DE2335216A1 - MEDICINAL PRODUCTS TO PROMOTE PROTEIN SYNTHESIS AND TO SUPPRESS URE FORMATION - Google Patents
MEDICINAL PRODUCTS TO PROMOTE PROTEIN SYNTHESIS AND TO SUPPRESS URE FORMATIONInfo
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Description
PATENTANWÄLTEPATENT LAWYERS
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALCK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTINGDR.-ING. BY KREISLER DR.-ING. BEAUTIFUL FOREST DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALCK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS5 COLOGNE 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den lo.Juli 1973 AvK/AxCologne, July 10th 1973 AvK / Ax
MacKenzie Walser, 7513 Club Road, Ruxton, Maryland/USAMacKenzie Walser, 7513 Club Road, Ruxton, Maryland / USA
Arzneimittel zur Förderung der Proteinsynthese und zur Unterdrückung der HarnstoffbildungMedicines to promote protein synthesis and to suppress urea formation
Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzubereitung, die wertvoll ist für die Therapie von Nierenstörungen wie Urämie, für die Behandlung von Leberkrankheiten wie Hyperammonämie und portal-systemische Enzephalopathie und für die Milderung der Wirkungen von Proteinmangel in der Nahrung. The invention relates to a pharmaceutical preparation which is valuable for the therapy of kidney disorders such as uremia, for the treatment of liver diseases such as hyperammonaemia and portal systemic encephalopathy and for ameliorating the effects of dietary protein deficiency.
Die bisherige Behandlung verschiedener Krankheiten, auf die die Erfindung gerichtet ist, ist verschieden in Abhängigkeit von der jeweiligen Krankheit. Diese Unterschiede ergeben sich in gewissen Fällen aus einem mangelnden Verständnis der an den jeweiligen Situationen beteiligten Stoffwechselvorgänge. Anders als die Dialyse beruhen die bisher bekannten Behandlungen, die auf Nierenerkrankungen wie Urämie anwendbar sind, auf dem Ersatz von Aminosäuren, die in dem an dieser Krankheit leidenden Individuum fehlen, In einem Fall dieser Art werden stickstoffhaltige Ausscheidungsprodukte, die beim normalen Abbau von Aminosäuren im Körper entstehen, nicht ausreichend ausgeschieden, so daS sie sich im Blut anreichern. Durch die Unfähigkeit, diese Ausscheidungsprodukte abzuscheiden, muß die Aufnahme von Protein in der Nahrung begrenzt werden. Dies hat Aminosäureraangel zur Folge. Bei einer speziellen Behandlung, 409847/1(HO Heretofore treatment of various diseases to which the present invention is directed is different depending on the particular disease. In certain cases, these differences result from a lack of understanding of the metabolic processes involved in the respective situations. Unlike dialysis, the previously known treatments applicable to kidney diseases such as uremia are based on the replacement of amino acids that are lacking in the individual suffering from this disease Bodies arise, not excreted sufficiently, so that they accumulate in the blood. The inability to remove these waste products means that dietary protein intake must be limited. This results in a lack of amino acids. For special treatment, 409847/1 (HO
die in der USA-Patentschrift 2 457 820 beschrieben wird, werden gewisse essentielle Aminosäuren verabreicht, um diesen Proteinmangel zu beheben, ohne die verbleibende Nierenfunktion zu überlasten. Die Zufuhr zusätzlicher Aminosäurstj im Blutstrom hat jedoch häufig eine solche Überlastung der Nierenfunktion, insbesondere in schweren Fällen, bedingt durch den resultierenden Abbau der eingeführten Aminosäuren zu übermäßig großen Mengen stickstoffhaltiger Ausscheidungsprodukte, zur Folge.described in U.S. Patent 2,457,820, certain essential amino acids are administered to to remedy this protein deficiency without overloading the remaining kidney function. The supply of additional However, amino acid stj in the bloodstream often has one Overload of kidney function, especially in severe cases, due to the resulting breakdown of the introduced Amino acids lead to excessive amounts of nitrogenous waste products.
Die Arbeit, die zu der vorliegenden Erfindung führte, hat den Wert der Verwendung von Hydroxysäureanalogen von Aminosäuren als medikamentöse Behandlung dieser Krankheiten nachgewiesen. Durch Verwendung dieser Hydroxysäuren in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung wird die Harnstoffbildung aus Stickstoff verhindert, von dem nunmehr bekannt ist, daß er aus den Stoffwechselprozessen des Körpers selbst stammt. Ein besonderes Ziel der Erfindung ist somit die Unterdrückung der Harnstoffbildung und hierdurch die weitgehende Ausschaltung des Harnstoffabbaues im Intestinum.The work leading to the present invention has shown the value in the use of hydroxy acid analogs of US Pat Amino acids have been proven as a drug treatment for these diseases. By using these hydroxy acids in the medicaments according to the invention there is urea formation from nitrogen, which is now known to result from the metabolic processes of the Body itself comes from. A particular aim of the invention is thus to suppress urea formation and This largely eliminates the breakdown of urea in the intestine.
Die bisherige Behandlung von Leberversagen, das beispielsweise durch Hyperammonämie und portal-systemische Enze-The previous treatment of liver failure, caused for example by hyperammonaemia and portal-systemic enzymes
phalopathle gekennzeichnet ist, beruht allgemein auf Versuchen, die Ammoniakbildung im Intestinum zu reduzieren und das Protein in der Diät zu begrenzen. Personen, die an den vorstehend genannten Krankheiten leiden, v/eisen Proteinniangel auf. Daher soll durch die Erfindung ein Arzneimittel, das den A^noniakgehalt im Blut senkt, aber gleichzeitig: die Proteinsynthese fördert, verfügbar gemacht werden.phalopathle is generally based on attempts reduce ammonia formation in the intestine and limit protein in the diet. People that suffer from the aforementioned diseases are protein deficient. Therefore, the invention is intended to be a Medicinal product that lowers the level of ammonia in the blood, but at the same time: promotes protein synthesis, makes it available will.
Proteinmangel als Folge eines ungenügenden Proteingehalts in der Ernährung läßt sich am leichtesten durch Zugabe von ausreichendem Protein zur Diät behandeln. In Fällen, in denen sich entweder aus wirtschaftlichen-oder anderen Gründen ein solcher Weg als nicht gangbar erweist, kann das Arzneimittel gemäß der Erfindung verwendet werden, um den Proteinbedarf durch Verhinderung der Harnstoffbildung durch die Stickstoffvorstufen im Körper zu vermindern (Harnstoff wird ausgeschieden, was einen Proteinverlust im Körper zur Folge hat). Diese Verhinderung der Harnstoffbildung durch den Stickstoff hat die Bildung von essentiellen Aminosäuren im Körper durch Verbindung dieser Vorstufen mit den Ketosäuren zur Folge, die durch die enzymatische Wirkung des Körpers auf die in den Körper eingeführten Hydroxysäureanalogen von essentiellen Aminosäuren gebildet werden.Protein deficiency as a result of insufficient protein content in the diet can be eased most easily by adding sufficient Treat protein to diet. In cases where there is either economic or other reasons If such a route turns out to be impracticable, the medicament according to the invention can be used to meet the protein requirement by preventing the formation of urea by the nitrogen precursors decrease in the body (urea is excreted, causing protein loss in the body). These Prevention of urea formation by the nitrogen the formation of essential amino acids in the body by combining these precursors with the keto acids that result by the enzymatic action of the body on the hydroxy acid analogs of essentials introduced into the body Amino acids are formed.
Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, das die Proteinsynthese fördert und die Harnstoffbildung im menschlichen Körper unterdrückt, und das in gewissen Ausführungsformen wertvoll für die ärztliche Behandlung sowohl von Nierenerkrankungen als auch Lebererkrankungen und für die Behandlung von diätetischem Proteinmangel ist. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten Hydroxysäureanaloge gewisser essentieller Aminosäuren. Die orale oder intravenöse Verabreichung dieser Hydroxysäureanalogen ist als Therapie von Nierenversagen wirksam, und zwar durch Förderung der Proteinsynthese im Blutstrom. Dies hat eine Unterdrückung des Harnstoffabbaues zur Folge, wodurch die Neigung der Leber zur Harnstoffbildung entsprechend vermindert wird. Da der Harnstoff abbau tatsächlich die Verwendung von Hydroxysäureanalogen ausschließt, pflegt die Verminderung des Harnstoffabbaues die reine Geschwindigkeit des Auftretens von Harnstoffstickstoff im Körper zu senken. Dies legt die Verwendung einer Ausführungsform der Arzneimittel gemäß der Erfindung nahe, um den Harnstoffabbau im Körper so zu vermindern, daß die Geschwindigkeit der Harnstoffbildung durch die Leber auf einThe invention relates to a medicament that promotes protein synthesis promotes and suppresses urea formation in the human body, and that in certain embodiments valuable for medical treatment of both kidney disease and liver disease and for treatment of dietary protein deficiency. The medicaments according to the invention contain hydroxy acid analogs to a certain extent essential amino acids. Oral or intravenous administration of these hydroxy acid analogs is useful as a therapy of Kidney failure works effectively by promoting protein synthesis in the bloodstream. This results in a suppression of the breakdown of urea, which increases the tendency of the liver to Urea formation is reduced accordingly. Since the urea breakdown actually the use of hydroxy acid analogs excludes, the reduction in urea degradation maintains the pure rate of occurrence of urea nitrogen lower in the body. This suggests the use of an embodiment of the medicament according to the invention, in order to reduce the breakdown of urea in the body so that the speed of urea formation by the liver on one
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Minimum herabgesetzt wird. Nierenstörungen,z.B. Urämie, können somit in gewissen Fällen ohne Dialyse oder als Ergänzung der Dialyse bekämpft werden.Minimum is reduced. Kidney disorders, e.g. Uremia, can thus be combated in certain cases without dialysis or as a supplement to dialysis.
Die Behandlung von Lebererkrankungen mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln erfordert ebenfalls die wirksame Unterdrückung der Harnstoffbildung im Körper aufgrund der Verbindung von stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen, wie Ammoniak mit den Ketosäuren, die durch enzymatische Wirkung auf die Hydroxysäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren gebildet werden. Dieser Prozeß hat sowohl die Bildung essentieller Aminosäuren im normalen Muskelgewebe als auch die Herabsetzung von Ammoniak im Blut zur Folge. Beides sind äußerst erwünschte Ziele bei der Behandlung von Leberstörungen. Diese Synthese im normalen Muskelgewebe, wie sie nunmehr verstanden wird, stellt eine Grundlage für die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Leberstörungen dar, bei denen die Leber nicht in der Lage ist, eine solche Stoffwechselfunktion auszuüben.Treatment of liver diseases with the medicaments of the present invention also requires effective suppression urea formation in the body due to the combination of nitrogen-containing urea precursors, such as ammonia with the keto acids, which are formed by enzymatic action on the hydroxy acid analogs of certain essential amino acids will. This process has both the formation of essential amino acids in normal muscle tissue and the Reduction of ammonia in the blood as a result. Both are highly desirable targets in the treatment of liver disorders. This synthesis in normal muscle tissue, as it is now understood, provides a basis for its use of the medicaments according to the invention for the treatment of liver disorders in which the liver is unable is to exercise such a metabolic function.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung eignen sich ferner zur Behandlung von diätetischen Proteinmangelzustanden durch Verminderung des Proteinbedarfs. Die indirekte Umwandlung der Hydroxysäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren im Körper unterdrückt die Harnstoffbildung, indem die Harnstoffbildung durch die stickstoffhaltigen Vorstufen unterdrückt wird und Aminosäuren gebildet werden. Der im Körper gebildete Harnstoff wird normalerweise ausgeschieden. Dies hat einen systematischen Verlust von elementaren Proteinkomponenten zur Folge. Di,e Verminderung dieses Harnstoffverlustes in Verbindung mit der Umwandlung der stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen in verfügbare Aminosäuren ermöglicht die Erhaltung des Proteins im Körper ohne toxische Wirkungen.The medicaments according to the invention are also suitable for Treatment of dietary protein deficiencies by reducing protein requirements. The indirect conversion The hydroxy acid analogs of certain essential amino acids in the body suppress urea formation by reducing urea formation is suppressed by the nitrogenous precursors and amino acids are formed. The one in the body The urea that is formed is normally excreted. This results in a systematic loss of elementary protein components. Di, e reduction of this Loss of urea in connection with the conversion of the nitrogenous urea precursors into available amino acids allows the protein to be preserved in the body without any toxic effects.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Arzneimittel, die 409847/1010The invention accordingly relates to medicaments which 409847/1010
im menschlichen Körper die Proteinsynthese fördern und die Harnstoffbildung unterdrücken und die medikamentöse Behandlung von Nieren- und Leberstörungen und die Behandlung von diätetischen Proteinmangelzuständen ermöglichen. Dieser Behandlung liegt die Verabreichung der Hydroxysäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren an Patienten zu Grunde, die an Nierenstörungen, Leberstörungen und diätetischen Proteinmangelzuständen leiden, wodurch die symotomatischen Reaktionen dieser Patienten gemildert und abgeschwächt werden. promote protein synthesis in the human body and suppress urea formation and drug treatment of kidney and liver disorders and the treatment of dietary protein deficiencies. This Treatment is based on the administration of the hydroxy acid analogs of certain essential amino acids to patients, who suffer from kidney disorders, liver disorders and dietary protein deficiencies, causing the symotomatic Reactions of these patients are mitigated and weakened.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nachstehend beschrieben.Preferred embodiments of the invention are described below.
Die Y/irkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel in ihren verschiedenen Ausführum?sformen beruht, wie bereits erwähnt, auf der Förderung*der Proteinsynthese und der Unterdrückung der Harnstoffbildung im Körper. !Dieser Behandlung liegt die nunmehr erkannte Notwendigkeit zu Grunde, den Abbau von Harnstoff im menschlichen Intestinum während der Behandlung von Nierenversapen, Lebererkrankungen und diätetischem Proteinmangel auf ein Minimum herabzusetzen anstatt ihn zu beschleunigen. Die erfindungsgeinäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten als wesentliche Bestandteile die Hydroxysäureanalogen gewisser essentieller Aminosäuren und werden im allgemeinen in Verbindung mit Versuchen angewendet, den Abbau von Harnstoff im Körper so zu reduzieren, daß die Geschwindigkeit der Harnstoffbildung durch die Leber auf ein Minimum verringert wird.The effect of the medicaments according to the invention in their various design forms, as already mentioned, on the promotion * of protein synthesis and the suppression of urea formation in the body. ! This treatment is based on the now recognized necessity, the breakdown of urea in the human intestine during treatment of kidney failure, liver disease and minimize rather than accelerate dietary protein deficiency. The according to the invention Medicinal preparations contain the hydroxy acid analogs as essential components essential amino acids and are generally used in connection with attempts to break down urea in the body so that the rate at which urea is produced by the liver is reduced to a minimum will.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung enthalten im allgemeinen die Hydroxysäureanalogen der in der linken Spalte der folgenden Tabelle I genannten Aminosäuren, während in der rechten Spalte die Bezeichnungen der Hydroxysäuren selbst genannt sind.The medicaments according to the invention generally contain the hydroxy acid analogs of the in the left column of the Amino acids mentioned in the following table I, while in the right column the names of the hydroxy acids themselves are mentioned.
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Aminosäureamino acid
analoge Hydroxysäurenanalogous hydroxy acids
ValinValine
Leucin Isoleucin Methionin Phenylalanin Histidin Tryptophan Threonin Arginin LysinLeucine Isoleucine Methionine Phenylalanine Histidine Tryptophan Threonine Arginine lysine
a-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxy- a-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxya-Hydroxy-
■isovaleriansäure■ isovaleric acid
• isocapronsäure• isocaproic acid
ß-methylvaleriansäureß-methylvaleric acid
γ-methylthiobuttersäureγ-methylthiobutyric acid
ß-phenylpropionsäureß-phenylpropionic acid
ß-imidazolpropionsäureß-imidazole propionic acid
ß-indolpropionsäureß-indole propionic acid
ß-hydroxybuttersäureß-hydroxybutyric acid
γ-guanidinovaleriansäureγ-guanidinovaleric acid
γ-aminocapronsäureγ-aminocaproic acid
Die vorstehend genannten Hydroxysäuren können oral oder parenteral als Natrium- oder Calciumsalze verabreicht v/erden, wobei Patienten, die zur Zurückhaltung von Natrium neigen, besser mit den Calciumsalzen behandelt werden. Die intravenöse Verabreichung dieser Hydroxysäuren kann in schweren Fällen von Nieren- oder Lebererkrankungen oder bei Patienten, die keine Medikamente oral aufzunehmen vermögen, häufig v/irksamer sein. Vorzugsweise werden erfindungsgemäß die L-Hydroxysäuren aufgrund ihrer wirksameren Umwandlung durch Körperenzyme in die entsprechenden Ketosäuren der jeweiligen Aminosäuren verwendet. Darüberhinaus werden mit dem Arzneimittel gemäß der Erfindung die besten Ergebnisse erhalten, wenn die dem Valin, Leucin und Isoleucin analogen Hydroxysäuren in den dreifachen Mengen der anderen Bestandteile des Arzneimittels vorliegen.The above-mentioned hydroxy acids can be administered orally or parenterally as sodium or calcium salts, patients with a tendency to withhold sodium are better treated with the calcium salts. The intravenous Administration of these hydroxy acids can be used in severe cases of kidney or liver disease or in patients who cannot take medication orally are often more effective. Preferably according to the invention the L-hydroxy acids due to their more effective conversion by body enzymes into the corresponding keto acids of the respective Amino acids used. In addition, the best results are obtained with the medicament according to the invention, when the hydroxy acids analogous to valine, leucine and isoleucine in three times the amounts of the other components of the medicinal product.
Vom praktischen Standpunkt sind nur die Hydroxysäureanalogen der ersten vier genannten Aminosäuren in Tabelle I leicht verfügbar. Demgemäß werden im Falle der letzten vier genannten Aminosäuren im allgemeinen die Aminosäuren selbstFrom a practical standpoint, only the hydroxy acid analogs are the first four named amino acids in Table I are readily available. Accordingly, in the case of the last four mentioned Amino acids generally the amino acids themselves
in den verschiedenen Ausführungsformen der Arzneimittel ge-409847/1010 in the various embodiments of the medicaments ge-409847/1010
maß der Erfindung verwendet. DarÜberhinaus kann das Natrium- oder Caleiumsalz von Phenylbrenztraubensäure, der dem Phenylanalin analogen Ketosäure, zweckmäßig als Ersatz für die dem Phenylanalin analoge Hydroxysäure verwendet werden. Histidin und Arginin oder die entsprechenden Hydroxysäureanalogen werden zur Zeit in allen Ausführungsformen der Erfindung nicht gemeinsam vernrendet. Histidin wird zur Behandlung von Nierenerkrankungen und der Behebung der Auswirkungen von Proteinmangel in der Diät verwendet, während Arginin an Stelle von Histidin bei der Behandlung von Lebererkrankungen verwendet wird.measure of the invention used. In addition, the sodium or calcium salt of phenylpyruvic acid, the keto acid analogous to phenylanaline, expediently as a substitute for the hydroxy acids analogous to phenylanaline are used. Histidine and arginine or their equivalent Hydroxy acid analogs are not currently used together in all embodiments of the invention. Histidine used to treat kidney disease and correct the effects of protein deficiency in the diet, while arginine is used in place of histidine in the treatment of liver disease.
Bei der Ausführungsform der Erfindung, die sich zur Zeit als die praktischste erweist und dabei therapeutisch entwicklungsfähig bleibt, werden die obengenannten Hydroxysäureanalogen von Valin, Methionin, Leucin und Isoleucin entweder oral oder intravenös zusammen mit der Aminosäure verabreicht, deren analoge Hydroxysäuren zur Zeit nicht leicht erhältlich sind, d.h. mit L-Tryptophan, L-Threonin, L-Lysin und entvreder L-Histidin oder L-Arginin, und mit dem Natrium- oder Caleiumsalz von Phenylbrenztraubensäure. Diese Verbindungen werden in der 1- bis 1,5-fachen täglichen Mindestmenge der entsprechenden Aminosäure (oder der Aminosäure selbst) gegeben, die gewöhnlich beim behandelten Patienten erforderlich ist. Die jeweiligen Gemische dieser Verbindungen, die die verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung darstellen, insbesondere der Verbindungen, die zur Behandlung von Nierenerkrankungen verwendet werden, werden in den meisten Fällen in vier gleichen Tagesdosen verabreicht. Natürlich kann die Dosierung der Einzelkomponenten der Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung verändert werden, wenn die Analyse des Bluts des Patienten auf die entsprechenden Aminosäuren eine anomale Bilanz zeigt.In the embodiment of the invention that is currently proves to be the most practical and at the same time therapeutically developable remains, the above-mentioned hydroxy acid analogs of valine, methionine, leucine and isoleucine become administered either orally or intravenously together with the amino acid, the hydroxy acids of which are not currently are easily available, i.e. with L-tryptophan, L-threonine, L-lysine and either L-histidine or L-arginine, and with the sodium or calcium salt of phenylpyruvic acid. These connections are 1 to 1.5 times daily The minimum amount of the corresponding amino acid (or the amino acid itself) is usually given when treated Patient is required. The respective mixtures of these compounds which the various preferred Embodiments of the invention represent, in particular of the compounds which are used for the treatment of kidney diseases are used, are administered in four equal daily doses in most cases. Of course, the dosage can of the individual components of the pharmaceutical preparations according to the invention are changed when the analysis of the Blood of the patient shows an abnormal balance for the corresponding amino acids.
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Da die Arzneimittel gemäß der Erfindung zur Behandlung mehrerer Störungen von Körperfunktionen wertvoll sind, bei denen die Proteinfiynthese und die Unterdrückung der ■KarWstoffbildung· wichtige therapeutische Rölle'n- spielen, · ist es zweckmäßig, diese Behandlungen einzeln zu betrachten, um die jeweiligen Ausführungsformen der Erfindung deutlicher abzugrenzen. Die folgende Beschreibung ist somit in die verschiedenen Erkrankungen unterteilt, die mit den Arzneimitteln gemäß der Erfindung behandelt werden. Since the medicament according to the invention for treatment several disorders of body functions are valuable, in which protein synthesis and the suppression of the formation of carbons play important therapeutic roles it is convenient to consider these treatments individually in order to understand the respective embodiments of the invention more clearly delimited. The following description is thus divided into the various diseases that be treated with the medicaments according to the invention.
Verwendung der Arzneimittel gemäß der Erfindung für die Behandlung von Nierenerkrankungen Use of the medicaments according to the invention for the treatment of kidney diseases
Im menschlichen Körper werden stickstoffhaltige Ausscheidungsprodukte durch den Abbau von Proteinen und Aminosäuren gebildet. Diese Abbauprodukte werden normalerweise durch die liieren ausgeschieden. V/enn die Nierenfunktion mangelhaft v/ird, reichern sich stickstoffhaltige Abbauprodukte bis zu toxischen Konzentrationen in den Körperflüssigkeiten an und führen zu der als Uräinie bekannten Krankheit. Eine Begrenzung des Proteingehalts der Nahrung vermindert die. Anreicherung der Abbauprodukte, kann jedoch eine negative Stickstoffbilanz zur Folge haben, die den Proteinvorrat im Körper allmählich erschöpft. Exogenes Protein kann (unzureichend) durch Aminosäuren, die oral oder parenteral verabreicht v/erden, ergänzt werden.In the human body there are nitrogen-containing waste products formed by the breakdown of proteins and amino acids. These breakdown products are normally eliminated by the allies. V / hen kidney function Inadequately v / ird, nitrogen-containing degradation products accumulate up to toxic concentrations in the body fluids and lead to the disease known as uraine. A limit on the protein content of food diminishes the. Enrichment of the breakdown products, however, can result in a negative nitrogen balance gradually depletes the body of protein. Exogenous protein can be replaced (inadequately) by amino acids that administered orally or parenterally.
Selbst bei einer solchen Behandlung reichern sich die Endprodukte des StickstoffStoffwechsels, in erster Linie Harnstoff, weiterhin an, teilweise bedingt durch den Abbau der exogenen Aminosäuren selbst.Even with such treatment, the end products of nitrogen metabolism primarily accumulate Urea, still on, partly due to the breakdown of the exogenous amino acids themselves.
Gemäß einc-r Ausführungsform der Erfindung können die Hydroxysäureanalogen von Valin, Methionin, Isoleucin, Leucin, Phenylalanin, Histidin, Tryptophan, Lysin und Threonin entweder oral oder intravenös verabreicht werden, um eineAccording to one embodiment of the invention, the hydroxy acid analogs of valine, methionine, isoleucine, leucine, Phenylalanine, histidine, tryptophan, lysine and threonine can be administered either orally or intravenously to a
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verbesserte symptomatische Reaktion bei Personen, die an Urämie leiden, hervorzuheben. Je nach Verfügbarkeit dieser Hydroxysäuren können die Aminosäuren L-Histidin, L-Tryptophan, L-Lysin und L-Threonin in einer Arzneimittelzubereitung, die außerdem a-Hydroxyisovaleriansäure, a-Hydroxy-γ-methylthiobutter säure, cc-Hydroxy-ß-methylvaleriansäure, a-Hydroxyisocapronsäure und Phenylbrenztraubensäure (als Ersatz für Phenylessigsäure) enthält, für die orale oder intravenöse Verabreichung an urämische Patienten verwendet werden.to highlight improved symptomatic response in individuals suffering from uremia. Depending on the availability of this Hydroxy acids can contain the amino acids L-histidine, L-tryptophan, L-lysine and L-threonine in one drug preparation, also a-hydroxyisovaleric acid, a-hydroxy-γ-methylthio butter acid, cc-hydroxy-ß-methylvaleric acid, Contains a-hydroxyisocaproic acid and phenylpyruvic acid (as a substitute for phenylacetic acid), for oral use or intravenous administration to uremic patients will.
Gewisse urämische Patienten sind nicht in der Lage, zu essen oder Medikamente oral einzunehmen» Demgemäß muß für parenterale Ernährung gesorgt werden. Bisher wurden Lösungen von Aminosäuren intravenös verabreicht. Wie bereits erwähnt, erwies sich eine solche Behandlung jedoch nicht als genügend wirksam. Gemäß der Erfindung können, die Hydroxysäureanalogen der vorstehend genannten Aminosäuren intravenös verabreicht werden, um den Harnstoffstickstoffgehalt im Blut zu senken und damit die Schwere des urämisehen Syndroms zu mildern, indem die Ausnutzung von Ammoniak, das aus dem Harnstoffabbau im Darmtrakt stammt, in der Proteinsynthese zu fördern. Die intravenöse Verabreichung des Arzneimittels gemäß der Erfindung ist daher besonders gut für die Behandlung von Patienten geeignet, die an schwerer Urämie leiden. Eine Mindesttagesdosis für die intravenöse Verabreichung bei einer praktischen Ausführungsform des Arzneimittels gemäß der Erfindung hat folgende Zusammensetzung:Certain uremic patients are unable to eat or take medication orally »Accordingly, must for parenteral Diet to be taken care of. So far, solutions of amino acids have been administered intravenously. As already mentioned, however, such treatment was not found to be sufficiently effective. According to the invention, the hydroxy acid analogs of the above amino acids can be administered intravenously to lower the level of urea nitrogen in the blood and thus to alleviate the severity of the uraemic syndrome, by promoting the use of ammonia, which comes from the breakdown of urea in the intestinal tract, in protein synthesis. The intravenous administration of the medicament according to the invention is therefore particularly good for the treatment of Suitable for patients suffering from severe uremia. A minimum daily dose for intravenous administration in a practical embodiment of the medicament according to the invention has the following composition:
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- ίο -- ίο -
Menge ' VerbindungCrowd 'connection
1,5 - 2,5 g Phenylbrenztraubensäure; Natrium- oder1.5-2.5 g of phenylpyruvic acid; Sodium or
CalciumsalzCalcium salt
2,0— 4,0 g α-Hydroxyisovaleriansäure; Natrium- oder2.0-4.0 g of α-hydroxyisovaleric acid; Sodium or
CalciumsalzCalcium salt
3*0 - 5*0 g a-Hydroxyisocapronsäure; Natrium- oder3 * 0-5 * 0 g of a-hydroxyisocaproic acid; Sodium or
CalciumsalzCalcium salt
2,5 - 3>>5 g oc-Hydroxy-ß-methylvaleriansäure; Natriumoder Calciumsalz2.5-3 >> 5 g of oc-hydroxy-β-methylvaleric acid; Sodium or Calcium salt
1,5 - 2,5 S a-Hydroxy-y-methylthiobuttersäure; Natriumoder Calciumsalz1.5-2.5 S α-hydroxy-γ-methylthiobutyric acid; Sodium or Calcium salt
— 0,54 g L-Histidin- 0.54 g of L-histidine
<—-0,8 g L-Lysinmonohydrochlorid < -0.8 g of L-lysine monohydrochloride
^-w 0,5 S L-Threonin^ -w 0.5 S L-threonine
^, 0,25 g L-Tryptophan^, 0.25 g L-tryptophan
Eine Lösung des Arzneimittels wird hergestellt, indem man zuerst das Natrium- oder Calciumsalz von Phenylbrenztraubensäure in 50 ml destilliertem Wasser durch Erwärmen auflöst und dann die übrigen Komponenten des Gemisches der erhaltenen Lösung zusetzt. Nach erfolgter Auflösung aller Substanzen wird die Lösung durch Milliporenfiltration sterilisiert und auf Sterilität und Pyrogenfreiheit getestet. Die Lösung wird bis zum Gebrauch eingefroren. Zum Gebrauch wird die Lösung auf Raumtemperatur aufgetaut und mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser auf 250 bis 400 ml verdünnt. Die hierbei erhaltene isotonische Lösung hat einen neutralen p^-Wert und eignet sich für die intravenöse Verabreichung. Die Lösung ist wenigstens 24 Stunden (und langer) bei Raumtemperatur stabil. Die intravenöse Verabreichung der Lösung wird gewöhnlich über eine Zeit von drei bis vier Stunden vorgenommen. In gewissen Fällen kann mehr als eine Infusion täglich gegeben werden.A solution of the drug is made by first adding the sodium or calcium salt of phenylpyruvic acid Dissolve in 50 ml of distilled water by heating and then the remaining components of the mixture obtained Solution clogs. After all substances have dissolved, the solution is sterilized by millipore filtration and tested for sterility and freedom from pyrogens. The solution is frozen until used. The solution becomes use thawed to room temperature and diluted to 250 to 400 ml with sterile, pyrogen-free water. The one here The isotonic solution obtained has a neutral p ^ value and is suitable for intravenous administration. The solution is stable for at least 24 hours (and longer) at room temperature. Intravenous administration of the solution is made usually done over a period of three to four hours. In certain cases, more than one infusion per day can be used are given.
Da angenommen wird, daß die in dieser Weise dem Körper zugeführten Hydroxysäuren durch die enzymatische Wirkung desSince it is believed that the in this way supplied to the body Hydroxy acids through the enzymatic action of the
Körpers in die entsprechenden Ketosäuren umgewandelt v/erden, 409847/1010 Body converted into the corresponding keto acids v / earth, 409847/1010
- li -- li -
ist es verständlich, daß die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel auch wirksam in Kombination mit zusätzlichen Versuchen, den Harnstoffabbau im Körper zu vermindern und hierdurch die Geschwindigkeit der Harnstoff bildung durch die Leber auf ein Minimum herabzusetzten, angewandt werden kann.it is understandable that the treatment with the invention Medicines also effective in combination with additional attempts to reduce the breakdown of urea in the body and thereby reducing the rate of urea formation by the liver to a minimum can be.
Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels für die Behandlung von LebererkrankungenUse of the medicament according to the invention for the treatment of liver diseases
Die Behandlung von Lebererkrankungen, z.B. solchen, die durch Hyperammonämie und portal-systemische Enzophalopathie gekennzeichnet sind, bestand bisher in Versuchen, die Freisetzung von Ammoniak im Intestinum zu vermindern, da der unter diesen Bedingungen vorliegende hohe Ammoniakgehalt im peripheren Blut für verantwortlich für die Symptome der Störungen gehalten wird. . Ferner ist gewöhnlich eine Beschränkung der Proteinaufnahme erforderlich. Die übliche Behandlung besteht in einer Verminderung der Bakterienflora des Intestinums durch orale Verabreichung von schwer resorbierten Antibiotika wie Neomycin. Die als portal-systemische oder portokavale Enzophalopathie bekannte Krankheit, ein Zustand, bei dem der Pfortaderkreislauf, der das Intestinum drainiert, anomal mit dem Körperkreislauf in Verbindung steht, hat zur Folge, daß Ammoniak in den Körperkreislauf gelangt, was zu Veränderungen der Hirn- und Nervenfunktion führt. Ammoniak reichert sich somit im Blut an, anstatt in der Leber in Harnstoff umgewandelt zu werden, wie es normalerweise der Fall sein vairde. Patienten, die an dieser Krankheit leiden, haben mangelhafte Leberfunktionen und können kein Protein vertragen. Auch hier konzentriert sich die bisherige Behandlung auf Versuche, die Ammoniakbildung im Intestinum mit Hilfe von Antibiotika, Lactulose oder Kathartica zu reduzieren. Zwar glaubt man heute, daß diese Personen im allgemeinen an Proteinmangelzuständen leiden,jedoch ist die Verabreichung von Aminosäuren aufgrund der zusätzlichen Belastung mit Ammoniak, das durch den schließlichen 409847/1010Treatment of liver diseases, e.g. those caused by hyperammonaemia and portal systemic enzophalopathy are characterized, so far there have been attempts to reduce the release of ammonia in the intestine, since the under These conditions present high levels of ammonia in the peripheral blood responsible for the symptoms of the Interference is kept. . Furthermore, there is usually a limitation of protein intake required. The usual treatment is to reduce the bacterial flora of the intestine by oral administration of hard-to-absorb antibiotics such as neomycin. The as portal-systemic or portocaval encephalopathy known disease, a condition in which the portal circulation that the intestine drained, abnormally in connection with the body circulation, has the consequence that ammonia in the body circulation which leads to changes in brain and nerve function. Ammonia thus accumulates in the blood instead of in the liver getting converted to urea, as it would normally be vairde. Patients who participated in this Suffer from illness, have deficient liver functions and can no protein tolerated. Here, too, the previous treatment has focused on attempts to prevent ammonia formation in the To reduce intestine with the help of antibiotics, lactulose or kathartica. Today it is believed that this Individuals generally suffer from protein deficiency conditions, however is the administration of amino acids due to the additional ammonia exposure caused by the eventual 409847/1010
- 12 Abbau der Aminosäuren gebildet wird, kontraindiziert>- 12 degradation of amino acids is formed, contraindicated>
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung ermöglichen eine wirksame Behandlung dieser Lebererkrankungen durch Förderung der Ausnutzung des zirkulierenden Ammoniaks in der Proteinsynthese. Dies führt zu einer teilweisen Behebung des Proteinmangels. Der Ammoniakgehalt im Blut wird somit vermindert aufgrund der Verbindung stickstoffhaltiger Harnstoffvorstufen wie Ammoniak mit den durch enzymatische Wirkung des Körpers auf die mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel in den Körper eingeführten Hydroxysäuren gebildeten Ketosäureanalogen geviisser essentieller Aminosäuren. Diese Verbindung führt zu Bildung essentieller Aminosäuren, die die Ernährungsstörung beheben, während sie die toxischen Wirkungen des Ammoniaks im Kreislauf vermindern.The medicaments according to the invention enable these liver diseases to be effectively treated by promoting the Utilization of circulating ammonia in protein synthesis. This leads to a partial elimination of the protein deficiency. The ammonia content in the blood is thus reduced due to the combination of nitrogen-containing urea precursors such as ammonia with the enzymatic action of the body on with the medicament according to the invention in the Hydroxy acids introduced into the body form keto acid analogs of clear essential amino acids. This connection leads to the formation of essential amino acids that correct the nutritional disorder while reducing the toxic effects of the Reduce ammonia in the circulation.
Diese spezielle Ausführungsform des Arzneimittels gemäß der Erfindung enthält die Hydroxysäureanalogen von Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Lysin, Tryptophan, Threonin und Arginin. Aus praktischen Gründen kann die Verfügbarkeit der Hydroxysäureanaloge der 4 letzterwähnten Aminosäuren die Verwendung von L-Tryptophan, L-Threonin, L-Lysinmonohydrochlorid und L-Argin notwendig machen.Zusätzlich können die Natrium-oder Calciumsalze von Phenylbrenztraubensäure anstelle der dem Phenylalanin analogen Hydroxysäure verwendet werden. Es ist hier zu betonen,daß diese Ausführungsform des erfindungsgemässen Arzneimittels sich von der vorstehend im Zusammenhang mit der Behandlung von Nierenerkrankungen beschriebenen Ausführungsform nur im Ersatz von Histidin durch Arginin unterscheidet.This special embodiment of the medicament according to the Invention contains the hydroxy acid analogs of valine, leucine, isoleucine, methionine, phenylalanine, lysine, tryptophan, threonine and arginine. For practical reasons, the availability of the hydroxy acid analogs of the last 4 amino acids the use of L-tryptophan, L-threonine, L-lysine monohydrochloride and L-argin. In addition, the sodium or calcium salts of phenylpyruvic acid can be used instead the hydroxy acid analogous to phenylalanine can be used. It should be emphasized here that this embodiment of the medicament according to the invention differs from that described above in connection with the treatment of kidney diseases Embodiment only in the replacement of histidine by Arginine is different.
Diese Ausführungsform des Arzneimittels gemäß der Erfindung kann oral als Gemisch in salzfreier Rinderboullion oder in ^ Gelatinekapseln verabreicht werden. Eine für die intravenöse Verabreichung geeignete Lösung kann in der gleichen Weise, wie oben für die Herstellung des zur intravenösen Behandlung von Nierenerkrankungen verwendeten Gemisches beschrieben, hergestellt werden. Die orale oder intravenöse VerabreichungThis embodiment of the medicament according to the invention can be administered orally as a mixture in salt-free beef bouillon or in ^ Gelatin capsules are administered. A solution suitable for intravenous administration can be prepared in the same way as described above for the preparation of the mixture used for the intravenous treatment of kidney diseases, getting produced. Oral or intravenous administration
409847/1010 °409847/1010 °
könnte einmal bis dreimal täglich gegeben werden. Eine Lösung
für die intravenöse Verabreichung würde die folgende Zusammensetzung haben:
Menge Verbindung could be given once to three times a day. A solution for intravenous administration would have the following composition:
Lot of connection
1,0 bis 2,0 g Pheny!brenztraubensäure; Natrium- oder1.0 to 2.0 grams of pheny! Pyruvic acid; Sodium or
GalciurasalzGalciura salt
4,0 bis 8,0 g a-Hydroxyisovaleriansäurej Natrium- oder4.0 to 8.0 g of a-hydroxyisovaleric acidj sodium or
CalciumsalzCalcium salt
3,0 bis 5,0 g α-Hydroxyisocapronsäurej Natrium oder3.0 to 5.0 g of α-hydroxyisocaproic acid sodium or
CalciurasalzCalciura salt
4,0 bis 6,0 g a-Hydroxy-7-methylthiobuttersäurej4.0 to 6.0 g of a-hydroxy-7-methylthiobutyric acid j
Natrium- oder CalciumsalzSodium or calcium salt
0,8 bis 1,5 B a-Hydroxy-ß-methylvaleriansäurej0.8 to 1.5 B α-hydroxy-β-methylvaleric acid j
natrium- oder Calciumsalzsodium or calcium salt
etwa 0,1 g Ir-Tryptophanabout 0.1 g of Ir-tryptophan
etwa 0,4 g L-Threoninabout 0.4 g of L-threonine
etwa 0,4 g Ir-Lysinmonohydrochloridabout 0.4 g of Ir-lysine monohydrochloride
1,0 bis 4,0 g !-Arginin1.0 to 4.0 g! -Arginine
Die Behandlung mit den vorstehend beschriebenen Arzneimitteln führt zu einem Anstieg der Konzentration essentieller Aminosäuren im Körperplasma und zu einer Verminderung der Ammoniakgehalte im Blut, Der neurologische Status der in dieser V/eise behandelten Patienten wird ebenfalls verbessert. Diese Wirkungen sind jedoch vorübergehend, so daß eine tägliche Behandlung erforderlich ist. Die Behandlung von Lebererkrankungen gemäß der Erfindung -s wird hierbei durch Förderung der Proteinsynthese im Körper und Senkung des Ammoniakgehalts im Blut erreicht, wodurch die Harnstoffbildung wirksam unterdrückt wird. Es kann nachgewiesen, daß die Umwandlung der mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verabreichten Hydroxysäuren in die entsprechenden Aminosäuren im normalen Muskelgewebe stattfindet und eine Abschwächung der auf hohen Ammoniakgehalt im Blut zurückzuführenden symptomatischen Reaktionen und eine teilweise Behebung des Proteinmangels zur Folge hat. Diese erwünschten Ergebnisse sind auf die Verbindung der stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen, z.B. Ammoniak, im Blut mit den Ketosäuren zurückzuführen, die im Körper durch enzymatische Wirkung auf die mit den erfindungsgernäßen Arzneimitteln zugeführten Hydroxysäuren 409847/101 0 Treatment with the drugs described above leads to an increase in the concentration of essential amino acids in the body plasma and a decrease in the ammonia content in the blood. The neurological status of the patients treated in this way is also improved. However, these effects are temporary, so that daily treatment is required. The treatment of liver disease according to the invention -s is achieved in this case by promoting the protein synthesis in the body and reducing the ammonia content in the blood, thereby effectively suppressing the formation of urea. It can be shown that the conversion of the hydroxy acids administered with the medicaments according to the invention into the corresponding amino acids takes place in normal muscle tissue and that the symptomatic reactions due to high ammonia content in the blood are weakened and the protein deficiency is partially remedied. These desired results can be traced back to the connection of the nitrogen-containing urea precursors, for example ammonia, in the blood with the keto acids which are produced in the body by enzymatic action on the hydroxy acids 409847/1010 supplied with the medicaments according to the invention
gebildet worden sind.have been formed.
Verwendung des erfindungssemäßen Arzneimittels zur Behandlung der Folgen des Entzuges von diätetischem Protein Use of the medicament according to the invention for treating the consequences of the withdrawal of dietary protein
Proteinmailgel tritt gewöanlich als Folge der geringen Zufuhr von Protein in <ier Nahrung auf, Die hier beschriebene AusfUhrungsform des Arzneimittels gemäß der Erfindung soll den exogenen Proteinbedarf in einer solchen Weise reduzieren, daß das Protein tatsächlich im Körper erhalten bleibt. Im allgemeinen ist diese AusfUhrungsform des Arzneimittels gemäß der Erfindung mit der vorstehend im Zusammenhang mit der Behandlung von Nierenerkrankungen beschriebenen AusfUhrungsform identisch, außer daß das L-Histidin oder dieihm analoge Hydroxysäure weggelassen werden kann. Das Arzneimittel würde dann die Hydroxysäureanalogen von Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin, Lysin, Threonin und Tryptophan enthalten. Die dem Histidin analoge Hydroxysäure kann ebenfalls als Komponente des Gemisches verwendet werden. Als Alternative und aufgrund der praktischen Verfügbarkeit kann das Gemisch unter Verwendung der Aminosäuren L-Lysin, L-Threonin, L-Tryptophan und L-Histidin an Stelle der analogen Hydroxysäuren hergestellt werden.kie Natrium- oder Calciumsalze der Phenylbrenztraubensäure können anstelle der Hydroxysäureanaloge von Phenylalanin verwendet werden. Dieses Gemisch wird höchstwahrscheinlich oral verabreicht, könnte jedoch, falls erforderlich, auch intravenös verabreicht werden.=Protein enamel gel usually occurs as a result of low levels Intake of protein in <ier foods, those described here Embodiment of the medicament according to the invention aims at the exogenous protein requirement in such a way reduce the fact that the protein is actually retained in the body. In general, this embodiment is the Medicament according to the invention with the one above in connection with the treatment of kidney diseases The embodiment described is identical, except that the L-histidine or the hydroxy acid analogous to it is omitted can be. The drug would then have the hydroxy acid analogs of valine, leucine, isoleucine, methionine, phenylalanine, Contain lysine, threonine and tryptophan. The hydroxy acid analogous to histidine can also be used as Component of the mixture can be used. As an alternative, and due to practical availability, the mixture using the amino acids L-lysine, L-threonine, L-tryptophan and L-histidine instead of the analogous hydroxy acids can be produced. kie sodium or Calcium salts of phenylpyruvic acid can be used in place of the hydroxy acid analogs of phenylalanine. This Mixture will most likely be given orally, but could be given intravenously if necessary be. =
Es kann nachgewiesen werden, daß durch die Verabreichung dieser Ausführungsform des Arzneimittels gemäß der Erfindung die Harnstoffbildung aus den stickstoffhaltigen Harnstoffvorstufen dadurch unterbunden wird, daß diese Vorstufen für die Bildung von Aminosäuren ausgenutzt werden, wie vorstehend beschrieben. Di^ese Behandlung führt zu einer solchen Veränderung des StoffWechselmechanismusIt can be demonstrated that by administering this embodiment of the medicament according to the invention urea formation from nitrogenous Urea precursors is prevented in that these Precursors for the formation of amino acids can be exploited, as described above. This treatment leads to such a change in the metabolic mechanism
409847/1010409847/1010
des Körpers", daß die Harnstoffbildung und damit der Proteinbedarf selbst noch einige Zeit nach dem Aufhören der Behandlung vermindert wird. Die in dieser Weise behandelten Patienten werden somit in stärkerem Maße in die Lage versetzt, Protein als Folge der Behandlung rnit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zu konservleren. Es ist zu vemerken, daß zwar noch Protein aus dem Körper verloren &eht, daß jedoch die Fähigkeit des Körpers, Protein zu konservieren, gesteigert und hierdurch der Bedarf an exogenem Protein verringert wird.of the body "that the production of urea and thus the protein requirement itself continues for some time after it has stopped treatment is reduced. The patients treated in this way are thus to a greater extent in enables protein to be conserved as a result of treatment with the medicament according to the invention. It It should be noted that there is still protein from the body lost & eht, but that the ability of the body Preserve protein, thereby reducing the need for exogenous protein.
409847/1 01 0409847/1 01 0
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