthaltend eine Thrombose, Lungenembolie, infektiöse oder entzündliche Läsionen oder Hyperplasien.
  • Bei Medikamenten für die Verwendung im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden Techniken, die in bildgebenden Anwendungen nützlich sind, für die verbesserten Verfahren der Darstellung angepaßt. Verfahren der Lokalisierung und Therapie von Tumoren und Läsionen und Verfahren der Organdarstellung unter Verwendung radioaktiv markierter Antikörper und Antikörperfragmente, die spezifisch Marker binden, die von Tumoren produziert werden oder mit Tumoren assoziiert sind, Läsionen und normalen Organen oder Geweben, sind u. a. in U.S.- Anmeldung 07/694,977, eingereicht 6. Mai 1991 und U.S.-Pat. Nr. 4,331,647, 4,348,376, 4,361,544; 4,444,744; 4,460,561 und 4,624,846 offenbart (im folgend ne "die Goldenberg-Patente" genannt). Diese Zitate offenbaren auch Antikörper und Antikörperfragmente für die Anwendung in den vorangehenden Verfahren, zusammen mit Verfahren, diese zu erhalten und für die radioaktive Markierung dieser mit geeigneten Radionukliden.
  • Antikörperfragmente, die in Medikamenten der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind F(ab')&sub2;, F(ab)&sub2;, Fab', Fab, Fv und ähnliche, enthaltend Hybridfragmente. Nützlich sind auch alle Unterfragmente, die die Hypervariable, Antigen- Bindungsregion eines Immunglobulins bewahren und die eine Größe ähnlich oder kleiner als ein Fab'-Fragment haben. Diese werden gentechnisch hergestellt und/oder rekombinante Proteine umfassen, entweder einzelkettig oder mehrkettig, die eine Antigen-Bindungsstelle beinhalten und auf der anderen Seite in vivo essentiell in derselben Weise wie natürliche Immunglobulinfragmente als zielbindende Vehikel funktionieren. Solche Einzelketten bindenden Moleküle sind in U.S.-Patent 4,946,778 offenbart. Fab'-Antikörperfragmente können zweckmäßigerweise durch reduktive Spaltung von F(ab')2-Fragmenten hergestellt werden, welche wiederum selbst durch Pepsinverdau von intakten Immunglobulinen hergestellt werden können. Fab-Antikörperfragmente können durch Papain-Verdau von intaktem Immunglobulin unter reduzierenden Bedingungen oder durch Spaltung von F(ab)&sub2;-Fragmenten, die aus vorsichtigem Papain-Verdau von Gesamt-Ig resultieren, hergestellt werden. Die Fragmente können auch durch gentechnische Verfahren produziert werden.
  • Der Antikörper kann Gesamtimmunoglobulin jeder Klasse sein, z. B. IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, chimäre oder hybride Antikörper mit zwei oder mehreren Antigenen oder Epitop-Spezifitäten. Er kann ein polyklonaler Antikörper, vorzugsweise ein Affinitäts-gereinigter Antikörper von einem Menschen oder einem geeigneten Tier sein, z. B. einem Primaten, einer Ziege, einem Kaninchen, einer Maus oder ähnlichem. Monoklonale Antikörper sind auch für die Verwendung in der gegenwärtigen Verfahren geeignet und werden aufgrund ihrer höheren Spezifitäten bevorzugt. Sie werden durch heute als Standard betrachtete Verfahren der Immuni sierung von Säugetieren mit immunogenen Antigen-Zubereitungen, Fusionen von Immunlymph- oder -milzzellen mit immortalisierten Myelomzellinien und Isolation von spezifischen Hybridomklonen, hergestellt. Ungewöhnlichere Verfahren der Herstellung monoklonaler Antikörper, wie Interspezies-Fusion und Manipulation hypervariabler Regionen durch gentechnische Verfahren sind nicht ausgeschlossen, da in erster Linie die Antigenspezifität der Antikörper ihre Nützlichkeit in der vorliegenden Erfindung beeinträchtigen. Es ist offenbar, daß neuere Techniken für die Herstellung von monoklonalen Antikörpern auch verwendet werden können, z. B. humane monoklonale Antikörper, Interspezies-monoklonale Antikörper, chimäre (z. B. Human/Maus-) monoklonale Antikörper, gentechnisch hergestellte Antikörper und ähnliche.
  • Es sollte erwähnt werden, daß Mischungen von Antikörpern, Isotopen und Immunglobulinklassen sowie Hybridantikörper verwendet werden können. Die Hybride haben zwei verschiedene Antigenspezifitäten, z. B. ein Arm bindet an ein Tumorantigen wie das carcinoembryone Antigen und der andere Arm bindet an ein anderes Antigen, z. B. CSAp oder ein Arm kann an ein Epitop an z. B. des carcinoembryonen Antigens und der andere Arm an ein anderes Epitop des carcinoembryonen Antigens binden. Das vorangehende ist rein illustrativ und andere Kombinationen der Spezifitäten können erdacht werden, die sich auch im Umfang der Erfindung befinden.
  • Hybride Antikörperfragmente mit zwei Spezifitäten können analog zu den Antitumor-Markierungshybriden, die in U.S. Pat. Nr. 4,361,544 offenbart sind, hergestellt werden. Andere Techniken zur Herstellung von hybriden Antikörpern sind z. B. in U.S. Pat. Nr. 4,474,893 und 4,479,895 offenbart und in Milstein et al., Immunol. Today, S. 299 (1984).
  • Ungebundene markierte Antikörperfragmente werden aus dem Kreislauf des Patienten schnell entfernt und dadurch mindestens um 50% innerhalb von 48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, bevorzugter 12 Stunden und noch bevorzugter 6 Stun den nach der Injektion entfernt. Es ist bevorzugt, daß die Reduktion mindestens 75%, bevorzugter 85% ist.
  • Ungebundener Gesamtantikörper wird vom Kreislauf des Patienten entfernt und die Menge des ungebundenen Gesamtantikörpers wird nicht mehr als 50% in nicht weniger als 48 Stunden reduziert.
  • Das Markierungsmittel, das für die Medikamente der gegenwärtigen Erfindung geeignet ist, enthält isotopische oder nicht-isotopische Markierungen, wie Fluoreszenzmittel und andere Farbstoffe, etc. Solche Markierungen sind dem Fachmann wohlbekannt.
  • Die von einem Fachmann ausgewählten Radioisotope, um die Fragmente radioaktiv zu markieren, werden eine Halbwertszeit haben, die die Bindungszeit der Fragmente an die Antigene ergänzt.
  • Das Markierungsmittel für das Antikörperfragment ist vorzugsweise ein Isotop mit einem Gammastrahlungs-Emissionshöchstwertbereich von 20-500 keV in erster Linie, da der Stand der Technik der Strahlungsdetektoren derzeit solche radioaktiven Markierungen bevorzugt.
  • Geeignete Radioisotope für Antikörperfragment enthalten Jod-123, Indium-113m, Gallium-68, Rhenium-188, Technetium-99m und Fluor-18. Bevorzugte Isotope sind Technitium-99m und Jod-123. Es können jedoch auch Isotope mit längerer Halbwertszeit verwendet werden.
  • Die Markierungsmittel für Gesamtantikörper, die in den Medikamenten der gegenwärtigen Erfindung verwendet werden, enthalten isotope oder nicht-isotope Markierungen wie Fluoreszenz etc. Solche Markierungen sind dem Fachmann wohlbekannt und sind im vorangehenden offenbart.
  • Die von einem Fachmann ausgewählten Radioisotope, um den Gesamtantikörper radioaktiv zu markieren, sollten eine Halbwertszeit haben, die den Antikörper, der verwendet wird, ergänzt.
  • Beispiele von geeigneten Radioisotopen für Gesamtantikörper enthalten Indium- 111, Jod-125, Jod-131 und Gallium-67.
  • In einer Anwendung der Medikamente der vorliegenden Erfindung, wobei mehr als ein Isotop verwendet wird, sollten die zwei radioaktiven Markierungen ausreichend unterschiedliche Energien und ausreichend unterschiedliche Halbwertszeiten haben, um separat mit den Detektionsvorrichtungen detektiert zu werden. Geeigneterweise enthalten solche Radioisotoppaare z. B. Jod-131/Jod-123, Jod- 125/Technetium-99m und ähnliche.
  • U.S.-Patent 4,782,840 offenbart Antikörper, die für neoplastisches Gewebe spezifisch sind und Radioisotope, die in einem chirurgischen Verfahren geeignet sind, wobei ein Tier, von dem vermutet wird, daß es neoplastisches Gewebe enthält, chirurgisch zugänglich gemacht und das darin enthaltene Gewebe visuell und durch Tasten auf Hinweise auf neoplastisches Gewebe untersucht wird. Die offenbarten Antikörper, die mit den offenbarten Radioisotopen radioaktiv markiert sind, werden in dem Patienten mindestens 7 Tage und vorzugsweise 7-21 Tage vor der Operation injiziert, so daß während der Operation eine Sonde zur Bestimmung von an das neoplastische Gewebe gebundenen radioaktiven Antikörpers verwendet werden kann.
  • Die Antikörper und Radioisotope dieser Druckschrift sind in den Medikamenten der gegenwärtigen Erfindung, wobei eine Injektion radioaktiv markierten Antikörpers appliziert wird, nützlich.
  • In der Verwendung eines Medikaments in einem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wobei intravaskuläre, intraoperative oder endoskopische Verfahren zur Detektion oder Behandlung von Läsionen verwendet werden und eine Injektion von nur einem markierten Protein durchgeführt wird, kann jede Markierung, die hierin als nützlich zur Markierung von entweder Fragmenten oder ganzen Antikörpern offenbart wird, verwendet werden.
  • Geeignete Radioisotope enthalten z. B. Kobalt-57, Jod-131, Jod-123, Jod-125, Jod- 126, Jod-133, Brom-77, Indium-111, Indium-113 m, Kupfer-67, Gallium-67, Gallium-68, Ruthenium-95, Ruthenium-97, Ruthenium-103, Ruthenium-105, Quecksilber-197, Quecksilber-203, Rhodium-99m, Rhodium-101, Rhodium-105, Selen- 75, Tellur-12m, TeIlur-122m, Tellur-125m, Thulium-165, Thulium-167, Thulium- 168, Rhenium-186, Rhenium-188, Technetium-99m und Fluor-18. Bevorzugt sind Technetium-99m, Jod-123, Jod-125, Jod-131, Indium-111 und Gallium-67. Die Sonde kann mit der chirurgischen Entfernung des detektierten Tumors oder der Läsionen, der Zellen oder des Gewebes verbunden werden und dies ist die konventionelle Vorgehensweise in Nachfolge-Operationen. Eine weitere Möglichkeit für solche Operationen und im besonderen für endoskopische Verfahren ist die Verbindung der Sonde mit einer Laservorrichtung, die das Signal, das von der Sonde hergestellt wird verwendet, um aufzuzeigen, wo die Laserbestrahlung hingeführt werden soll, um selektiv das Tumorgewebe zu zerstören.
  • Geeignete Laservorrichtungen, die mit Glasfaseroptikübertragung verbunden sind, sind dem Fachmann gut bekannt. Repräsentative Beispiele davon sind u. a. in z. B. Dixon, Lasers in Surgery in "Current Problems in Surgery", S. 1-65 (Year Book Medical Pubs., Inc. 1984); Fleisher, Arch. Intern. Med., 144, 1225-1230 (1984); Wood et al., Am. J. Gastroent., 80, 715-718 (1985) und Hunter et al., Am. J. Surg., 148, 736-741 (1984) beschrieben. Drei Lasertypen werden gegenwärtig relativ weit verbreitet für medizinische Therapie verwendet, nämlich die Argon-, Kohlendioxid- und Neodym-YAG (Yttriumaluminiumgranat)-Laser. Wie bei Fleisher bemerkt, wurden Nd-YAG- und Argonlaser mit Glasfaserwellenleiter verwendet, obwohl es wahrscheinlich ist, daß weitere Fortschritte in der CO&sub2;- Lasertechnologie in der nahen Zukunft seine Verwendung mit Glasfaseroptiken erlaubt.
  • Die vorangehenden Druckschriften zeigen, daß Laser zusammen mit Endoskopie für Therapie verwendet wurde, sowohl in koagulierender und ablativer Weise, enthaltend ihre Verwendung in der Tumortherapie. Die Anwendung von Lasern und Endoskopie hat, wo Chirurgie contraindiziert ist, Vorteile. Verwendet im Zusammenhang mit endoskopischen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird größere Präzision und Milderung der Schädigung normalen Gewebes erreicht.
  • Die Sonde kann auch verwendet werden, um Strahlungstherapie, wie Brachytherapie und externe Strahlbestrahlung an der Stelle bereitzustellen. Normalerweise wird es jedoch nicht möglich sein, das Scannen in derselben. Weise für intraoperative, intravaskuläre oder endoskopische Untersuchung zu optimieren, wie das für externe Bildgebung möglich ist. Vielmehr wird in dem Falle, daß die Optimierung des Zeitablaufs des Verfahrens gewünscht wird, eine Blutprobe in periodischen Abständen nach der Injektion des Proteins entnommen und der Grad der Aktivität der Markierung in dem Blut bestimmt, so daß die Effektivität der Entfernung und der Anteil der zirkulierenden Markierung detektiert werden kann. Dies weist auf die geeigneteste Zeit für den chirurgischen, intravaskulären oder endoskopischen Eingriff hin. Beispielsweise, wenn der Anteil der nachweisbaren zirkulierenden Markierung bis auf mindestens etwa 50%, vorzugsweise mindestens etwa 75%, noch bevorzugter mindestens etwa 85% oder sogar mehr reduziert ist, um die Störung durch Hintergrundstrahlung im Nahbereichs- Detektionsverfahren zu minimieren und die Detektion zu verbessern. Das markierte Antikörperfragment und der markierte Antikörper können zweckmäßigerweise als eine injizierbare Zubereitung für Verwendung in Säugetieren, vorzugsweise eine sterile injizierbare Zubereitung für Verwendung in Menschen, vorzugsweise umfassend eine sterile injizierbare Lösung enthaltend eine effektive Menge des markierten Antikörperfragments oder markierten Antikörpers in einem pharmazeutisch akzeptablen sterilen Injektionsträger, vorzugsweise Phosphatgepufferte Salzinjektionsträgerlösung (PBS) bei physiologischem ph und Konzentrationen. Andere konventionelle pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen für parenterale Applikation können wie für die parenterale Applikationsstelle benötigt, verwendet werden.
  • Eine repräsentative Zubereitung zur parenteralen Applikation in Übereinstimmung mit dieser Erfindung enthält normalerweise etwa 0,01 bis 20 mg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg markiertes Antikörperfragment oder markierten Antikörper in einer sterilen Lösung, die vorteilhafterweise auch z. B. etwa 10 mg humanes Serumalbumin (1% USP, Parke-Davis) pro ml 0,04 M Phosphatpuffer (pH 7,4 Bioware), enthaltend 0,9 Natriumchlorid, enthält.
  • Ohne weitere Ausführungen wird angenommen, daß der Fachmann die vorangehende Beschreibung verwendet kann, um die vorliegende Erfindung im vollsten Umfang zu nutzen. Die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen sind deshalb nur als rein illustrativ anzusehen und sind nicht in irgendeiner Weise limitierend für den Rest der Offenbarung. In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert in Grad Celsius angegeben; wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile oder Prozente Gewichtsprozente.
    • BEISPIELE Beispiel 1 - Intraoperative Tumordetektion
  • Ein weiblicher Patient mit einem zökalen Carcinomrückfall wird i.v. mit Tc-99m- markiertem Maus-monoklonalem Antikörper NP-4 Fab'-Fragment gegen das carcinoembryone Antigen (CEA) (15 mCi Tc-99m; 1 mg Fab') injiziert. Die Patientin wird 3-5 Stunden später mit einer Gammakamera, die sowohl planare als auch Ein-Photon-Emissions-berechnete tomografische Bilder erzeugt, gescannt und die zökale Läsion wird bestimmt. Ohne Verzögerung der geplanten Operation wird die Patientin 8 Stunden nach der Antikörperapplikation in den Operations raum gebracht und der chirurgischen Entfernung des zökalen Tumors und jeder anderen involvierten Stelle in dem Bereich unterzogen. Dies wird durch das Überführen einer sterilen Strahlungssonde über die Viscera zur Identifizierung von Stellen der Tumorverbreitung erreicht. Die Sonde hat ein Cadmiumtellurit- Szintillationskristall, einen Colimator, Vorverstärker und Verstärker, ähnlich dem, der durch Aitken et al., supra, berichtet wurde, aber ist kollimiert, um Energien im Bereich von 100-160 keV auszuwählen. Die Einzelsignale werden registriert und in eine digitale Aufnahme und ein hörbares Signal bei einem signifikanten Ansteigen über die Hintergrund-Einzelimpulse übersetzt. Ein Ansteigen im Einzelsignalverhältnis und des Signals von mindestens 100% im Vergleich zu Nicht- Tumorbereichen wird als zökale Tumorstelle vermerkt und erstreckt sich für einen Abstand von 3 cm von den Grobrändern des Tumors. Der Chirurg entfernt den Tumor und normal erscheinenden Darm, der sich bis zu einem Abstand von etwa 3,5 cm von der groben Begrenzung des Tumors auf allen Seiten erstreckt, bei welchem Abstand das Verhältnis der Einzelimpulse nicht mehr als 25% höher als das normalisierte Grundverhältnis war. Auch ein mesenterialer Lymphknoten, der mindestens ein 150% über den Hintergrund gesteigertes Signal ergibt, wurde auch entfernt. Die entfernten Gewebe werden in Formalin fixiert und es wird durch Histopathologie gefunden, daß sie Carcinomzellen enthalten. Es wird gefunden, daß die Darmkrebsränder frei von Krebsinvasion sind. Basierend auf der 7- monatigen Weiterbeobachtung der Patientin konnte kein Hinweis auf lokales oder fernes Wiederauftreten des Krebes gefunden werden und der CEA-Bluttiter, der vor der Operation erhöht ist, verblieb innerhalb des normalen Bereichs nicht über 2,5 ng/ml.
    • Beispiel 2 - Endoskopische Tumordetektion
  • (A) Ein männlicher Patient mit einem vermuteten Darmpolyp (der in der Vergangenheit wiederkehrende Polypen im Darm hatte) wird wegen eines kürzlich positiven Guaiac-Tests auf Hämoglobin im Stuhl und einen erhöhten Blut- CEA-Titer von 12,5 ng/ml für eine Colonoskopie eingeplant. Eine CEA- monoklonale Antikörperdosis NP-4 F(ab')&sub2;, markiert mit I-125 mit der Chlo ramin-T-Verfahren (2 mg F(ab')&sub2; mit 1,0 mCi I-125) wird i.v. injiziert und 24 Stunden danach ohne Verzögerung der geplanten endoskopischen Prozedur wird der Patient der Endoskopie unter Verwendung eines Colonoskops, ausgestattet mit einem Strahlungsdetektor, der in der Lage ist, die Strahlung, die durch I-125 emittiert wird, zu messen, unterzogen. Der Detektor umfaßt ein Cadmiumtellurit-Szintillationskristall, das auf der Spitze eines glasfaseroptischen Wellenleiters montiert ist. Die Glasfaseroptik ist in einer abgeschirmten Röhre, welche selbst in das Innere des Colonoskops eingeführt ist, untergebracht und erstreckt sich bis auf etwa 4 mm zu dem offenen Ende davon, wobei die verbleibende Rohrlänge als Colimator dient. Das andere Ende der Glasfaseroptik führt zu einem Fotomultiplier, einem Vorverstärker und Verstärker und Mitteln, um das resultierende Signal in ein korrespondierendes hörbares Signal umzuwandeln. Der Gastroenterologe, der den Darm mit dem Colonoskop untersucht, findet zwei kleine gestielte Polypen innerhalb eines Abstandes von 20 und 25 cm von der analen Grenze, die jeweils etwa 1,5 cm und 0,8 cm im Durchmesser messen. Der Strahlungsdetektor zeigt ein erhöhtes Signal nur über dem größeren Polyp, wobei dieses Signal 2 mal höher als die Hintergrundaktivität oder die Radioaktivität des anderen, kleineren Polyps ist. Beide Polypen werden mit Hilfe einer Schlinge, die in das Colonoskop eingeführt wird, entfernt und durch das Scope extrahiert und für die Histopathologie vorbereitet. Es wird gefunden, daß nur der, der das starke radioaktive Signal hat, Krebszellen enthält. Dieser Polyp hat einen adenocarcinomen Bereich.
  • (B) In einem weiteren endoskopischen Fall, der dem vorangehenden ähnlich ist, erhält ein Patient einen monoklonalen Antikörper gegen das carcinoembryonische Antigen (CEA), das an Dihematoporphyrinether, DHE (Photoff-in II) unter Anpassung der Carbodiimid-Konjugations Verfahren von Mew et al., J. Immunol. 130: 1473, 1983 konjugiert ist, mit einer Dosis von 1,5 mg DHE pro kg Körpergewicht i.v.. Das glasfaseroptische Colonoskop, das zur Detektion der Fluoreszenz des Mittels, das an einen malignen Polyp zielgebunden wird, ist dem glasfaseroptischen Bronchioskop, das von Profio et al., Adv. Exp. Med. Biol. 193: 43, 1985, beschrieben wird, ähnlich, das einen violetten Kryptonionenlaser, der bei 410 nm emittiert, verwendet. Die Fluoreszenzintensität wird in ein hörbares Signal umgewandelt, dessen Tonhöhe im Verhältnis zu der Signalintensität steht, durch Analyse der Fluoreszenz in einer Fotomultiplierröhre. In diesem Fall hat der maligne Polyp in einem Abstand von 15 cm von der Analgrenze ein Verhältnis von Fluoreszenz zu Hintergrund von 6 : 1. Der Polyp von 0,5 cm Durchmesser wird durch das Colonoskop entfernt, in Formalin fixiert und für die Histopathologie vorbereitet. Es wird gefunden, daß im Stamm des Polypen ein Adenocarcinom vorhanden ist.
    • Beispiel 3 - Intraoperative Tumortherapie
  • Eine Frau mit Ovarialkrebs mit einer ausgedehnten abdominalen Verbreitung wird vor der Operation mit einer biotinylierten Zubereitung von RS7-3611 monoklonalem Antikörper (3 mg) i.v. injiziert. Drei Tage später wird intravenös eine Verfolgungsdosis von Avidin (10 mg) in 2 geteilten Dosen in 60-minütigem Abstand intravenös gegeben. 24 Stunden später wird eine 1,5 mg Dosis biotinylierten RS7- 3G11, konjugiert mit DTPA-Indium (stabil) i.v. injiziert. Am nächsten Tag wird die Patientin einer Entfernung aller sichtbaren und fühlbaren Tumore in ihrer Abdominalhöhle unterzogen, gefolgt von intraoperativer Bestrahlung der exponierten Höhle mit monochromer Röntgenstrahlung von 40 keV, um mikrometastatische Krebsverbreitung zu zerstören. 6 und 9 Monate später ist kein Hinweis auf Erkrankung vorhanden und der Blut CA-125-Titer der Patienten ist im normalen Bereich im Gegensatz zu seiner deutlichen Erhöhung vor der Behandlung.
    • Beispiel 4 - Intravaskuläre Detektion und Therapie einer thrombosierten myocardialen Arterie
  • Ein Mann wird mit einschränkender Angina pectoris und Verdacht auf Koronargefäßerkrankung vorgestellt. Es wird entschieden, die Koronargefäße zu untersuchen und ein Katheter wird mit der perkutanen femoralen Technik eingeführt. Der Katheter besitzt ein glasfaseroptisches System, das denen ähnlich ist, die in der vorangehenden Colonoskopie verwendet wurden, aber miniaturisiert mit der Transmission der Fluoreszenz und des Laserlichts ohne der Notwendigkeit zur Visualisierung des Gewebes, nur um die emittierte Fluoreszenz zu messen. Eine ähnliche DHE-Zubereitung wie in Beispiel 2(B) verwendet, konjugiert mit monoklonalem Antikörpüer EPB-1 (LL1), der auf atherosklerotische Plaques zielt, wird mit einer Dosis von 1,0 mg pro kg Körpergewicht i.v. injiziert. Unter Verwendung eines Excimer-Farblasers, der zur Diagnose 405 nm Laserstrahlen emittiert, findet der Katheter ein erhöhtes Fluoreszenzsignal (in ein hörbares Signal translatiert, wobei die Tonhöhe die Fluoreszenzintensität unter Verwendung eines Fotomultipliers widerspiegelt) in der linken anteriorien absteigenden Arterie des Patienten. Danach strahlt der Laser einen 630 nm-Laserstrahl durch die Glasfaseroptik im Katheter zur Auflösung des atherosklerotischen Plaques aus, wobei die in die Faser eingespeiste Energie unter 4 mJ/Puls gehalten wird. Die Weiterbeobachtung offenbart, daß das verschlossene Gefäß seinen Blutfluß mindestens um 70% ohne irgendwelche negativen Auswirkungen auf den Patienten verbesserte. Die Symptome, der kardiale Status des Patienten, verbessert sich in den folgenden 8 Wochen.
  • Die vorangehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg unter Ersatz der allgemeinen oder spezifisch beschriebenen Reaktanten und/oder Operationsbedingungen dieser Erfindung für die, die in den vorangehenden Beispielen verwendet wurden, wiederholt werden.

Claims (26)

1. Ein Produkt, das folgendes umfasst: Ein erstes markiertes Protein, das spezifisch ein Antigen bindet, welches durch einen Tumor produziert wird oder damit assoziiert ist und welches im Kreislauf eines Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Injektion um mindestens 50% reduziert wird, und ein zweites, anders markiertes Protein, das spezifisch ein Antigen bindet, welches durch den obengenannten Tumor produziert wird oder damit assoziiert ist und welches im Kreislauf des Patienten bis mindestens 48 Stunden nach der Injektion nicht um mindestens 50% reduziert wird, zur kombinierten, gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Anwendung in einer Methode zur Tumordetektion im Nahbereich während eines operativen, intravaskulären oder endoskopischen Verfahrens, wobei diese Methode folgendes umfasst:
Parenterale Injektion einer wirksamen Menge des ersten Proteins bei einem Patienten, bei dem ein solches Verfahren angewendet wird;
annähernd gleichzeitige parenterale Injektion einer wirksamen Menge des zweiten Proteins bei dem Patienten;
Vorhandensein einer Vorrichtung zur Detektion im Nahbereich, wobei das Vorhandensein der verschiedenen Markierungen selektiv festgestellt wird;
auf der verstrichenen Zeit seit der Injektion basierende Entscheidung, entweder die Markierung des ersten Proteins oder die des zweiten Proteins aufzuspüren;
Scannen des untersuchten Inneren des Patienten im Nahbereich mit der Detektionsvorrichtung; und
Lokalisierung der Stellen, an denen die Markierung sich anreichert, durch die Detektion erhöhter Konzentrationen der ausgewählten Markierung an solchen Stellen mit Hilfe der Detektionsvorrichtung.
2. Anwendung eines markierten Proteins oder eines markierten Antikörpers oder Antikörperfragments, das spezifisch ein Antigen bindet, welches durch eine nicht-maligne pathologische Läsion produziert wird oder damit assoziiert ist, bei der Herstellung eines Diagnosemittels zur Anwendung in einer Methode zur Nahbereichsdetektion dieser Läsion während eines operativen, intravaskulären oder endoskopischen Verfahrens, wobei diese Methode folgendes umfasst:
Parenterale Injektion einer wirksamen Menge des Diagnosemittels bei einem Patienten, bei dem ein solches Verfahren angewendet wird;
Scannen des untersuchten Inneren des Patienten im Nahbereich mit einer Detektionsvorrichtung zum Nachweis des Vorhandenseins des markierten Proteins, Antikörpers oder Fragments; und
Lokalisierung der Stellen, an denen das markierte Protein, der Antikörper oder das Fragment sich anreichert, durch die Detektion erhöhter Konzentrationen der Markierung an solchen Stellen mit Hilfe der Detektionsvorrichtung.
3. Anwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Markierung ein radioaktives Isotop ist.
4. Anwendung gemäß Anspruch 3, wobei das radioaktive Isotop mit einer Energie von 20-1.000 keV strahlt.
5. Anwendung gemäß Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei das radioaktive Isotop Technetium-99m, Iod-125, Iod-131, Iod-123, Indium-111 oder Gallium-67 ist.
6. Anwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Markierung ein nicht-isotopes Mittel ist.
7. Anwendung gemäß Anspruch 6, wobei das nicht-isotope Mittel ein fotoaktives Mittel ist.
8. Anwendung gemäß Anspruch 7, wobei das fotoaktive Mittel ein fluoreszierendes Mittel ist.
9. Anwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Läsion ein Infarkt, atherosklerotische Plaque, ein intravaskuläres Gerinnsel, eine Lungenembolie oder eine infektiöse/entzündliche Läsion ist.
10. Anwendung gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 9, wobei das Protein, der Antikörper oder das Antikörperfragment mit einem fluoreszierenden Mittel oder Farbstoff markiert ist und wobei die Methode zur Detektion von Läsionen mit Hilfe intravaskulärer Verfahren dient und folgendes umfasst:
Injektion einer wirksamen Menge dieses Proteins, Antikörpers oder Antikörperfragments bei einem Patienten, bei dem ein solches Verfahren angewendet wird;
Anreicherungsmöglichkeit des markierten Proteins, des Antikörpers oder des Antikörperfragments; und
Detektion der Markierung mit einer Lichtquelle, die durch einen intravaskulären Katheter zugeführt wird.
11. Anwendung eines detektionsfähigen Mittels, das sich an einer Läsion, die aufgespürt und behandelt werden soll, anreichert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in einer Methode zur Detektion und zur Behandlung von Läsionen mit Hilfe eines intravaskulären Katheters, wobei diese Methode folgendes umfasst:
(a) Injektion dieses Medikaments bei einem Patienten, bei dem ein solches Verfahren angewendet werden soll;
(b) Anreicherungsmöglichkeit des Mittels an der Läsion;
(c) Detektion des Mittels mit einer Detektionsvorrichtung, die durch den intravaskulären Katheter zugeführt wird, und
(d) Behandlung der Läsion durch Brachytherapie, die über den intravaskulären Katheter verabreicht wird.
12. Anwendung gemäß Anspruch 11, wobei das Mittel mit einem Peptid, Polypeptid, Wachstumsfaktor, Hormon, Lymphokin, Zytokin, Enzym, Immunmodulator, Rezeptorprotein, Antikörper oder Antikörperfragment konjugiert ist.
13. Anwendung eines detektionsfähigen fotodynamischen Mittels, das sich an einer Läsion, die aufgespürt und behandelt werden soll, anreichert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in einer Methode zur Detektion und Behandlung von Läsionen, wobei diese Methode folgendes umfasst:
(a) Injektion dieses Medikaments bei einem Patienten;
(b) Anreicherungsmöglichkeit des Mittels an der Läsion;
(c) Detektion und Aktivierung des Mittels mit einer Lichtquelle und
(d) gleichzeitig Behandlung der Läsion mit Radioimmuntherapie oder Chemoimmuntherapie.
14. Anwendung gemäß Anspruch 13, wobei das fotodynamische Mittel mit einem Protein, dass sich an der Läsion anreichert, konjugiert ist.
15. Produkt, das folgendes beinhaltet: Einen Antikörper oder ein Antikörperfragment, der/das sich an der aufzuspürenden Läsion anreichert und der/das mit einem ersten, mit einer Fotoscann- oder Magnetresonanz-Bildgebungsvorrichtung detektionsfähigen Mittel markiert ist, und ein zweites Mittel, das durch ein Endoskop, einen Intravaskulärkatheter oder handgeführte Detektionsvorrichtungen aufgespürt werden kann und das sich an der Läsion anreichert, wobei das zweite Mittel das gleiche wie oder ein anderes als das erste ist, zur kombinierten, gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Anwendung in einer Methode zur Detektion von Läsionen bei einem Patienten, bei dem ein endoskopisches, chirurgisches Verfahren angewendet werden soll oder ein intravaskuläreres Katheter eingesetzt werden soll, wobei die Methode folgendes umfasst:
(a) Injektion des Antikörpers oder Fragments bei einem Patienten, bei dem ein solches Verfahren angewendet werden soll;
(b) bildliche Darstellung der Läsion mit Hilfe der Fotoscann oder Magnetresonanz-Bildgebungsvorrichtung, nachdem sich der markierte Antikörper oder das Fragment an der Läsion angereichert hat;
(c) Injektion des zweiten Mittels bei dem Patienten und Anreicherungsmöglichkeit des Mittels an der Läsion, und
(d) Anwendung des Bildes der Läsion zur Bestimmung der Stelle für die Detektion des Mittels mit einer Nahbereichs- Detektionsvorrichtung, die per Endoskop oder Intravaskulärkatheter oder während des chirurgischen Verfahrens eingesetzt wird.
16. Anwendung einer Zusammensetzung, die ein Protein beinhaltet, das mit einem Mittel konjugiert ist, welches zur Abgabe von Auger-Elektronen aktiviert werden kann, wobei das Protein-Konjugat sich an der Ziel-Läsion anreichert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in einer Methode zur Behandlung von Läsionen, wobei die Methode folgendes umfasst:
(a) Injektion dieses Medikaments bei einem Patienten;
(b) Aktivierung des aktivierbaren Mittels; wobei das aktivierbare Mittel nicht zur Detektion verwendet wird.
17. Anwendung gemäß Anspruch 16, wobei das Protein außerdem mit einem detektionsfähigen Mittel konjugiert ist und wobei die Methode weiter folgendes umfasst:
(c) Detektion des detektionsfähigen Mittels.
18. Anwendung gemäß Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei die Zusammensetzung folgendes umfasst:
eine erste Unterzusammensetzung, die einen Streptavidin- oder Avidinkonjugierten Antikörper, biotinylierten Antikörper zur Anwendung in Verbindung mit Avidin und Biotin, einen bifunktionellen Antikörper, Antikörper-Hapten-Komplexe oder Enzym-konjugierten Antikörper beinhaltet, wobei der Antikörper der ersten Unterzusammensetzung ein Antikörper oder Antikörperfragment ist, der/das sich spezifisch an der Zielläsion anreichert, und
eine zweite Unterzusammensetzung, die ein Konjugat beinhaltet, welches ein detektionsfähiges Mittel und ein Mittel, das zur Abgabe von Auger-Elektronen aktiviert werden kann, trägt, wobei die erste Unterzusammensetzung vor der zweiten Unterzusammensetzung verabreicht wird und die zweite Unterzusammensetzung sich in situ mit der ersten Unterzusammensetzung verbindet.
19. Anwendung gemäß Anspruch 18, wobei die erste Unterzusammensetzung biotinylierten Antikörper oder Antikörperfragment enthält, die zweite Unterzusammensetzung Biotin enthält, das mit einem stabilen Element konjugiert ist, welches bei Aktivierung in der Lage ist, Auger-Elektronen abzugeben, und wobei nach der Anreicherung des ersten Mittels an der Zielläsion und vor der Injektion der zweiten Unterzusammensetzung dem Patienten eine Clearing-Zusammensetzung injiziert wird, die ein Mittel enthält, welches zirkulierende biotinylierte Antikörper oder Fragmente eliminiert.
20. Anwendung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 19, wobei das aktivierbare Mittel eine Halogenverbindung ist.
21. Anwendung gemäß Anspruch 20, wobei dieses Mittel ein Halogenpyridin ist.
22. Anwendung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 21, wobei die aktivierende Energie in monochromen Röntgenstrahlen besteht.
23. Anwendung gemäß Anspruch 22, wobei die monochromen Röntgenstrahlen mit einer Energie von 20-70 keV, vorzugsweise 30-40 keV, abgegeben werden.
24. Anwendung gemäß einem der Ansprüche 3 bis 14 und 16 bis 23, wobei das Protein ein Peptid, Polypeptid, Wachstumsfaktor, Hormon, Lymphokin, Enzym, Immunmodulator, Rezeptorprotein, Zytokin, Antikörper oder Antikörperfragment ist.
25. Anwendung gemäß Anspruch 24, wobei das Protein ein monoklonales Antikörperfragment ist.
26. Anwendung gemäß Anspruch 25, wobei das Antikörperfragment ein Fragment von Fv, eines einzelkettigen Antikörpers, von Fab, Fab', F(ab)&sub2; oder F(ab')&sub2; ist.
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