DE68920732T2

DE68920732T2 - Atmospheric pressure process for the production of cyclic esters.

Info

Publication number: DE68920732T2
Application number: DE1989620732
Authority: DE
Inventors: Kamlesh Kumar Bhatia
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1995-08-10
Anticipated expiration: 2009-03-01
Also published as: DE68920732D1; ATE117300T1

Description

Technical area

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung hochreiner cyclischer Ester durch Cracken eines Polymeren aus der entsprechenden α-Hydroxysäure oder ihres Esters oder eines Blockcopolymeren der entsprechenden α-Hydroxysäure oder ihres Esters und einem thermisch stabilen Polyester in Gegenwart eines Inertgases unter Atmosphärendruck. Der cyclische Ester wird mit dem Inertgas aus der Reaktion zu einem Lösungssystem befördert.The invention relates to an improved process for producing high purity cyclic esters by cracking a polymer of the corresponding α-hydroxy acid or its ester or a block copolymer of the corresponding α-hydroxy acid or its ester and a thermally stable polyester in the presence of an inert gas under atmospheric pressure. The cyclic ester is transported with the inert gas from the reaction to a solution system.

Background and summary of the invention

Cyclische Ester der allgemeinen Formel Cyclic esters of the general formula

worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig für Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen können, sind eine geeignete Klasse von Verbindungen, die zu Kunststoffmaterialien init hohem Molekulargewicht polymerisiert werden können, die besonders geeignet sind für medizinische Anwendungen, wie Wundverschlußartikel, orthopädische Implantate und Träger zur gesteuerten Freisetzung eines Arzneimittels. Diese Anwendungen erfordern, daß die cyclischen Ester hochrein sind, um sie zu langkettigen Polymeren polymerisieren zu können.where R₁ and R₂ can independently represent hydrogen or an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, are a suitable class of compounds that can be polymerized into high molecular weight plastic materials that are particularly suitable for medical applications such as wound closure devices, orthopedic implants and controlled drug release vehicles. These applications require that the cyclic esters be highly pure in order to be able to polymerize them into long chain polymers.

In der Vergangenheit sind diese cyclischen Ester hergestellt worden, indem zuerst die entsprechende α-Hydroxysäure zu einer spröden Polymerform der α-Hydroxysäure kondensiert wurde. Wenn das gewünschte Produkt beispielsweise ein Glycolid war, wäre Glycolsäure kondensiert worden, um ein sprödes Polymer, Polyglycolsäure, zu bilden. Das Polymermaterial wurde dann zu feinem Pulver vermahlen und langsam in ein beheiztes evakuiertes Reaktionsgefäß gegeben, in dem es zu einem Rohmaterial depolymerisiert wurde, das einem extensiven und kostspieligen Reinigungsvorgang unterworfen werden mußte. Das Verfahren besaß den Nachteil übermäßiger Teerbildung, niedriger Ausbeuten und langsamer Produktionsgeschwindigkeiten. Ein Versuch, das thermische Crackverfahren zu verbessern, um ein relativ reines Glycolid herzustellen, ist in der U.S.-Patentschrift Nr. 3 763 190 von Donald L. Ross beschrieben. Das Verfahren erforderte zuerst die Herstellung eines Salzes einer O-Halogenacetylglycolsäure und dann das Erhitzen des Salzes auf eine Temperatur unter Vakuum, die ausreicht, um den Ringschluß zu bewirken. Mineralsalze mußten entfernt und das resultierende Glycolid abgetrennt und durch Sublimation gereinigt werden.In the past, these cyclic esters have been prepared by first condensing the corresponding α-hydroxy acid to a brittle polymer form of the α-hydroxy acid. For example, if the desired product was a glycolide, glycolic acid would have been condensed to form a brittle polymer, polyglycolic acid. The polymer material was then ground to a fine powder and slowly fed into a heated evacuated reaction vessel where it was depolymerized to a crude material that had to undergo an extensive and costly purification process. The process suffered from excessive tar formation, low yields, and slow production rates. An attempt to improve the thermal cracking process to produce a relatively pure glycolide is described in U.S. Patent No. 3,763,190 to Donald L. Ross. The process required first preparing a salt of an O-haloacetylglycolic acid and then heating the salt to a temperature under vacuum sufficient to effect ring closure. Mineral salts had to be removed and the resulting glycolide separated and purified by sublimation.

Eine neuere Entwicklung, beansprucht in der US-A-4 727 163, ist ein thermisches Crackverfahren, das nicht die Bildung eines Salzes einer halogenierten α-Hydroxysäure umfaßt. Das Verfahren umfaßt zunächst die Herstellung eines Blockpolymeren, das einen thermisch stabilen Polyetherkern mit einer α-Hydroxysäure oder ihrem Ester, die auf den Kern polymerisiert sind, umfaßt. Nach dem Erhitzen unter Vakuumbedingungen werden die Kettenenden thermisch abgebaut, so daß sich ein cyclischer Ester bildet, der unter Vakuum kondensiert werden kann. Der kondensierte cyclische Ester ist ein fester Rohstoff, der 1 bis 12 Gew.-% saure Verunreinigungen enthält. Weitere farbbildende ölige oder wachsartige Verunreinigungen sind ebenfalls vorhanden. Dies ist insbesondere der Fall, wenn von Hydroxyessigsäure von technischer Reinheit ausgegangen wird, die weitere saure Verunreinigungen enthält und Wasser entwickelt, wenn sie zur Herstellung des Ausgangspolymeren polymerisiert wird. Von dem Restwasser wird angenommen, daß es mit dem cyclischen Ester unter Bildung des linearen Dimeren der α-Hydroxysäure reagiert. Das rohe Glycolid muß erneut erhitzt werden, um es aus dem Gefäß, in das es einkondensiert wird, zu entfernen. Verunreinigungen werden dann mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, und der cyclische Ester wird durch ein- oder mehrmaliges Umkristallisieren raffiniert. Ein beträchtlicher Ausbeuteverlust tritt während der Reinigungsstufen auf.A more recent development, claimed in US-A-4,727,163, is a thermal cracking process which does not involve the formation of a salt of a halogenated α-hydroxy acid. The process first involves the preparation of a block polymer comprising a thermally stable polyether core with an α-hydroxy acid or its ester polymerized onto the core. After heating under vacuum conditions, the chain ends are thermally degraded to form a cyclic ester which can be condensed under vacuum. The condensed cyclic ester is a solid raw material containing 1 to 12% by weight of acidic impurities. Other color-forming oily or waxy impurities are also present. This is particularly the case when starting from technical grade hydroxyacetic acid which contains other acidic impurities. and evolves water when polymerized to produce the starting polymer. The residual water is believed to react with the cyclic ester to form the linear dimer of the α-hydroxy acid. The crude glycolide must be reheated to remove it from the vessel in which it is condensed. Impurities are then extracted with a suitable solvent and the cyclic ester is refined by recrystallization one or more times. A considerable loss in yield occurs during the purification steps.

Das erfindungsgemäß Verfahren unterscheidet sich von diesen bisherigen Verfahren dadurch, daß es bei Atmosphärendruck oder darüber durchgeführt werden kann. Es umfaßt das Cracken eines Polymeren einer α-Hydroxysäure oder ihres Esters oder eines Blockcopolymeren, hergestellt aus α-Hydroxysäure oder ihrem Ester und einem thermisch stabilen Polyether (dieses Polymer oder Blockcopolymer wird auch als Prepolymer bezeichnet) in innigem Kontakt mit einem Inertgas, um den cyclischen Ester zu bilden. Die Dämpfe des cyclischen Esters werden von dem lnertgas aus dem Crackgefäß transportiert und in innigen Kontakt mit einem Lösungsmittel gebracht, das vorzugsweise Verunreinigungen aus dem cyclischen Ester entfernt, und das Produkt wird in einer leicht handhabbaren Form wiedergewonnen, die für die meisten Anwendungen keine weitere Reinigung erfordert. Das Verfahren kann kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.The process of the present invention differs from these previous processes in that it can be carried out at atmospheric pressure or above. It involves cracking a polymer of an α-hydroxy acid or its ester or a block copolymer made from α-hydroxy acid or its ester and a thermally stable polyether (this polymer or block copolymer is also called a prepolymer) in intimate contact with an inert gas to form the cyclic ester. The vapors of the cyclic ester are carried out of the cracking vessel by the inert gas and brought into intimate contact with a solvent which preferentially removes impurities from the cyclic ester and the product is recovered in an easily handled form which does not require further purification for most applications. The process can be carried out continuously or batchwise.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet zahlreiche Vorteile gegenüber den Verfahren der bisherigen Technik. Es schaltet das Erfordernis einer Hochvakuumapparatur und die damit verbundenen Verstopfungs- und Sicherheitsprobleme aus. Das Verfahren kann sicherer betrieben werden, da die Gegenwart eines Inertgases das Potential zur Bildung explosiver Atmosphären ausschaltet, die bei einem Vakuumverfahren von Luftleckagen herrühren. Die Produktentfernung vereinfacht sich, da sich der cyclische Ester in Form fester, in dem Lösungsmittel verteilter Teilchen bildet. Umschmelzen ist nicht erforderlich. Mechanische Trenntechniken, wie Filtrieren und Zentrifugieren, können eingesetzt werden. Ferner kann der mechanisch abgetrennte cyclische Ester, da sich die Verunreinigungen in dem Lösungsmittel auflösen, getrocknet und für die meisten Anwendungen ohne die zusätzlichen Reinigungsstufen der bisherigen Technik verwendet werden. Das resultierende Produkt ist sogar ohne die Stufen der Lösungsmittel-Wiederaufschlämmungs- und Umkristallisation der bisherigen Technik ein reinweißes kristallines Produkt, das einen niedrigen Säuregehalt aufweist. Das Verfahren erlaubt die Durchführung des Verfahrens der U.S.-Patentschrift Nr. 4 727 163 mit der weniger teuren 70%igen Hydroxyessigsäure technischer Reinheit, um Glycolide ohne Reinigung durch wiederholte Umkristallisationen zu erzeugen. Das Verfahren kann auch ohne vorherige Bildung des Ausgangscopolymeren der U.S.-Patentschrift Nr. 4 727 163 verwendet werden, um reine cyclische Ester zu erzeugen. Es können somit höhere Ausbeuten erhalten werden, da die Produktentfernung aus dem Reaktor einfacher ist und die Stufen der Handhabung von Feststoffen und Lösungsmittel-Wiederaufschlämmung der früheren Verfahren nicht benötigt werden. Als Ergebnis der großen Grenzfläche in dem Reaktor, die durch den innigen Kontakt mit dem lnertgas ermöglicht wird, wird keine Zunahme der Crackzeit erwartet, auch wenn die Reaktorgröße zunimmt. Das Verfahren sollte somit in der Lage sein, in größerem Maßstab als bisher durchgeführt zu werden. Mit diesem Verfahren unter Atmosphärendruck wird ein kontinuierliches Verfahren möglich.The process of the invention offers numerous advantages over prior art processes. It eliminates the need for high vacuum equipment and the associated clogging and safety problems. The process can be operated more safely because the presence of an inert gas eliminates the potential for the formation of explosive atmospheres that result from air leaks in a vacuum process. Product removal is simplified because the cyclic ester forms as solid particles dispersed in the solvent. Remelting is not required. Mechanical separation techniques such as filtration and centrifugation can be used. Furthermore, because the impurities dissolve in the solvent, the mechanically separated cyclic ester can be dried and used for most applications without the additional purification steps of the prior art. The resulting product is a pure white crystalline product having a low acid content even without the solvent reslurry and recrystallization steps of the prior art. The process allows the process of U.S. Patent No. 4,727,163 to be carried out with the less expensive 70% technical grade hydroxyacetic acid to produce glycolides without purification by repeated recrystallizations. The process can also be used without first forming the starting copolymer of U.S. Patent No. 4,727,163 to produce pure cyclic esters. Higher yields can thus be obtained because product removal from the reactor is easier and the solids handling and solvent reslurry steps of the previous processes are not required. As a result of the large interfacial area in the reactor made possible by the intimate contact with the inert gas, no increase in cracking time is expected even as the reactor size increases. The process should thus be able to be carried out on a larger scale than previously. With this process at atmospheric pressure, a continuous process becomes possible.

Detailed description of the invention

Das erfindungsgemäße Verfahren kann das Blockcopolymer der U.S.-Patentschrift Nr. 4 727 163 als sein Ausgangsmaterial verwenden, oder es kann das Polymere der α-Hydroxysäure verwenden. Dieses Blockcopolymer oder Polymer kann entweder aus der α-Hydroxysäure oder ihrem Ester hergestellt werden. Dieses Blockcopolymer oder Polymer wird hier alternativ als Prepolymer bezeichnet. Die α-Hydroxysäure besitzt die Form R&sub1;R&sub2;C(OH)COOH, worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig für Wasserstoff oder aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffen stehen können. Die bevorzugten α-Hydroxysäuren sind Glycolsäure und Milchsäure. Der Ester der α-Hydroxysäure besitzt die Form R&sub1;R&sub2;C(OH)C0OR&sub3;, worin R&sub1; und R&sub2; die für die α-Hydroxysäure gegebene Def intion besitzen und R&sub3; für eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffen steht. Die bevorzugten Ester sind Methyl und Ethylglycolat und Methyl und Ethyllactat. Wenn die Ausgangssäure Glycolsäure oder der Ausgangsester Methyl oder Ethylglycolat ist, ist der resultierende cyclische Ester ein Glycolid. Wenn die Ausgangssäure Milchsäure ist oder der Ausgangsester Methyl oder Ethyllactat ist, ist der resultierende cyclische Ester ein Lactid.The process of the present invention may use the block copolymer of U.S. Patent No. 4,727,163 as its starting material, or it may use the polymer of α-hydroxy acid. This block copolymer or polymer may be either from the α-hydroxy acid or its ester. This block copolymer or polymer is alternatively referred to herein as a prepolymer. The α-hydroxy acid has the form R₁R₂C(OH)COOH, wherein R₁ and R₂ can independently represent hydrogen or aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 6 carbons. The preferred α-hydroxy acids are glycolic acid and lactic acid. The ester of the α-hydroxy acid has the form R₁R₂C(OH)COOR₃, wherein R₁ and R₂ are as defined for the α-hydroxy acid and R₃ is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbons. The preferred esters are methyl and ethyl glycolate and methyl and ethyl lactate. If the starting acid is glycolic acid or the starting ester is methyl or ethyl glycolate, the resulting cyclic ester is a glycolide. If the starting acid is lactic acid or the starting ester is methyl or ethyl lactate, the resulting cyclic ester is a lactide.

Der Reaktor und die Gaswäsche-Apparatur, die eingesetzt werden, können aus jeder geeigneten in der Technik bekannten Vorrichtung zum Zusammenbringen von Gas und Flüssigkeit ausgewählt werden. Beispielsweise kann der Reaktor ein gerührter Zerstäubungstank, eine Blasensäule, ein Sprühreaktor oder Filmreaktor sein. Ein Reaktor, wie ein gerührter Zerstäubungstank, oder eine Blasensäule werden bevorzugt. Die Wasch-Apparatur kann ein gerührter Zerstäubungstank, eine Sprüh- oder Blasensäule sein.The reactor and scrubbing apparatus employed may be selected from any suitable device known in the art for bringing gas and liquid together. For example, the reactor may be a stirred atomizing tank, bubble column, spray reactor or film reactor. A reactor such as a stirred atomizing tank or bubble column is preferred. The scrubbing apparatus may be a stirred atomizing tank, spray or bubble column.

Figur 1 zeigt eine typische Reaktor- und Wasch-Anordnung für ein diskontinuierliches Verfahren.Figure 1 shows a typical reactor and washing arrangement for a batch process.

Ein Fachmann kann das diskontinuierliches Verfahren leicht zu einem kontinuierliches Verfahren umwandeln.A person skilled in the art can easily convert the batch process into a continuous process.

Unter Bezugnahme auf Figur 1 wird das Prepolymer in den gut gemischten Reaktor (1) eingeleitet oder in dem Reaktor gebildet und auf eine Temperatur erhitzt, die hoch genug ist, um das Prepolymer zu cracken. In Figur 1 ist der Reaktor mit einem Rührer ausgestattet. Weitere Mittel zur Sicherstellung eines guten Vermischens des Reaktorinhalts können verwendet werden. Das Cracken in dem Reaktor wird bei Atmosphärendruck oder darüber durchgeführt. Während dieses Crackens wird ein Inertgas, vorzugsweise Stickstoff, durch Leitung 2, die in dem Reaktor so angeordnet ist, daß ein inniger Kontakt mit dem Prepolymeren sichergestellt ist, eingeleitet. Vorzugsweise wird das Inertgas auf die Reaktionstemperatur vorgeheizt. Das Inertgas wird unterhalb der Materialoberfläche in den Reaktor eingeleitet. In Figur 1 wird gezeigt, daß die Stelle der Zugabe unter dem Rührer liegt. Die Strömungsgeschwindigkeit des Inertgases wird hoch genug eingestellt, so daß sie die Erzeugungsgeschwindigkeit nicht einschränkt. Wenn die Inertgasströmung zu niedrig ist, kann die Ausbeute nachteilig beeinflußt werden, und die Erzeugungsgeschwindigkeit wird eingeschränkt, da das Inertgas erforderlich ist, um die Dämpfe des cyclischen Esters aus dem Reaktor zu befördern. Hohe Inertgas-Geschwindigkeiten behindern die Reaktion nicht, erfordern jedoch eine umfangreichere Apparatur für den Abwärtsstrom und führen zu höheren Kosten. Vorzugsweise sollte die Inertgas-Strömungsgeschwindigkeit 0,08 - 0,5 Standard-m³s&supmin;¹ (5 bis 30 Standard-Kubikfuß pro Minute (scfm)) pro Kubikfuß Prepolymer und am meisten bevorzugt 0,17 bis 0,33 Standard-m³s&supmin;¹ pro m³ (10 bis 20 scfm pro Kubikfuß) Prepolymer betragen. Das Inertgas und die Dämpfe des cyclischen Esters verlassen den Reaktor durch die beheizte Leitung (3). Inertgas und cyclischer Ester treten in einen gut durchmischten Wäscher (4) unterhalb des Lösungsmittels in den Wäscher ein. Der cyclische Ester tritt in den Wäscher vorzugsweise als Dampf ein, kann jedoch teilweise flüssig sein. Der Wäscher in Figur 1 ist mit einem Kühler (5) und einer Trockeneisfalle (6) ausgestattet, um sämtliches Lösungsmittel, das verdampft wird, wenn der heiße cyclische Ester und das Inertgas in den Wäscher eingespeist werden, zu kondensieren. Die Trockeneisfalle wird bei einer großtechnischen Anlage durch einen Kühler geeigneter Größe ersetzt. Der Wäscher ist mit einem Rührer ausgestattet, um einen guten Kontakt des Lösungsmittels mit dein einretenden cyclischen Ester sicherzustellen. Weitere Mittel zur Sicherstellung einer guten Durchmischung der Wäscherlösung können verwendet werden. In regelmäßigen Abständen werden am Ende des Produktionslaufes die Inhalte des Wäschers durch Leitung (7) in ein Filter (8) abgelassen, wo der cyclische Ester als Filterkuchen und das Lösungsmittel, das die Verunreingungen enthält, als Filtrat gesammelt werden.Referring to Figure 1, the prepolymer is introduced into the well-mixed reactor (1) or formed in the reactor and heated to a temperature high enough to crack the prepolymer. In Figure 1, the reactor is equipped with a stirrer. Other means for ensuring good mixing of the reactor contents may be used. Cracking in the reactor is carried out at atmospheric pressure or above. During this cracking, an inert gas, preferably nitrogen, is introduced through line 2, which is arranged in the reactor to ensure intimate contact with the prepolymer. Preferably, the inert gas is preheated to the reaction temperature. The inert gas is introduced into the reactor below the material surface. In Figure 1, the point of addition is shown to be below the stirrer. The flow rate of the inert gas is set high enough so that it does not limit the rate of production. If the inert gas flow is too low, the yield can be adversely affected and the rate of production is limited since the inert gas is required to carry the cyclic ester vapors out of the reactor. High inert gas velocities do not hinder the reaction but require more extensive downflow equipment and result in higher costs. Preferably, the inert gas flow rate should be 0.08 - 0.5 standard m³s⁻¹ (5 to 30 standard cubic feet per minute (scfm)) per cubic foot of prepolymer and most preferably 0.17 to 0.33 standard m³s⁻¹ per m³ (10 to 20 scfm per cubic foot) of prepolymer. The inert gas and cyclic ester vapors exit the reactor through heated line (3). Inert gas and cyclic ester enter the scrubber in a well-mixed scrubber (4) below the solvent. The cyclic ester enters the scrubber preferably as a vapor but may be partially liquid. The scrubber in Figure 1 is equipped with a cooler (5) and a dry ice trap (6) to condense any solvent that is evaporated when the hot cyclic ester and the inert gas are fed into the scrubber. The dry ice trap is replaced in a large-scale plant by a The scrubber is fitted with a stirrer to ensure good contact of the solvent with the incoming cyclic ester. Other means of ensuring good mixing of the scrubber solution may be used. Periodically at the end of the production run, the contents of the scrubber are drained through line (7) into a filter (8) where the cyclic ester is collected as a filter cake and the solvent containing the impurities as a filtrate.

Wäscher (4) enthält ein Lösungsmittel, in dem die Verunreinigungen gegenüber dem cyclischen Ester bei der Betriebstemperatur bevorzugt löslich sind. Das geeignete Lösungsmittel kann von einem Fachmann auf der Grundlage der Kenntnis der Löslichkeiten der Verunreinigungen und des cyclischen Esters bestimmt werden. Vorzugsweise sollte das Lösungsmittel eines sein, in dem die Verunreinigungen stark löslich sind und der cyclische Ester deutlich weniger löslich ist. Bevorzugte Lösungsmittel enthalten polare Gruppen, um die sauren Verunreinigungen zu lösen. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Alkohole, Ketone, Ether und Ester, und am meisten bevorzugt wäre es Isopropylalkohol. Durch Betreiben des Wäschers bei einer Temperatur unterhalb des Gefrierpunkts des cyclischen Esters, vorzugsweise bei Raumtemperatur (20 bis 45 ºC), geht der cyclische Ester in feste Teilchen über, die in dem Lösungsmittel verteilt sind. Als solche kann das cyclische Esterprodukt leicht durch mechanische Mittel, wie Filtrieren oder Zentrifugieren, abgetrennt werden, und das Lösungsmittel kann je nach wirtschaftlichen und umweltbedingten Überlegungen, als Abfall behandelt, in den Wäscher zurückgeführt oder bei einem weiteren Verfahren verwendet werden.Scrubber (4) contains a solvent in which the impurities are preferentially soluble over the cyclic ester at the operating temperature. The appropriate solvent can be determined by one of skill in the art based on knowledge of the solubilities of the impurities and the cyclic ester. Preferably, the solvent should be one in which the impurities are highly soluble and the cyclic ester is significantly less soluble. Preferred solvents contain polar groups to dissolve the acidic impurities. Preferably, the solvent is selected from the group comprising alcohols, ketones, ethers and esters, and most preferably would be isopropyl alcohol. By operating the scrubber at a temperature below the freezing point of the cyclic ester, preferably at room temperature (20 to 45°C), the cyclic ester will convert into solid particles dispersed in the solvent. As such, the cyclic ester product can be easily separated by mechanical means such as filtration or centrifugation, and the solvent can be treated as waste, recycled to the scrubber, or used in a further process, depending on economic and environmental considerations.

Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, in dem die Löslichkeit des cyclischen Esters so ist, daß in dem Lösungsmittel eine deutliche Menge des cyclischen Esters mit den Verunreinigungen zurückgehalten wird, kann der cyclische Ester durch fraktionierte Kristallisation zurückgewonnen werden.If a solvent is used in which the solubility of the cyclic ester is such that in the solvent a significant amount of the cyclic ester is retained with the impurities, the cyclic ester can be recovered by fractional crystallization.

Geeignete Temperaturen für die Crackstufe reichen von etwa 215 bis 290 ºC, wobei der bevorzugte Temperaturbereich etwa 230 bis 265 ºC beträgt und der am meisten bevorzugte Bereich 240 bis 255 ºC beträgt. Theoretisch existiert keine obere Grenze für den Druck, bei dem das Verfahren betrieben wird. Praktische Überlegungen führen jedoch dazu, den Druck bevorzugt auf einem Minimum zu halten, da höhere Drücke eine proportional größere Menge Inertgas erfordern und zu einer niedrigeren Konzentration des cyclischen Esters in dem Inertgas führen. Vorzugsweise beträgt der Druck 0 bar (Überdruck) (0 pounds per square in. Überdruck (psig) ) bis 0,7 bar (Überdruck) (10 psig). Am meisten bevorzugt beträgt der Druck 0 bar (Überdruck) (0 psig) bis 0,35 bar (Überdruck) (5 psig). Der Betrieb bei leichtem Vakuum läge im Rahmen der geschilderten gleichwertigen Bedingungen, solange der Druck in dem Wäscher über dem Sättigungsdruck des Lösungsmittels bei der Temperatur des Wäscher-Betriebs liegt.Suitable temperatures for the cracking step range from about 215 to 290°C, with the preferred temperature range being about 230 to 265°C and the most preferred range being 240 to 255°C. Theoretically, no upper limit exists on the pressure at which the process is operated. However, practical considerations lead to the pressure preferably being kept to a minimum, since higher pressures require a proportionately larger amount of inert gas and result in a lower concentration of the cyclic ester in the inert gas. Preferably, the pressure is from 0 pounds per square inch (psig) to 0.7 bar (gauge) (10 psig). Most preferably, the pressure is from 0 pounds per square inch (psig) to 0.35 bar (gauge) (5 psig). Operation at a slight vacuum would be within the scope of the equivalent conditions described, as long as the pressure in the scrubber is above the saturation pressure of the solvent at the scrubber operating temperature.

Um das Verfahren kontinuierlich zu betreiben, wird der Reaktor periodisch oder kontinuierlich gespült, um Teere zu entfernen, und es wird frisches Prepolymer hinzugegeben. Die Spülung wird je nach wirtschaftlichen und Umweltüberlegungen entweder als Abfall behandelt, zurückgeführt oder in einer weiteren Anwendung verwendet. Die in Lösungsmittel angesammelten Feststoffe werden periodisch oder kontinuierlich abgelassen, und das Lösungsmittel wird wieder aufgefüllt.To operate the process continuously, the reactor is periodically or continuously flushed to remove tars and fresh prepolymer is added. The flush is either treated as waste, recycled or used in another application, depending on economic and environmental considerations. The solids accumulated in solvent are periodically or continuously drained and the solvent is replenished.

Examples

Zum besseren Verständnis des Konzepts der Erfindung werden die folgenden Beispiele aufgeführt.To better understand the concept of the invention, the following examples are given.

example 1

Ein Prepolymer von Hydroxyessigsäure (Glycolsäure) auf einem thermisch stabilen Polyetherkern wurde unter Anwendung der Lehren der US-A-4 727 163 unter Verwendung von 70%iger technisch reiner Hydroxyessigsäure hergestellt. Dreihundertneunzig Gramm (390 g) 70%ige technisch reine Hydroxyessigsäure, 390 g Terethan 2000, 7,4 g Calciumoxid und 2 g Antimonoxid-(Sb&sub2;O&sub3;)-Katalysator wurden in einen gerührten Reaktor von nominal 1 l (zylindrischer Reaktionskolben), ausgestattet mit einem so angeordneten Zerstäuber, daß das Einleiten von Stickstoff unter der Ebene des Rührers möglich wird, gegeben. Der Reaktor wurde zuerst bei Atmosphärendruck erhitzt, um den größten Teil des Wassers zu entfernen und dann bei 10 mm Hg, bis kein Wasser mehr als Kondensat sichtbar wurde, was anzeigte, daß die Prepoylmerisation vollständig war. Die Temperatur während dieser Polymerisation wurde auf 195 ºC erhöht und bei dieser Temperatur kontrolliert, bis die Prepolymerisation beendet war.A prepolymer of hydroxyacetic acid (glycolic acid) on a thermally stable polyether core was prepared using 70% technical grade hydroxyacetic acid using the teachings of US-A-4,727,163. Three hundred ninety grams (390 g) of 70% technical grade hydroxyacetic acid, 390 g of Terethane 2000, 7.4 g of calcium oxide and 2 g of antimony oxide (Sb2O3) catalyst were added to a nominal 1 L stirred reactor (cylindrical reaction flask) equipped with an atomizer positioned to allow the introduction of nitrogen below the level of the stirrer. The reactor was heated first at atmospheric pressure to remove most of the water and then at 10 mm Hg until no more water was visible as condensate, indicating that the prepolymerization was complete. The temperature during this polymerization was increased to 195 ºC and controlled at this temperature until the prepolymerization was complete.

Nachdem die Prepolymerisation beendet war, wurde ein mit einem Rührer ausgestatteter Lösungsmittel-Wäscher, der 600 ml Iospropylalkohol enthielt, an den in Figur 1 gezeigten Reaktor angeschlossen. Die Temperatur des Isopropylalkohols zu Beginn dieses Laufes war Raumtemperatur. Es wurde kein Versuch unternommen, die Temperatur während des Laufes zu steuern. Ein Strom von trockenem Stickstoff (N&sub2;) zu dem Reaktor wurde mit einer Geschwindigkeit von etwa 160 x 10&supmin;&sup6; Standard m³s&supmin;¹ (0,35 Standard Kubikfuß pro Minute (scfm)) gestartet, und die Reaktortemperatur wurde allmählich auf etwa 255 ºC erhöht. Ein Wärmeaustauscher aus Glas wurde verwendet, um zu verhindern, daß das Glycolid in der Leitung zum Wäscher ausfror. Die Reaktortemperatur während des Laufes reichte von etwa 250 bis 260 ºC. Das Glycolid wurde als Aufschlämmung in dem Lösungsmittel-Wäscher gewonnen.After prepolymerization was completed, a solvent scrubber equipped with a stirrer and containing 600 ml of isopropyl alcohol was connected to the reactor shown in Figure 1. The temperature of the isopropyl alcohol at the start of this run was room temperature. No attempt was made to control the temperature during the run. A flow of dry nitrogen (N2) to the reactor was started at a rate of about 160 x 10-6 standard m3s-1 (0.35 standard cubic feet per minute (scfm)) and the reactor temperature was gradually increased to about 255°C. A glass heat exchanger was used to prevent the glycolide in the line to the scrubber from freezing. The reactor temperature during the run ranged from about 250 to 260°C. The glycolide was recovered as a slurry in the solvent scrubber.

Die Reaktion wurde nach 3,5 Stunden beendet, obwohl noch Glycolid überging. Nach Abstellen des N&sub2;-Stromes und des Rührens des Lösungsmittel-Wäschers setzten sich schnell weiße kristalline Glycolidpartikel in dem Wäscher ab. Die mit gelblichen Verunreinigungen leicht verfärbte Lösungsmittelschicht wurde abdekantiert. Das Produkt wurde mit 200 ml frischem Isopropylalkohol gemischt und als Aufschlämmung auf ein Filter gegeben. Über den Filterkuchen wurde Stickstoff geblasen, um den Kontakt mit Wasser aus der Atmosphäre so gering wie möglich zu halten. Die Filtration wurde fortgesetzt, bis unter Vakuumbedingungen keine aus dem Filterkuchen austretenden Isopropylalkohol-Tröpfchen mehr beobachetet wurden. Der nasse Filterkuchen (der 10 bis 15 Gew.-% Isopropylalkohol enthielt) wog 110 g. Der Gewichtsprozentsatz an sauren Verunreinigungen (freie Säuren als Hydroxyessigsäure) in dem filtrierten Produkt wurden bestimmt, indem 1 g des filtrierten Produkts in 100 ml eines 1:1-Gemisches von Methanol und Aceton aufgelöst und die Lösung mit einer Standard-Natriummethoxidlösung unter Verwendung eines automatischen Titrators filtriert wurde. Der Gewichtsprozentsatz an sauren Verunreinigungen wurden zu 0,03 % bestimmt. Ein Teil des Filterkuchens wurde dadurch getrocknet, daß einfach N&sub2; 1 bis 1 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur hindurchgeleitet wurde. Die gaschromatographische Analyse eines Teils des getrockneten Produkts, aufgelöst in Aceton, zeigte etwa 0,06 % Isopropylalkohol (IPA) in diesem getrockneten Produkt. Das getrocknete Produkt wurde durch Differentialthermoanalyse (DSC) und kernmagnetische Resonanzspektroskopie (NMR) charakterisiert. Die DSC zeigte eine scharfe Schmelzkurve mit einem Peak bei 85,3 ºC und einem Schmelzpunkt von 82,2 ºC, was hohe Reinheit anzeigte. Das Protonen-NMR sagte vorraus, daß außer dem restlichen IPA vom Trocknen das Produkt zu mehr als 99,8 % aus Glycolid bestand.The reaction was terminated after 3.5 hours, although glycolide was still being transferred. After the N2 flow was turned off and the solvent scrubber was agitated, white crystalline glycolide particles quickly settled in the scrubber. The solvent layer, slightly discolored with yellowish impurities, was decanted. The product was mixed with 200 mL of fresh isopropyl alcohol and applied to a filter as a slurry. Nitrogen was blown over the filter cake to minimize contact with water from the atmosphere. Filtration was continued until no more isopropyl alcohol droplets were observed emerging from the filter cake under vacuum conditions. The wet filter cake (containing 10 to 15 wt.% isopropyl alcohol) weighed 110 g. The weight percent of acidic impurities (free acids as hydroxyacetic acid) in the filtered product was determined by dissolving 1 g of the filtered product in 100 ml of a 1:1 mixture of methanol and acetone and filtering the solution with a standard sodium methoxide solution using an automatic titrator. The weight percent of acidic impurities was determined to be 0.03%. A portion of the filter cake was dried by simply bubbling N2 through it for 1 to 1 1/2 hours at room temperature. Gas chromatographic analysis of a portion of the dried product dissolved in acetone showed about 0.06% isopropyl alcohol (IPA) in this dried product. The dried product was characterized by differential thermal analysis (DSC) and nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). DSC showed a sharp melting curve with a peak at 85.3 ºC and a melting point of 82.2 ºC, indicating high purity. Proton NMR predicted that, apart from residual IPA from drying, the product was greater than 99.8% glycolide.

Example 2

Das Prepolymer in diesem Beispiel wurde aus Methylglycolat und einem thermisch stabilen Polyether hergestellt. Eintausend Gramm (1000 g) Methylglycolat, 520 g Terethan 2000, 14,8 g Calciumoxid und 4,9 g Sb&sub2;O&sub3;-Katalysator wurden in einem getrennten Kolben (nicht in Figur 1 gezeigt) bei Atmosphärendruck erhitzt, um Methanol zu entfernen. Methanol wurde mittels einer Fraktionierungssäule entfernt, um das Methylglycolat in der Reaktionsmasse zurückzuhalten. Die Reaktionstemperatur wurde bei 185 ºC gehalten. Diese Polymerisationsreaktion lief so lange ab, bis kein weiteres Methanol mehr beobachtet wurde, das austrat. Das nicht umgesetzte Methylglycolat wurde dann durch Anlegen eines Vakuums bei einer Temperatur von 195 ºC entfernt. Berechnungen auf der Grundlage des zurückgewonnenen Methanols zeigten, daß 47 Gew.-% des Ausgangs-Methylglycolats in das Prepolymer umgewandelt wurden.The prepolymer in this example was prepared from methyl glycolate and a thermally stable polyether. One thousand grams (1000 g) of methyl glycolate, 520 g of Terethane 2000, 14.8 g of calcium oxide and 4.9 g of Sb2O3 catalyst were heated in a separate flask (not shown in Figure 1) at atmospheric pressure to remove methanol. Methanol was removed using a fractionating column to retain the methyl glycolate in the reaction mass. The reaction temperature was maintained at 185°C. This polymerization reaction was continued until no more methanol was observed escaping. The unreacted methyl glycolate was then removed by applying a vacuum at a temperature of 195°C. Calculations based on the recovered methanol showed that 47 wt.% of the starting methyl glycolate was converted to the prepolymer.

Das Prepolymer wurde dann in einem Reaktor mit nominal 1 l übergeführt, wo es unter innigem Kontakt mit N&sub2;, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhitzt wurde. Die Stickstoffströmung wurde bei 160 bis 180 x 10&supmin;&sup6; Standard m³s&supmin;¹ (0,35 bis 0,4 scfm) kontrolliert. Die Temperatur wurde zwischen 250 bis 265 ºC gesteuert. Die Reaktion wurde nach 4 Stunden abgebrochen. Der Ausgangs-Isopropylalkohol in dem Wäscher (wie beschrieben in Beispiel 1) war das Filtrat aus einem vorangegangenen Experiment. Seine Starttemperatur war Raumtemperatur, und wie in Beispiel 1 wurde kein Versuch unternommen, seine Temperatur während des Laufes zu kontrollieren. Er wurde nicht, wie in Beispiel 1, am Ende des Laufes dekantiert. Die Produkt-Aufschlämmung wurde wie in Beispiel 1 unter einer Stickstoff-Schutzatmosphäre filtriert. Der Filterkuchen wog 236 g. Das filtrierte Produkt war rein weiß und kristallin. Nach mehreren Tagen Lagerung bei Raumtemperatur wurde das Produkt mit Isopropylalkohol gewaschen, um jegliche Oberflächenfeuchtigkeit zu entfernen, die villeicht während der Lagerung aufgenommen worden war, und wurde filtriert. Es wurde gefunden, daß der Filterkuchen keine nachweisbaren sauren Verunreinigungen enthielt.The prepolymer was then transferred to a nominal 1 L reactor where it was heated under intimate contact with N2 as described in Example 1. The nitrogen flow was controlled at 160 to 180 x 10-6 standard m3s-1 (0.35 to 0.4 scfm). The temperature was controlled between 250 to 265°C. The reaction was stopped after 4 hours. The starting isopropyl alcohol in the scrubber (as described in Example 1) was the filtrate from a previous experiment. Its starting temperature was room temperature and, as in Example 1, no attempt was made to control its temperature during the run. It was not decanted at the end of the run as in Example 1. The product slurry was filtered under a nitrogen blanket as in Example 1. The filter cake weighed 236 g. The filtered product was pure white and crystalline. After several days of storage at room temperature, the product was washed with isopropyl alcohol to remove any surface moisture. which may have been absorbed during storage and was filtered. The filter cake was found to contain no detectable acidic impurities.

Examples 3 to 12

Die Beispiele 3 bis 11 wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von 500 g 70%iger technisch reiner Hydroxyessigsäure, 500 g Terethan 2000, 9,5 g Calciumoxid und 2,56 g Antimonoxid in einem gerührten Reaktor von nominal 1 l, durchgeführt. Der Stickstofffluß während der Crackstufe betrug (0,35 scfm) 160 x 10-6 Standard-m³s&supmin;¹.Examples 3 to 11 were carried out according to the procedure of Example 1 starting with 500 g of 70% technical grade hydroxyacetic acid, 500 g of Terethane 2000, 9.5 g of calcium oxide and 2.56 g of antimony oxide in a nominal 1 L stirred reactor. The nitrogen flow during the cracking step was (0.35 scfm) 160 x 10-6 standard m3s-1.

Beispiel 12 wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von 5000 g 70gew-%iger technisch reiner Hydroxyessigsäure, 5000 g Terethan 2000, 95 g Calciumoxid und 25,6 g Antimonoxid in einem gerührten Reaktor von nominal 12 l (kugelförmiger Reaktionskolben), durchgeführt. Der in diesem Beispiel verwendete Rührer war derselbe Rührer wie er in den 1 l-Beispielen verwendet wurde. Somit war der Kontakt mit Tnertgas nicht so wirksam wie er mit einem größeren Rührer hätte erhalten werden können. Der Isopropylalkohol-Kühler war auch derselbe, der in den 1 l-Experimenten verwendet wurde und konnte die ungefähr 10fach größere Gasgeschwindigkeit, die erwartet wurde, nicht bewältigen. Dadurch, daß der Kühler überflutet wurde, mußte das Cracken während des Experiments mehrere Male unterbrochen werden. Die Stickstoffströmung mußte auf 1,1 bis 1,35 x 10&supmin;&sup6; Standard-m³s&supmin;¹ (2,5 bis 3,0 scfm) begrenzt werden. Mit einem Kühler geeigneter Größe wurde eine erhöhte Produktionsgeschwindigkeit erwartet.Example 12 was carried out according to the procedure of Example 1, starting with 5000 g of 70 wt% technical grade hydroxyacetic acid, 5000 g of Terethane 2000, 95 g of calcium oxide and 25.6 g of antimony oxide in a nominal 12 L stirred reactor (spherical reaction flask). The stirrer used in this example was the same stirrer as used in the 1 L examples. Thus, contact with toner gas was not as effective as could have been obtained with a larger stirrer. The isopropyl alcohol condenser was also the same as used in the 1 L experiments and could not handle the approximately 10 times greater gas velocity expected. Due to the condenser being flooded, cracking had to be interrupted several times during the experiment. Nitrogen flow had to be limited to 1.1 to 1.35 x 10-6 standard m3s-1 (2.5 to 3.0 scfm). With an appropriately sized chiller, an increased production rate was expected.

Der Gehalt des Filterkuchens an freier Säure aus jedem Beispiel, gemessen wie in Beispiel 1, wurde bestimmt und ist in Tabelle 1 gezeigt. Ferner ist das Gewicht des Filterkuchens und die Crackzeit für jedes Experiment gezeigt.The free acid content of the filter cake from each Example, measured as in Example 1, was determined and is shown in Table 1. Also shown is the weight of the filter cake and the cracking time for each experiment.

Example 13

Der Filterkuchen aus den Beispielen 3 bis 12 wurde in mit Stopfen versehenen Glasflaschen, die mit trockenem Stickstoff gespült worden waren, in einem Kühlschrank bis zu mehreren Tagen gelagert. Ein Teil des Filterkuchens, angefeuchtet mit Isopropylalkohol aus Beispiel 3 (50 g), und der ganze Filterkuchen, angefeuchtet mit Isopropylalkohol aus den Versuchen 4 bis 12, wurden vereinigt. Das Gesamtgewicht des vereinigten Filterkuchens nach gewissen Probenverlusten betrug 1995 g. Um das Mischen zu erleichtern, so daß ein homoges Aufschlämmungsgemisch gewährleistet war und um jegliche Oberflächenfeuchtigkeit, die während Lagerung und Handhabung aufgenommen worden war, wegzuspülen, wurde ein ungefähr gleiches Gewicht von Isopropylalkohol hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde in zwei Chargen filtriert, um den Isopropylalkohol zu entfernen. Die Aciditäten der Filterkuchen aus diesen beiden Chargen betrugen 0,01 und 0,03 Gew.-%. Der Filterkuchen wurde dann in vier Chargen, jede bei 50 ºC und 5 mm Quecksilber, in einem Vakuum- Rotationsverdampfer 3 Stunden lang getrocknet. Die Aciditäten der getrockneten Chargen betrugen 0,03, 0,013, 0,02 und 0,016 Gew.-%. Das getrocknete Produkt enthielt keinen durch gaschromatographische Analyse bestimmbaren lsopropylalkohol. Die DSC-Analyse des getrockneten Produkts zeigte eine scharfe Schmelzkurve mit einem Peak bei 83,2 ºC und einem Schmelzpunkt von 82,6 ºC. Die Reinheit des Glycolides betrug 99,92 mol-%. TABELLE 1 Versuch nominale Reaktorgröße (1) Filterkuchen (g) Freie Säure (Gew.-%) Crackzeit (Stunden)The filter cake from Examples 3-12 was stored in stoppered glass bottles purged with dry nitrogen in a refrigerator for up to several days. A portion of the filter cake moistened with isopropyl alcohol from Example 3 (50 g) and the entire filter cake moistened with isopropyl alcohol from Runs 4-12 were combined. The total weight of the combined filter cake after some sample loss was 1995 g. To facilitate mixing to ensure a homogeneous slurry mixture and to flush away any surface moisture picked up during storage and handling, an approximately equal weight of isopropyl alcohol was added and the resulting mixture was stirred. The resulting slurry was filtered in two batches to remove the isopropyl alcohol. The acidities of the filter cakes from these two batches were 0.01 and 0.03 wt.%. The filter cake was then dried in four batches, each at 50 ºC and 5 mm mercury, in a vacuum rotary evaporator for 3 hours. The acidities of the dried batches were 0.03, 0.013, 0.02 and 0.016 wt.%. The dried product contained no isopropyl alcohol detectable by gas chromatography analysis. DSC analysis of the dried product showed a sharp melting curve with a peak at 83.2 ºC and a melting point of 82.6 ºC. The purity of the glycolide was 99.92 mol%. TABLE 1 Experiment Nominal reactor size (1) Filter cake (g) Free acid (wt%) Cracking time (hours)

Claims

1. Process for the preparation of a high purity cyclic ester of the form

wherein R₁ and R₂ may independently represent hydrogen or an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, by cracking a prepolymer comprising a polymer of an α-hydroxy acid or its ester or a block copolymer of an α-hydroxy acid or its ester on a thermally stable polyether, characterized in that cracking of the prepolymer takes place at a suitable temperature and at a pressure at or above atmospheric pressure while maintaining a sufficiently large flow of inert gas, the inert gas being in intimate contact with the liquid prepolymer so that a large interface is formed between prepolymer and inert gas to evolve cyclic ester vapors.

2. The process of claim 1 comprising the additional step of washing the cyclic ester vapors and the inert gas in a solvent.

3. A process according to claim 1 or 2, wherein the temperature is from 215 to 290ºC and the pressure is from 0 to 0.7 bar (gauge) (0 psig to 10 psig).

4. The process of claim 3 wherein the temperature is 230 to 260ºC and the pressure is 0 to 0.34 bar (gauge) (0 psig to 5 psig).

5. The process of claim 3 wherein the temperature is about 240 to 255ºC and the pressure is about 0 psig to 10 psig.

6. A process according to any one of the preceding claims, wherein the cyclic ester is a glycolide or lactide.

7. A process according to any preceding claim, wherein the inert gas flow is 0.08 to 0.5 standard m³s⁻¹ per m³ (5 to 30 scfm per cbft.) of prepolymer.

8. A process according to any preceding claim, wherein the inert gas flow is 0.17 to 0.33 standard m³s⁻¹ per m³ (10 to 20 scfm per cbft.) of prepolymer.

9. A process according to any preceding claim, wherein the inert gas is nitrogen.

10. The process of claim 2 comprising the additional step of separating the cyclic ester from the solvent.

11. The process of claim 2 or 10, wherein the solvent is a polar solvent in which the impurities are more soluble than the cyclic ester.

12. The process of claim 11, wherein the cyclic ester is substantially insoluble in the solvent.

13. A process according to claim 11 or 12, wherein the temperature of the solvent is lower than the freezing point of the cyclic ester.

14. The method of claim 11, 12 or 13, wherein the solvent is isopropyl alcohol.