DE68904195T2 - PAROMOMYCIN OR ITS DERIVATIVES FOR PARENTERAL TREATMENT OF PARASITAL DISEASES IN HUMANS. - Google Patents
PAROMOMYCIN OR ITS DERIVATIVES FOR PARENTERAL TREATMENT OF PARASITAL DISEASES IN HUMANS.Info
- Publication number
- DE68904195T2 DE68904195T2 DE8989905098T DE68904195T DE68904195T2 DE 68904195 T2 DE68904195 T2 DE 68904195T2 DE 8989905098 T DE8989905098 T DE 8989905098T DE 68904195 T DE68904195 T DE 68904195T DE 68904195 T2 DE68904195 T2 DE 68904195T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- formula
- visceral leishmaniasis
- prophylaxis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 66
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 title claims description 19
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 title claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 2
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K sodium stibogluconate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].O1[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O2)[C@H](C([O-])=O)O[Sb]21([O-])O[Sb]1(O)(O[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]2O1 YQDGWZZYGYKDLR-UZVLBLASSA-K 0.000 claims description 21
- 229960001567 sodium stibogluconate Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 16
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 13
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZDINGUUTWDGGFF-UHFFFAOYSA-N antimony(5+) Chemical compound [Sb+5] ZDINGUUTWDGGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CFUQBFQTFMOZBK-QUCCMNQESA-N ibazocine Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2C[C@H]2N(CC=C(C)C)CC[C@]1(C)C2(C)C CFUQBFQTFMOZBK-QUCCMNQESA-N 0.000 description 26
- 229960005065 paromomycin sulfate Drugs 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 11
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 11
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010011668 Cutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000037972 tropical disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010075 Coma hepatic Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 241000178949 Leishmania chagasi Species 0.000 description 1
- 241000222697 Leishmania infantum Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 230000003569 amebicidal effect Effects 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001463 antimony compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000001059 hepatic coma Diseases 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006247 phenyl propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Paromomycin oder eines seiner Derivate oder nicht-toxischen sauren Additionssalze zur Verwendung bei der parenteralen Behandlung der visceralen Leishmaniose.The present invention relates to paromomycin or one of its derivatives or non-toxic acid addition salts for use in the parenteral treatment of visceral leishmaniasis.
Die Leishmaniose ist von der WHO unter die sechs hauptsächlichen Tropenkrankheiten eingeordnet worden, gegen welche ein Sonderprogramm 1974 gestartet wurde.Leishmaniasis has been classified by the WHO as one of the six main tropical diseases, against which a special program was launched in 1974.
Die menschliche Leishmaniose wird durch mindestens vierzehn verschiedene Spezies und Subspezies der Gattung Leishmania, ein begeißelter Protozoischer Parasit, verursacht. Die klinischen Manifestationen der Krankheit hängen vom infizierenden Leishmania-Organismus ab und fallen unter drei Hauptformen: Eingeweide, Schleimhäute und Hautbetreffende. (Seventh Programme Report of Tropical Diseases Research, Kapitel 7, The Leishmaniases - UNDP/World Bank, WHO. 1985).Human leishmaniasis is caused by at least fourteen different species and subspecies of the genus Leishmania, a flagellated protozoan parasite. The clinical manifestations of the disease depend on the infecting Leishmania organism and fall into three main forms: visceral, mucous membrane and cutaneous. (Seventh Programme Report of Tropical Diseases Research, Chapter 7, The Leishmaniases - UNDP/World Bank, WHO. 1985).
Die viscerale Leishmaniose, bei welcher der Parasit innere Organe wie Milz, Leber oder Knochenmark befällt, verläuft oft tödlich. Die viscerale Krankheit, verursacht durch L. Donovani, L. Donovani infantum und L. Chagasi, ist in verschiedenen Teilen Afrikas, dem indischen Subkontinent und Lateinamerika endemisch, und tritt sporadisch in China, im Mittelmeerraum, Süd-West Asien und den südlichen Regionen der Sowjetunion auf.Visceral leishmaniasis, in which the parasite attacks internal organs such as the spleen, liver or bone marrow, is often fatal. The visceral disease caused by L. Donovani, L. Donovani infantum and L. Chagasi is endemic in various parts of Africa, the Indian subcontinent and Latin America, and occurs sporadically in China, in the Mediterranean, South-West Asia and the southern regions of the Soviet Union.
Wenige Medikamente stehen zur Behandlung von Leishmaniosen zur Verfügung, und die bereits seit einiger Zeit bekannten, nämlich 5-wertige Antimonverbindungen, werden als Medikamente in erster Linie angesehen, und Pentamidin oder Amphotericin B werden als Medikamente in zweiter Linie angesehen (McGreevy P.B. und Marsden P.D.: American Trypanosomiasis und Leishmaniasis, in Chemotherapy of Parasitic Diseases, Campbell W.C. und Rew R.S., Herausgeber, Plenum Press, New York und London 1986).Few drugs are available for the treatment of leishmaniasis, and those that have been known for some time, namely pentavalent antimony compounds, are considered as first-line drugs, and pentamidine or amphotericin B are considered as second-line drugs (McGreevy P.B. and Marsden P.D.: American Trypanosomiasis and Leishmaniasis, in Chemotherapy of Parasitic Diseases, Campbell W.C. and Rew R.S., editors, Plenum Press, New York and London 1986).
Diese Medikamente sind jedoch ziemlich giftig und ihre Aktivität ist variabel.However, these drugs are quite toxic and their activity is variable.
Natriumstibogluconat, als solches zur Behandlung der visceralen Leishmaniose verwendet, kann eine Heilungsrate von etwa 80 % ergeben, wenn es in Dosen von 20 mg/kg Korpergewicht während 30 Tagen parenteral verabreicht wird. Jedoch erfordern schwierige Fälle, weil das Medikament zunächst nicht anspricht und/oder Rezidive auftreten, eine Zusatzbehandlung mit Allopurinol und dem Nariumstibogluconat während mindestens weiteren 30 Tagen. Diese Behandlung erfordert einen verlängerten Krankenhausaufenthalt.Sodium stibogluconate, used as such to treat visceral leishmaniasis, can give a cure rate of about 80% when administered parenterally in doses of 20 mg/kg body weight for 30 days. However, difficult cases, due to initial drug failure and/or relapses, require additional treatment with allopurinol and sodium stibogluconate for at least another 30 days. This treatment requires a prolonged hospital stay.
Paromomycin I (Aminosidin) -sulfat ist ein antibiotisches Aminoglycosid, welches in den sechziger Jahren im Handel erhältlich wurde. Es wird hauptsächlich bei Menschen auf oralen Wege verwendet, um Durchfallkrankheiten zu behandeln, zur Behandlung von Leberkoma oder präoperativ zur Darmpräparation. Es wird auch zur Behandlung bei der Infektion durch verschiedene Bandwürmer verwendet.Paromomycin I (aminosidine) sulfate is an antibiotic aminoglycoside that became commercially available in the 1960s. It is mainly used orally in humans to treat diarrheal diseases, to treat hepatic coma, or preoperatively for bowel preparation. It is also used to treat infection by various tapeworms.
Da Paromomycin I-sulfat auch direkt amoebicid wirkt, wird es ebenfalls wie oben und zusammen mit anderen Medikamenten zur oralen Behandlung von asymptomatischer ebenso wie akuter und chronischer Intestinalruhr verwendet. Wegen seines breiten antibakteriellen Wirkungsspektrums kann es auch auf parenteralem Wege eingesetzt werden (Gabbromycin (Warenzeichen von Farmitalia Carlo Erba)), um Infektionen zu behandeln, die durch Bakterien verursacht werden, die darauf ansprechen.Since paromomycin I sulfate also has a direct amoebicidal effect, it is also used as above and in conjunction with other drugs for the oral treatment of asymptomatic as well as acute and chronic intestinal dysentery. Because of its broad antibacterial spectrum of activity, it can also be used parenterally (Gabbromycin (trademark of Farmitalia Carlo Erba)) to treat infections caused by bacteria that are sensitive to it.
EP-A-90 587 beschreibt eine Zusammensetzung zur äußeren Anwendung, welche Paromomycinsulfat, Dimethylsulfoxid und/oder quaternäre Ammoniumsalze zur Behandlung von cutaner Leishmaniose enthält.EP-A-90 587 describes a composition for external use containing paromomycin sulfate, dimethyl sulfoxide and/or quaternary ammonium salts for the treatment of cutaneous leishmaniasis.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die parenterale Verabreichung von Paromomycin oder gewissen Derivaten davon zusammen mit 5-wertigen Antimonverbindungen, die zur parenteralen Behandlung oder Prophylaxe von visceraler Leishmaniose wirksam sind, eine effektive Behandlung gegen die viscerale Leishmaniose eigibt, besonders bei Menschen.It has now surprisingly been found that parenteral administration of paromomycin or certain derivatives thereof together with pentavalent antimony compounds which are effective for parenteral treatment or prophylaxis of visceral leishmaniasis provides an effective treatment against visceral leishmaniasis, particularly in humans.
Die vorliegende Erfindung liefert daher eine Zusammensetzung zur Verwendung bei der parenteralen Behandlung oder Prophylaxe von visceraler Leishmaniose, welche eine Verbindung der Formel (I) umfaßt: The present invention therefore provides a composition for use in the parenteral treatment or prophylaxis of visceral leishmaniasis which comprises a compound of formula (I):
worin:wherein:
R&sub1; eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe ist, welche wahlweise mit einer C&sub1;-C&sub4; Alkyl- oder einer Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppe substituiert ist,R₁ is a hydroxy group or an amino group, which is optionally substituted with a C₁-C₄ alkyl or a phenyl(C₁-C₄)alkyl group,
R&sub2; Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist,R₂ is hydrogen or a hydroxy group,
R&sub3; Wasserstoff oder Chlor ist,R₃ is hydrogen or chlorine,
R&sub4; Wasserstoff oder eine Hydroxy- oder Aminogruppe ist,R₄ is hydrogen or a hydroxy or amino group ,
R&sub5; Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist, undR�5 is hydrogen or a hydroxy group, and
R&sub6; Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist, oder ein nicht-toxisches saures Additionssalz davon, und dazu eine 5-wertige Antimonverbindung, welche bei der parenteralen Behandlung oder Prophylaxe von visceraler Leishmaniose wirksam ist, und ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel.R6 is hydrogen or hydroxy, or a non-toxic acid addition salt thereof, and thereto a pentavalent antimony compound which is effective in the parenteral treatment or prophylaxis of visceral leishmaniasis, and a pharmaceutically acceptable diluent.
Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin eine Zusammensetzung, die zur parenteralen Verabreichung zur Behandlung oder Prophylaxe von visceraler Leishmaniose geeignet ist, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein nicht-toxisches saures Additionssalz davon, Natriumstibogluconat und ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis der Verbindung von Formel (I) oder deren Salz zum Natriumstibogluconat von 1:9 bis 9:1 reicht.The present invention further provides a composition suitable for parenteral administration for the treatment or prophylaxis of visceral leishmaniasis which comprises a compound of formula (I) or a non-toxic acid addition salt thereof, sodium stibogluconate and a pharmaceutically acceptable diluent, wherein the weight ratio of the compound of formula (I) or its salt to the sodium stibogluconate ranges from 1:9 to 9:1.
Die vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines nicht-toxischen sauren Additionssalzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur parenteralen Behandlung oder Prophylaxe von visceraler Leishmaniose, wobei das Medikament zusätzlich eine 5-wertige Antimonverbindung umfaßt, welche zur parenteralen Behandlung oder Prophylaxe von visceraler Leishmaniose wirksam ist.The present invention further provides the use of a compound of formula (I) or a non-toxic acid addition salt thereof in the manufacture of a medicament for the parenteral treatment or prophylaxis of visceral leishmaniasis, said medicament additionally comprising a pentavalent antimony compound effective for the parenteral treatment or prophylaxis of visceral leishmaniasis.
Die vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur parenteralen Behandlung der visceralen Leishmaniose.The present invention further provides the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for the parenteral treatment of visceral leishmaniasis.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze sind Mittel zur Behandlung der visceralen Leishmaniose. Sie können verwendet werden, um den Zustand eines Patienten, typischerweise eines menschlichen Patienten, der an visceraler Leishmaniose leidet, zu lindern. In Formel (I) sind Beispiele geeigneter Gruppen, dargestellt durch R¹, Ethylamino- und Phenylpropylamino-Gruppen. Vorteilhafte Verbindungen sind in der folgenden Tabelle gezeigt, im Anschluß an welche die Referenzen, die diese zuvor beschrieben haben, ebenfalls gegeben werden. Name Ref. 1) PAROMOMYCIN I 2) 2'-N-ETHYL PAROMOMYCIN 3) 2'N-(3-PHENYL) PAROMOMYCIN I 4) 6'-DEOXY PAROMOMYCIN I 5) 6',5"-DIDEOXY-PAROMOMYCIN I 6) Verbindung 224 4-O-(6-Amino-6-deoxy-α-D-glucopyranosyl)-5-O-[3-O-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-β-L-idopyranosyl)-β-D-ribofuranosyl]-2-deoxy-Streptamin 7) 4'-DEOXYPAROMOMYCIN I 8) 4'-DEOXY-4'-EPICHLORO-PAROMOMYCIN I 9) 4'-4"-DIDEOXYPAROMOMYCIN IThe compounds of formula (I) and their salts are agents for treating visceral leishmaniasis. They can be used to alleviate the condition of a patient, typically a human patient, suffering from visceral leishmaniasis. In formula (I), examples of suitable groups represented by R¹ are ethylamino and phenylpropylamino groups. Advantageous compounds are shown in the following table, following which the references which have previously described them are also given. Name Ref. 1) PAROMOMYCIN I 2) 2'-N-ETHYL PAROMOMYCIN 3) 2'N-(3-PHENYL) PAROMOMYCIN I 4) 6'-DEOXY PAROMOMYCIN I 5) 6',5"-DIDEOXY-PAROMOMYCIN I 6) Compound 224 4-O-(6-Amino-6-deoxy-α-D-glucopyranosyl)-5-O-[3-O-(2,6-diamino-2,6-dideoxy-β-L-idopyranosyl)-β-D-ribofuranosyl]-2-deoxy-streptamine 7) 4'-DEOXYPAROMOMYCIN I 8) 4'-DEOXY-4'-EPICHLORO-PAROMOMYCIN I 9) 4'-4"-DIDEOXYPAROMOMYCIN I
1. Frohardt et al. US-A-2 916 4851. Frohardt et al. US-A-2 916 485
2. Arcamone et al. US-A-3 065 1472. Arcamone et al. US-A-3 065 147
3. F. Arcamone und G. Cassinelli, US-A-4 021 601 (3. Mai 1977)3. F. Arcamone and G. Cassinelli, US-A-4 021 601 (May 3, 1977)
4. F. Arcamone und G. Cassinelli, GB-A-1 464 684 (15. Juni 1977)4. F. Arcamone and G. Cassinelli, GB-A-1 464 684 (15 June 1977)
5. F. Arcamone und G. Cassinelli, US-A-4 125 707 (14. November 1978)5. F. Arcamone and G. Cassinelli, US-A-4 125 707 (November 14, 1978)
6. C. Battistini, G. Cassinelli et al. US-A-4 337, 248 (29. Juni 1982)6. C. Battistini, G. Cassinelli et al. US-A-4 337, 248 (June 29, 1982)
7. C. Battistini, G. Cassinelli et al. GB-A-2 068 367 (12. August 1981)7. C. Battistini, G. Cassinelli et al. GB-A-2 068 367 (12 August 1981)
Die anderen Derivate können durch offensichtliche Modifikationen der synthetischen Verfahren, die in diesen Referenzen beschrieben sind, hergestellt werden.The other derivatives can be prepared by obvious modifications of the synthetic procedures described in these references.
Die vor gezogene Verbindung der Formel (I) ist Paromomycin, das vorgezogene Salz ist das Sulfatsalz. Die am meisten vorgezogene Verbindung ist Paromomycinsulfat. Die parenterale Verabreichung kann z.B. eine intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung sein.The preferred compound of formula (I) is paromomycin, the preferred salt is the sulfate salt. The most preferred compound is paromomycin sulfate. Parenteral administration can be, for example, intramuscular or intravenous administration.
Konventionelle Verdünnungsmittel wie etwa Wasser zu Injektionszwecken können verwendet werden. Die Zusammensetzung kann in einer Weise formuliert und verabreicht werden, wie sie auf diesem Gebiet üblicherweise angewandt wird. Die Zusammensetzung kann auch andere Mittel enthalten, welche zur parenteralen Behandlung oder Prophylaxe von visceraler Leishmaniose wirksam sind.Conventional diluents such as water for injection may be used. The composition may be formulated and administered in a manner commonly used in the art. The composition may also contain other agents effective for the parenteral treatment or prophylaxis of visceral leishmaniasis.
Es ist überraschenderweise möglich, mit einer Mischung der Verbindung von Formel (I) und Natriumstibogluconat einen größeren Anteil an Testpatienten erfolgreich zu behandeln als mit jeder Einzelverbindung separat.It is surprisingly possible to obtain a successfully treat a larger proportion of test patients than with each individual compound separately.
Die Verbindung der Formel (I) oder deren Salz und das Natriumstibogluconat werden im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von 1:9 bis 9:1 verabreicht, vorzugsweise 3:7 bis 7:3, noch stärker vorzugsweise 4:6 bis 6:4. Ein besonders vorgezogenes Gewichtsverhältnis ist ungefähr 4:5, so daß die Formel (I) oder deren Salz in einer Menge von ungefähr 16 mg/kg Körpergewicht/Tag und das Natriumstibogluconat in einer Menge von ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden kann.The compound of formula (I) or its salt and the sodium stibogluconate are generally administered in a weight ratio of 1:9 to 9:1, preferably 3:7 to 7:3, more preferably 4:6 to 6:4. A particularly preferred weight ratio is about 4:5, so that the formula (I) or its salt can be administered in an amount of about 16 mg/kg body weight/day and the sodium stibogluconate in an amount of about 20 mg/kg body weight/day.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden, indem einfach alle Komponenten zusammengemischt werden.The composition of the present invention can be prepared by simply mixing all the components together.
Eine geeignete Methode zur Behandlung der visceralen Leishmaniose umfaßt die parenterale Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines nicht-toxischen Additionssalzes davon und einer 5-wertigen Antimonverbindung, welche zur parenteralen Behandlung oder Prophylaxe von visceraler Leishmaniose wirksam ist, an einen Patienten, der an dieser leidet oder empfindlich dafür ist.A suitable method for treating visceral leishmaniasis comprises parenterally administering to a patient suffering from or susceptible to visceral leishmaniasis an effective amount of a compound of formula (I) or a non-toxic addition salt thereof and a pentavalent antimony compound effective for the parenteral treatment or prophylaxis of visceral leishmaniasis.
Ein weiterhin geeignete Methode zur Behandlung der visceralen Leishmaniose umfaßt die parenterale Verabreichung von Synergistisch wirksamen Mengen einer Verbindung der Formel (I) oder eines nicht-toxischen sauren Additionssalzes davon und von Natriumstibogluconat an einem Patienten, der an visceraler Leishmaniose leidet oder für diese empfindlich ist.Another suitable method for treating visceral leishmaniasis comprises parenterally administering synergistically effective amounts of a compound of formula (I) or a non-toxic acid addition salt thereof and sodium stibogluconate to a patient suffering from or susceptible to visceral leishmaniasis.
Ein geeigneter Dosierbereich für den parenteralen Weg ist von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 10 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, besonders vorzugsweise ungefähr 14 bis 16 mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz zur Behandlung der visceralen Leishmaniose. Das Natriumstibogluconat kann parenteral in herkömmlicherweise verwendeten Mengen verwendet werden, z.B. von ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht/Tag.A suitable dosage range for the parenteral route is from 1 to 50 mg/kg body weight/day, preferably 10 to 20 mg/kg body weight/day, more preferably about 14 to 16 mg/kg body weight/day of the compound of formula (I) or its salt for the treatment of visceral leishmaniasis. The sodium stibogluconate can be used parenterally in conventionally used amounts, e.g. of about 20 mg/kg body weight/day.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein nicht-toxisches saures Additionssalz davon und eine 5-wertige Antimonverbindung, welche zur parenteralen Behandlung oder Prophylaxe von visceraler Leishmaniose als aktive Wirkstoffe wirksam sind, enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß die aktiven Wirkstoffe, welche auf bekannte Weise hergestellt wurden, mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel gemischt werden und dann in eine pharmazeutische Zubereitung überführt werden, welche zur Behandlung von visceraler Leishmaniose geeignet ist.The present invention also provides a process for the preparation of pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a non-toxic acid addition salt thereof and a 5-valent antimony compound effective for the parenteral treatment or prophylaxis of visceral leishmaniasis as active ingredients, characterized in that the active ingredients, prepared in a known manner, are mixed with a pharmaceutically acceptable diluent and then converted into a pharmaceutical preparation suitable for the treatment of visceral leishmaniasis.
Die Wirksamkeit von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur parenteralen Behandlung der visceralen Leishmaniose wurde durch vergleichende Klinikversuche in den folgenden Beispielen demonstriert. Das verwendete Medikament war Gabbromycin, zur Verfügung gestellt von Farmitalia Carlo Erba, umfassend:The efficacy of compositions of the present invention for the parenteral treatment of visceral leishmaniasis was demonstrated by comparative clinical trials in the following examples. The drug used was Gabbromycin, provided by Farmitalia Carlo Erba, comprising:
a) Fläschchen enthaltend Paromomycin I Sulfat 500 mga) Vial containing Paromomycin I Sulfate 500 mg
b) Ampulle enthaltend Wasser zur Injektion 4 mlb) Ampoule containing water for injection 4 ml
Studien bei menschlichen Patienten bezüglich der visceralen Leishmaniose wurden durchgeführt.Studies in human patients regarding visceral leishmaniasis have been conducted.
Ein Vergleichsversuch, ausgeführt bei Patienten, die von visceraler Leishmaniose befallen war, mit Natriumstibogluconat (Pentostan (Warenzeichen)) allein (20 mg/kg Körpergewicht/Tag, während mehr als 20 Tagen), Gabbromycin allein (16 mg/kg Körpergewicht/Tag während 20 Tagen, maximal 1 g/Tag) oder einer Kombination der beiden Medikamente während 14 Tagen, intramuskulär verabreicht, führte zu den folgenden Resultaten (gezeigt in Tabelle 1): Pentostan allein heilte 10 von 13 Patienten, doch 3 von 10 behandelten Patienten hatten innerhalb von zwei Monaten nach Beendigung der Therapie einen Rückfall. Gabbromycin allein heilte 10 von 12 Patienten ohne Rückfälle unter den geheilten Patienten. Die Kombination heilte 16 von 16 Patienten bei einem Rückfall bei einem Patienten, der nur elf Tage behandelt worden war; der Patient wurde jedoch nach einem zweiten Behandlungszyklus definitiv geheilt. Tabelle 1 Paromycin I-sulfat bei der visceralen Leishmaniose Medikament Zahl der Patienten Dosisplan Tage der Behandlung Anzahl geheilter Patienten % geheilter Patienten Zahl der Rückfälle Pentostam Gabbromycin Pentostam + Gabbromycin * Der Patient wurde nur 11 Tage behandelt und nach einem zweiten vollständigen Therapiezyklus definitiv geheilt.A comparative trial carried out in patients affected by visceral leishmaniasis with sodium stibogluconate (Pentostan (trademark)) alone (20 mg/kg body weight/day for more than 20 days), gabbromycin alone (16 mg/kg body weight/day for 20 days, maximum 1 g/day) or a combination of the two drugs for 14 days administered intramuscularly produced the following results (shown in Table 1): Pentostan alone cured 10 of 13 patients, but 3 of 10 treated patients had a relapse within two months of stopping therapy. Gabbromycin alone cured 10 of 12 patients with no relapses among the cured patients. The combination cured 16 of 16 patients with a relapse in one patient treated for only 11 days; however, the patient was definitely cured after a second course of treatment. Table 1 Paromycin I sulfate in visceral leishmaniasis Drug Number of patients Dose schedule Days of treatment Number of cured patients % cured patients Number of relapses Pentostam Gabbromycin Pentostam + Gabbromycin * The patient was treated for only 11 days and was definitely cured after a second complete course of therapy.
Patienten, bei denen viscerale Leishmaniose frisch diagnostiziert worden war, bestätigt durch die Anwesenheit von Leishmaniose Amastigoten in durch Milzpunktion gewonnen Flüssigkeiten, wurden nach dem Zufallsprinzip in Gruppen eingeteilt, die den folgenden Behandlungen unterworfen wurden:Patients with a fresh diagnosis of visceral leishmaniasis, confirmed by the presence of leishmania amastigotes in fluids obtained by splenic puncture, were randomly assigned to groups that were subjected to the following treatments:
1. IV/IM Natriumstibogluconat (SbV) 20 mg/kg Körpergewicht einmal pro Tag;1. IV/IM sodium stibogluconate (SbV) 20 mg/kg body weight once daily;
2. IM Paromomycinsulfat (PM) 14 bis 16 mg/kg Körpergewicht einmal pro Tag;2. IM paromomycin sulfate (PM) 14 to 16 mg/kg body weight once daily;
3. IV/IM Natriumstibogluconat 20 mg/kg Körpergewicht einmal pro Tag und Paromomycinsulfat 14 bis 16 mg/kg Körpergewicht einmal pro Tag.3. IV/IM sodium stibogluconate 20 mg/kg body weight once per day and paromomycin sulfate 14 to 16 mg/kg body weight once per day.
Alle Behandlungen wurden durchgeführt, bis die erste negative, durch Punktion gewonnene Milzflüssigkeit erhalten wurde, oder während zwanzig aufeinanderfolgenden Tagen, unabhängig von den Befunden der Milzflüssigkeit.All treatments were administered until the first negative splenic fluid obtained by puncture was obtained or for twenty consecutive days, regardless of the splenic fluid findings.
Ausschlußkriterien waren: Alter 3 Jahre: bekannte Allergie auf Aminoglycosidverbindungen; Schwangerschaft; Haemoglobinwert unter 40 g/l; anomale Prothrombinzeit; herabgesetzte Leber- oder Nierenfunktion; größere Konkurrenzinfektion; vorherige medikamentöse Behandlung gegen Leishmaniose; und ein Milzparasiten-Ausstrich von einem geringeren Grad als 4+.Exclusion criteria were: age 3 years; known allergy to aminoglycoside compounds; pregnancy; haemoglobin level below 40 g/l; abnormal prothrombin time; decreased liver or kidney function; major competing infection; previous drug treatment for leishmaniasis; and a splenic parasite smear of less than grade 4+.
Die folgenden Verfahren wurden zur Beurteilung des Patienten bei der Einnahme und in geeigneten Intervallen während und nach der Behandlung ausgeführt: Aufnahme der klinischen Anamnese: physische Untersuchung: Körpergewicht: Bruströntgenbild: EKG: Leber - und Nierenfunktionstests: Blutbild und Blutabstrich (um Malaria auszuschließen): vollständige Harnanalyse: Stuhl-Überprüfung: Prothrombinzeit: und Milzfunktionsflüssigkeits- Ausstrichüberprüfung nach der Methode von Chulay & Bryceson, Quantitations of amastigotes of leishmania donovani in smears of splenic aspirates from patients with visceral leishmaniasis, American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 32, 1983, 475-479.The following procedures were performed to evaluate the patient at intake and at appropriate intervals during and after treatment: Taking clinical history: physical examination: body weight: chest x-ray: electrocardiogram: liver and renal function tests: blood count and blood smear (to exclude malaria): complete urinalysis: stool examination: prothrombin time: and splenic fluid smear examination according to the method of Chulay & Bryceson, Quantitations of amastigotes of leishmania donovani in smears of splenic aspirates from patients with visceral leishmaniasis, American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 32, 1983, 475-479.
Nachfolgeuntersuchungen wurden zwei und sechs Monate nach Beendigung der Behandlung durchgeführt, da gefunden wurde, daß Rückfälle nach dieser Zeit selten sind (Manson Bahr, East Africa kala-azar with special reference to the pathology, prophylaxis and treatment, Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 53, 1956, 123-137, und Oster, Advances in clinical diagnosis and chemotherapy of leishmaniasis in Kenya, Insect Science Applications, 7, 1968 235-240).Follow-up examinations were carried out two and six months after the cessation of treatment, since relapses after this time were found to be rare (Manson Bahr, East Africa kala-azar with special reference to the pathology, prophylaxis and treatment, Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 53, 1956, 123-137, and Oster, Advances in clinical diagnosis and chemotherapy of leishmaniasis in Kenya, Insect Science Applications, 7, 1968 235-240).
Die Wirksamkeit der Behandlung wurde unter den folgenden Stichworten beurteilt:The effectiveness of the treatment was assessed using the following key words:
Klinische Heilung: vollständiges Zurückgehen der Anfangssymptome mit markanter Verringerung der Milzgröße;Clinical cure: complete resolution of initial symptoms with marked reduction in spleen size;
Teilweise Heilung: Persistenz geringer Parasitenzahlen in der abschließenden Milzpunktionsflüssigkeit;Partial cure: persistence of low numbers of parasites in the final splenic puncture fluid;
Scheinbare Heilung: Negativer Ausstrich der Milzpunktionsflüssigkeit bei Beendigung der Behandlung;Apparent cure: Negative smear of the spleen puncture fluid at the end of treatment;
Rückfall: Wiederauftreten von Leishmaniaparasiten nach einer scheinbaren Heilung;Relapse: reappearance of Leishmania parasites after an apparent cure;
Definitive Heilung: Anhaltende klinische Heilung mit negativer Milzpunktionsflüssigkeit sechs Monate nach Beendigung der Behandlung;Definitive cure: Sustained clinical cure with negative spleen puncture fluid six months after cessation of treatment;
Fehlschläge: Teilweise Heilungen und Rückfälle.Failures: Partial healings and relapses.
Die Medikamentensicherheit wurde für jedes Behandlungsregime bezüglich des Auftretens von medikamentenbezogenen Anzeichen und Symptomen ermittelt und von Labortestergebnissen wurden Rückfallanomalien ermittelt. Die gesammelten Daten wurden statistisch nach dem Fisher'schen Genauigkeitstest (chi-Quadrat) und Pearson's Korrelationskoeffizient verarbeitet.Drug safety was assessed for each treatment regimen in terms of the occurrence of drug-related signs and symptoms, and relapse abnormalities were determined from laboratory test results. The collected data were statistically processed using Fisher's accuracy test (chi-square) and Pearson's correlation coefficient.
Insgesamt wurden 56 Patienten eingegeben. Von diesen starben zwei während der Nachuntersuchungszeit, einer wegen plötzliche oraler Soor und einer wegen Trauma, und ein Patient konnte nicht berichten. Dies ließ 53 untersuchbare Patienten übrig, und zwar 37 männliche und 16 weibliche, Altersbereich 3 bis 36 Jahre, mittleres Alter 18. Klinische Manifestationen bei der Aufnahme waren Fieber, Schwäche, vergrößerte Leber und Milz, große Blässe und Tachykardie bei allen Patienten; sowie Unterernährung bei 95 %, Husten bei 62 %, Gelbsucht bei 25 % und Knöchelödem bei 14 % der Patienten. Komplikationsfaktoren, die bei der Aufnahme vorlagen oder im Verlaufe der Behandlung auftraten, schlossen ein Nasenbluten, Lungenentzündung, Uveitis, Halsinfektion und Brustschmerz, wie berichtet bei Chung et al., Complications of kala-azar and its treatment in Kenya, East African Medical Journal, 61, 1984, 120-127.A total of 56 patients were enrolled. Of these, two died during the follow-up period, one due to sudden oral thrush and one due to trauma, and one patient was lost to report. This left 53 patients eligible for enrollment, namely 37 males and 16 females, age range 3 to 36 years, mean age 18. Clinical manifestations on enrollment were fever, weakness, enlarged liver and spleen, great pallor, and tachycardia in all patients; as well as malnutrition in 95%, cough in 62%, jaundice in 25%, and ankle edema in 14% of patients. Complicating factors to be considered on enrollment or occurred during the course of treatment included epistaxis, pneumonia, uveitis, throat infection, and chest pain, as reported in Chung et al., Complications of kala-azar and its treatment in Kenya, East African Medical Journal, 61, 1984, 120-127.
Fieber war das erste Symptom, das zurückging, für gewöhnlich nach 24 bis 60 Stunden nach Beginn der Behandlung; die Milzmegalie war das letzte. Bei der zweiund sechsmonatigen Nachfolgeuntersuchung war die Milz immer noch leicht vergrößert bei 20 respektive 5 % der behandelten Patienten. Das Körpergewicht tendierte während der ersten 10 Tage der Behandlung dazu, abzufallen und später wieder zuzunehmen, um auf normal bei der ersten (zwei Monate) Nachuntersuchung zurückzukommen (Tabelle 2). Fußknöchelödeme gingen während der ersten 10 Behandlungstage zurück.Fever was the first symptom to resolve, usually 24 to 60 hours after starting treatment; spleen megaly was the last. At the two- and six-month follow-up, the spleen was still slightly enlarged in 20 and 5% of treated patients, respectively. Body weight tended to decrease during the first 10 days of treatment and then increase again, returning to normal at the first (two-month) follow-up (Table 2). Ankle edema resolved during the first 10 days of treatment.
Das Auftreten von Nasenbluten wurde durch Behandlung mit Vitamin K (10 mg täglich während 5 Tagen) bei Patienten mit niedrigen anfänglichen Haemoglobinwerten und verlängerten Prothrombinzeitwerten signifikant reduziert. Uveitis mit Augenschmerz und unscharfen Sehen lag bei der Aufnahme bei 22,5 % der Patienten vor; sie verschwand ohne spezifische Behandlung als die viscerale Leishmaniose geheilt war. Pneumonie-Anfälle entwickelten sich in 9 Fällen (17 %). Von diesen traten 5 bei SbV allein auf und erforderten eine antibiotische Behandlung; die verbleibenden 4 erhielten PM und brauchten keine zusätzliche antibiotische Medikation.The incidence of epistaxis was significantly reduced by treatment with vitamin K (10 mg daily for 5 days) in patients with low initial hemoglobin levels and prolonged prothrombin time. Uveitis with eye pain and blurred vision was present in 22.5% of patients at admission; it resolved without specific treatment when visceral leishmaniasis was cured. Pneumonia attacks developed in 9 cases (17%). Of these, 5 occurred with SbV alone and required antibiotic treatment; the remaining 4 received PM and did not require additional antibiotic medication.
Anfängliche haematologische Störungen (Tabelle 2) bestanden zum größten Teil aus unterdrückter Hämatopolesis (WHO Expertenausschuß für Leishmaniose, Technical Report Series 70, 1984) und Pancytopenie (Kasli, Haematological abnormalities in visceral leishmaniasis, East African Medical Journal, 57, 1980, 634-640; Wasunna et al., Haematological changes in patients with visceral leishmaniasis, Proceedings of the 12th International Congress of Tropical Medicine and Malaria, Abstract ThP 5- 3, Seite 270); beide Merkmale zeigten eine Verbesserung, als die zugrundeliegende Leishmaniose geheilt war. Alle Patienten hatten bei der Aufnahme Null eosinophile Counts; das wieder auftreten von peripherem Blut wurde in Zusammenhang mit einer guten Prognose gebracht (Lyerly et al., Eosinophilis as prognostic indicator in East African kala-azar., Proceedings of the 2nd Annual Medical Scientific Conference, KEMRI/KETRI, 1981, 54-81).Initial haematological disturbances (Table 2) consisted mainly of suppressed haematopoiesis (WHO Expert Committee on Leishmaniasis, Technical Report Series 70, 1984) and pancytopenia (Kasli, Haematological abnormalities in visceral leishmaniasis, East African Medical Journal, 57, 1980, 634-640; Wasunna et al., Haematological changes in patients with visceral leishmaniasis, Proceedings of the 12th International Congress of Tropical Medicine and Malaria, Abstract ThP 5- 3, page 270); both features improved when the underlying leishmaniasis was cured. All patients had zero eosinophil counts on admission; the reappearance of peripheral blood has been associated with a good prognosis (Lyerly et al., Eosinophilis as prognostic indicator in East African kala-azar., Proceedings of the 2nd Annual Medical Scientific Conference, KEMRI/KETRI, 1981, 54-81).
Die Blutbiochemie (Tabelle 3) war bei der Aufnahme nicht sehr verändert. Mit der Behandlung fielen das Gesamtbilirubin und die Harnstoffwerte schrittweise ab, und Serumalbumin stieg in gleicher Weise an.Blood biochemistry (Table 3) was not significantly altered at admission. With treatment, total bilirubin and urea levels gradually decreased and serum albumin increased similarly.
Tabelle 4 zeigt Patientencharakteristika, Medikamentenwirksamkeit- und Medikamentensicherheitsdaten für die drei Behandlungsgrupen. Der anfängliche Milzparasitengrad hatte einen Durchschnitt von 5+ in allen drei Gruppen. Bei Beendigung erzielten alle drei Gruppen 100%-ige klinische Heilung. Einige Teilheilungen kamen bei Patienten vor, die mit PM allein oder SbV allein behandelt worden waren; sogar bei diesen überstiegen jedoch die Milzparasitengrade niemals 1+. Alle Patienten, die mit PM + SbV behandelt wurden, durchliefen scheinbare Heilungen.Table 4 shows patient characteristics, drug efficacy, and drug safety data for the three treatment groups. Initial spleen parasite grade averaged 5+ in all three groups. At termination, all three groups achieved 100% clinical cure. Some partial cures occurred in patients treated with PM alone or SbV alone; however, even in these, spleen parasite grades never exceeded 1+. All patients treated with PM + SbV experienced apparent cures.
Das geringste Auftreten von Rückfällen wurde bei der PM- Behandlungsgruppe beobachtet, ansteigend in der PM + SbV- Gruppe und noch weiter ansteigend in der SbV-Gruppe. Der Unterschied zwischen PM und SbV war hoch signifikant (P< 0,01).The lowest incidence of relapses was observed in the PM treatment group, increasing in the PM + SbV group and increasing even further in the SbV group. Difference between PM and SbV was highly significant (P< 0.01).
Der höchste Anteil von effektiven Heilungen wurde in der PM + SbV Behandlungsgruppe beobachtet, gefolgt von der PM- und SbV-Gruppe in dieser Reihenfolge. Die Heilungsrate bei der sechsmonatigen Nachfolgeuntersuchung war bei der PM- und PM + SbV Behandlungsgruppe signifikant größer als bei der SbV- Gruppe (P< 0,01 für beide Differenzen).The highest proportion of effective cures was observed in the PM + SbV treatment group, followed by the PM and SbV groups in that order. The cure rate at the six-month follow-up was significantly greater in the PM and PM + SbV treatment group than in the SbV group (P<0.01 for both differences).
Alle drei Medikationsregime resultierten in der vollständigen Linderung von Anzeichen und Symptomen (klinische Heilung) bei allen Patienten, ohne detektierbare Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Im Gegensatz dazu traten einige wichtige Unterschiede bezüglich der parasitologischen Heilungen auf. Hier ist die Überlegenheit von PM allein oder in Verbindung mit 5-wertigem Antimon offensichtlich. Behandlung mit SbV allein erwies sich als bei weitem am wenigsten wirksam von allen, mit guten 45,5 % Fehlschlägen. Unter denselben experimentellen Bedingungen zeigte PM allein oder in Verbindung mit SbV die besten Resultate (Tabelle 4). Bei der selben Behandlungsdauer trug PM alleine den höchsten Anteil von teilweisen Heilungen, jedoch auch den kleinsten Anteil von Rückfällen bei, so daß das totale Auftreten von Fehlschlägen nur 21 % betrug. Das kombinierte PM + SbV Regime resultierte in einem wesentlich früheren Loswerden der Milzparasiten und ergab die geringste Fehlschlagrate (13 % zwischen teilweisen Heilungen und Rückschlägen). Somit scheinen die beiden Medikamente synergistisch zu wirken.All three medication regimens resulted in complete relief of signs and symptoms (clinical cure) in all patients, with no detectable differences between treatment groups. In contrast, some important differences occurred in parasitological cures. Here the superiority of PM alone or in combination with pentavalent antimony is evident. Treatment with SbV alone proved to be by far the least effective of all, with a good 45.5% failure. Under the same experimental conditions, PM alone or in combination with SbV showed the best results (Table 4). For the same treatment duration, PM alone contributed the highest proportion of partial cures, but also the smallest proportion of relapses, so that the total incidence of failures was only 21%. The combined PM + SbV regimen resulted in a much earlier clearance of the spleen parasites and had the lowest failure rate (13% between partial cures and relapses). Thus, the two drugs appear to act synergistically.
Die optimale SbV-Behandlungsdauer steht immer noch zur Debatte und scheint sich von einer Gegend zur anderen und von einem Patienten zum anderen zu ändern (WHO Expertenkomitee zur Leishmaniose, 1984, siehe oben). In Indien wurde gezeigt, daß die Dauer der SbV-Behandlung positiv mit der Heilungsrate korreliert; in einem Vergleichsversuch wurden die besten Resultate (nur 8 % Fehlschläge) mit 20 mg SbV/kg, täglich 40 Tage lang verabreicht, erzielt (Thakur et al, Rationalization of regimes of treatment of Kala-azar with sodium stibogluconat in India: a randomized study, British Medical Journal, 296, 1988, 1557-1559). Offensichtlich würde eine Behandlungszeit dieser Länge Complianceprobleme unter den vorherrschenden Bedingungen in tropischen Ländern erzeugen. In unserer eigenen Studie ergab das kombinierte PM + Sbv Regime die besten Resultate (13 % Fehlschläge), wenn während durchschnittlich 14 Tagen verabreicht. Dies plus die niedrige Rückfallrate, die beobachtet wird, wenn PM alleine während 19 Tagen verabreicht, deutet darauf hin, daß das Auftreten von Rückfällen im PM + SbV Regime durch Anfügen einiger Extra-Behandlungstage weiter zurückgehen könnte.The optimal duration of SbV treatment is still under debate and seems to vary from one area to another and from one patient to another (WHO Expert Committee on Leishmaniasis, 1984, see above). In India, the duration of SbV treatment has been shown to correlate positively with the cure rate; in a comparative trial, the best results (only 8% failures) were obtained with 20 mg SbV/kg administered daily for 40 days (Thakur et al, Rationalization of regimens of treatment of Kala-azar with sodium stibogluconate in India: a randomized study, British Medical Journal, 296, 1988, 1557-1559). Obviously, a treatment period of this length would create compliance problems under the prevailing conditions in tropical countries. In our own study, the combined PM + SbV regimen gave the best results (13% failures) when administered for an average of 14 days. This, plus the low relapse rate observed when PM alone was administered for 19 days, suggests that the incidence of relapse in the PM + SbV regimen could be further reduced by adding a few extra days of treatment.
Der Unterschied bezüglich der Heilungsraten zwischen SbV und PM allein oder in Kombination war hoch signifikant (P< 0,01). Die Wahl zwischen den Medikationsregimen kann auf Kosten- und Nebenwirkungsbetrachtungen gegründet werden. PM ist ein billiges Medikament und verursachte in unseren Studien keine Nebenwirkungen. SbV ist teuer, um so mehr die PM + SbV Kombination, wo die volle Dosierung beider Medikamente verwendet wird. Ferner ruft SbV deutlich mehr Nebenwirkungen hervor.The difference in cure rates between SbV and PM alone or in combination was highly significant (P<0.01). The choice between the medication regimens can be based on cost and side effect considerations. PM is a cheap drug and did not cause side effects in our studies. SbV is expensive, even more so the PM + SbV combination, where the full dosage of both drugs is used. Furthermore, SbV causes significantly more side effects.
Der Synergismus der Wirkung zwischen PM und SbV ermöglicht es, gleich gute therapeutische Ergebnisse mit in geeigneter Weise reduzierter Dosierung zu erhalten, mit offensichtlichen Vorteilen bezüglich niedrigerer Kosten und weniger Nebenwirkungen. Zudem könnte die Rate an definitiven Heilungen noch durch etwas längere Behandlungszeiten weiter verbessert werden, wobei sie immer noch deutlich kürzer als die Behandlungszeit ist, die für die SbV-Therapie empfohlen wird. TABELLE 2 Veränderungen in den Mittelwerten der Parameterindizes während der Behandlung und Nachfolgezeit Eosinophilen-Zählung/cu mm Hämoglobin Wert g/dl Gewicht kg Temp ºC Pulszahl /minute Milzgröße (cm) Parasiten Grad Tag TABELLE 3 Blutbiochemiedaten während der verschiedenen Behandlungen Bilirubin umol/l Harnstoffwert mmol/l Creatinin umol/l Albumin g/l Tag ASAT-= Aspartat aminotransferase; ALAT = Alanin aminotransferase ALP = Alaklische Phosphatase Tabelle 4 Patientencharakteristika, klinische Ergebnisse und Parasitenrückfälle bei den verschiedenen Behandlungsgruppen Behandlungsgruppen Mittleres Alter, Jahre (Bereich) männlich weiblich Insgesamt Mittlere Behandlungsdauer, Tage Parasitengrad bei der Aufnahme Klinische Heilungen, Anzahl (%) Teilweise Heilungen, Anzahl (%) Scheinbare Heilungen, Anzahl (%) Rückfälle, Anzahl (%) Fehlschläge, Anzahl (5) Definitive Heilungen, Anzahl (%) Nachteilige Wirkungen, Anzahl (%) The synergism of the action between PM and SbV makes it possible to achieve equally good therapeutic results with appropriate reduced dosage, with obvious advantages in terms of lower costs and fewer side effects. In addition, the rate of definitive cures could be further improved by slightly longer treatment times, although it is still significantly shorter than the treatment time recommended for SbV therapy. TABLE 2 Changes in the mean values of the parameter indices during treatment and follow-up Eosinophil count/cu mm Hemoglobin Value g/dl Weight kg Temp ºC Pulse rate /minute Spleen size (cm) Parasites Degree Day TABLE 3 Blood biochemistry data during the different treatments Bilirubin umol/l Urea value mmol/l Creatinine umol/l Albumin g/l day ASAT-= Aspartate aminotransferase; ALAT = Alanine aminotransferase ALP = Alkaloid phosphatase Table 4 Patient characteristics, clinical outcomes and parasite relapses in the different treatment groups Treatment groups Mean age, years (range) Male Female Total Mean treatment duration, days Parasite level at admission Clinical cures, number (%) Partial cures, number (%) Apparent cures, number (%) Relapses, number (%) Failures, number (5) Definitive cures, number (%) Adverse effects, number (%)
Claims (13)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888810246A GB8810246D0 (en) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | Paromomycin/its derivatives/salts thereof |
| PCT/EP1989/000461 WO1989010130A2 (en) | 1988-04-29 | 1989-04-26 | Paromomycin or derivatives thereof for parenteral treatment of human parasitic diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE68904195D1 DE68904195D1 (en) | 1993-02-11 |
| DE68904195T2 true DE68904195T2 (en) | 1993-05-06 |
Family
ID=26069666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8989905098T Expired - Lifetime DE68904195T2 (en) | 1988-04-29 | 1989-04-26 | PAROMOMYCIN OR ITS DERIVATIVES FOR PARENTERAL TREATMENT OF PARASITAL DISEASES IN HUMANS. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE68904195T2 (en) |
-
1989
- 1989-04-26 DE DE8989905098T patent/DE68904195T2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68904195D1 (en) | 1993-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5470836A (en) | Paromomycin or its derivatives or salts thereof in combination with sodium stirogluconate for parenteral treatment of human parasitic diseases | |
| DE3639378A1 (en) | ACYLOXYALKANOYLCHOLINE SALTS FOR THE RELIEF AND THERAPY OF DEMENTIA | |
| DE60206280T2 (en) | USE OF EXTRACTS FROM GINKGO BILOBA FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF SARCOPENIA | |
| DE69303305T2 (en) | Means of treating chronic fatigue | |
| DE68904195T2 (en) | PAROMOMYCIN OR ITS DERIVATIVES FOR PARENTERAL TREATMENT OF PARASITAL DISEASES IN HUMANS. | |
| DE69308762T2 (en) | Treatment of muscle loss | |
| DE3619426A1 (en) | AGENT FOR INCREASING RESISTANCE TO COLD DISEASES IN PATIENTS WITH RESTRICTED LUNG FUNCTION | |
| DE69003670T2 (en) | NON-INJECTABLE CARCINOSTATIC AGENT FOR PREVENTING INFLAMMATION BY 5-FLUORURACIL AND METHOD FOR TREATING CANCER. | |
| DE1900577C3 (en) | Orally administered agent to strengthen the mineralized bone and tooth tissue | |
| EP1001756B1 (en) | Synergistically acting compositions for selectively combating tumor tissue | |
| DE2335216A1 (en) | MEDICINAL PRODUCTS TO PROMOTE PROTEIN SYNTHESIS AND TO SUPPRESS URE FORMATION | |
| DE69018022T2 (en) | Magnesium citrate as a dietary supplement. | |
| DE60213237T2 (en) | USE OF L-ACETYLCARNITINE IN COMBINATION WITH BIOTIN FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH INSULIN RESISTANT DIABETES MELLITUS TYPE II | |
| EP1633394B1 (en) | Combined pharmaceutical preparations for the treatment of cancer, containing glutaminase and antineoplastic anthracyclines or platinum compounds | |
| DE2325070A1 (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF CAPILLARY VENUS DISEASES | |
| DE3545201A1 (en) | Synergistic combination of flupirtine and 4-acetamidophenol | |
| DE69127541T2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| DE68905424T2 (en) | ALPHA GLUCOSIDASE INHIBITOR FOR PROMOTING CALCIUM ABSORPTION. | |
| DE3780702T2 (en) | USE OF ETODOLAC TO REDUCE BLOOD CONTENT IN URIC ACID. | |
| DE3141970A1 (en) | MEDICINES FOR TREATING DISEASES GENERATED BY THE VIRUS OF THE HERPES GROUP | |
| EP0412982B1 (en) | Paromomycin or derivatives thereof for parenteral treatment of human parasitic diseases | |
| DE69936773T2 (en) | TREATMENT OF DEPRESSION AND COMPOSITIONS THEREOF | |
| EP0534097B1 (en) | Use of NADH or NADPH against cancer or AIDS | |
| DE3511236C2 (en) | ||
| EP0761221A1 (en) | Use of orotic acid for the preparation of a medicament for prophylaxis and therapy of metabolic syndrom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A., MAILAND/MILANO, IT |