Verfahren zur Darstellung von disubstituierten Carbaminsäureestern
Nach dem Verfahren des Patents 544 2i z werden disubstituierte Carbaminsäureester@
dadurch gewonnen, daß man Dialkyl-, Arylalkyl- oder Diarylcarbaminsäurehalogenide
auf Alkalisalze der basisch substituierten Phenole einwirken läßt.Process for the preparation of disubstituted carbamic acid esters
According to the method of patent 544 2i z, disubstituted carbamic acid esters @
obtained by using dialkyl, arylalkyl or diarylcarbamic acid halides
can act on alkali salts of the basic substituted phenols.
Es wurde nun gefunden, daß man an Stelle der Alkalisalze der basisch
substituierten Phenole vorteilhaft die freien Phenole verwenden kann.It has now been found that, instead of the alkali metal salts, the basic
substituted phenols can advantageously use the free phenols.
Die Darstellung der Alkalisalze der basisch substituierten Phenole,
die in den meisten Fällen leicht vom Luftsauerstoff angegriffen
2ROH+R'R"NCOCl>ROCONR'R"+ROH,HCI
In dieser Gleichung bedeuten R einen @ basisch substituierten Phenolrest, R' und
R" Alkyl oder Aryl oder Aralkyl oder beide zusammen die Kohlenstoffkette eines Piperidinringes.
Es ist indessen nicht notwendig, an diesen Mengen festzuhalten. Man kann auch werden
und begierig Wasser aufnehmen, ist wegen diesen unangenehmen Eigenschaften oft mit
Schwierigkeiten verbunden. Bei der Verwendung der freien Phenole können diese Schwierigkeiten
umgangen werden. Die Einwirkung der disubstituierten Carbaminsäurechloride auf die
basisch substituierten Phenole kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
erfolgen. Meist ist es zweckmäßig, z Mol. Carbaminsäurechlorid auf 2 Mol. des basisch
substituierten Phenols zu verwenden.. Die Reaktion findet nach folgender Gleichung
statt: andere Mengenverhältnisse der Ausgangsverbindungen verwenden, z. B. äquimolekulare
Mengen, was besonders vorteilhaft ist, wenn man Arylalkylcarbaminsäurechloride auf
Phenole, die eine quartäre basische Gruppe enthalten, einwirken läßt. Hier dient
die frei
werdende Halogenwasserstoffsäure zum Neutralisieren des
quartärenAinmoniumhydroxyds, und es bildet sich unmittelbar das Halogenid des disubstituierten
Carbaminsäureesters der quartären Phenolverbindung. Die Reaktionsbedingungen, z.
B. die Temperatur, können in weiten Grenzen verändert werden. Beispiel r Eine Lösung
von 4.2 Teilen Dimethylaininophenol und 25 Teilen a-Methylpiperidin-N-carbonsäurechlorid
(ein bei i2o°/i5 mm siedendes 01, erhalten durch Zusatz von o:-Pipecolin
zu einer benzolischen Phosgenlösung, Abtrennen des Pipecolinhydrochlorids und nachfolgende
Destillation) in 6o Teilen Benzol wird 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch
wird abgekühlt, mit 3o Teilen Wasser zum Lösen des gebildeten Dimethylaminophenolhydrochlorids
gewaschen, die Benzolschicht mit io Teilen io°%oiger kalter Natronlauge durchgeschüttelt,
abgetrennt und nach nochmaligem Waschen mit Wasser mit Pottasche getrocknet. Aus
den vereinigten wässerigen Schichten läßt sich etwa die Hälfte des angewandten Dimethylaminophenols
zurückgewinnen. Das Benzol wird abdestilliert und der zurückbleibende N-Pipecolylcarbonsäureester
des m-Dimethylaminophenols bei 23o°/i2 mm destilliert. Durch Umsetzung mit Methylbromid
in Aceton bildet sich das quartäre Bromid vom Schmelzpunkt i86°. Das quartäre Salz
ist in Wasser leicht löslich.The representation of the alkali salts of the basic substituted phenols, which in most cases are easily attacked by atmospheric oxygen 2ROH + R'R "NCOCl>ROCONR'R" + ROH, HCI
In this equation, R denotes a basic substituted phenol radical, R 'and R "denote alkyl or aryl or aralkyl or both together the carbon chain of a piperidine ring. However, it is not necessary to adhere to these amounts. One can also become eager to absorb water Often associated with difficulties because of these unpleasant properties. When using the free phenols, these difficulties can be circumvented. The action of the disubstituted carbamic acid chlorides on the basic substituted phenols can take place in the presence or absence of a solvent. In most cases, it is expedient to add 2 moles of carbamic acid chloride to 2 moles of the basic substituted phenol .. The reaction takes place according to the following equation: Use other proportions of the starting compounds, e.g. equimolecular amounts, which is particularly advantageous when using arylalkylcarbamic acid chlorides on phenols which contain a quaternary basic group , e has an effect. Here the liberated hydrohalic acid serves to neutralize the quaternary ammonium hydroxide, and the halide of the disubstituted carbamic acid ester of the quaternary phenol compound is formed immediately. The reaction conditions, e.g. B. the temperature can be changed within wide limits. Example r A solution of 4.2 parts of dimethylphenol and 25 parts of a-methylpiperidine-N-carboxylic acid chloride (an oil boiling at 120 ° / 15 mm , obtained by adding o: -pipecoline to a benzene phosgene solution, separating off the pipecolin hydrochloride and subsequent distillation) in 60 parts of benzene are heated on the steam bath for 6 hours. The mixture is cooled, washed with 30 parts of water to dissolve the dimethylaminophenol hydrochloride formed, the benzene layer is shaken with 10 parts of 10% cold sodium hydroxide solution, separated and, after washing again with water, dried with potash. About half of the dimethylaminophenol used can be recovered from the combined aqueous layers. The benzene is distilled off and the remaining N-pipecolylcarboxylic acid ester of m-dimethylaminophenol is distilled at 230 ° / 12 mm. Reaction with methyl bromide in acetone forms the quaternary bromide with a melting point of i86 °. The quaternary salt is easily soluble in water.
Beispiel 2 Ein Gemisch von 165 Teilen m-Diäthylaminophenol und i i
o Teilen Dimethylcarbamins:äurechorid wird langsam im Graphitbad erhitzt. Bei etwa
i io° findet lebhafte Reaktion statt, und das Gemisch gerät bald ins Kochen. Nach
2stündigem Erhitzen wird abgekühlt, mit 3oo Teilen Äther und Zoo Teilen Wasser geschüttelt,
die Ätherschicht abgetrennt und mit 5o Teilen io°/oiger Natronlauge und darauf wieder
mit Wasser gewaschen, mit Pottasche getrocknet und im Vakuum destilliert. Der Dimethylcarbaminsäureeester
des m-Diäthylaminophenols siedet bei 2io° und 15 mm und bildet ein wasserlösliches
jodmethylat vom Schmelzpunkt 139°, welches das Physostigmin an Wirksamkeit übertrifft.
Beispiel 3 Zu einer alkoholischen Lösung von m-Oxyphenyltrimethylammoniumhydroxyd,
erhalten durch Einwirkung von 12,5 Teilen Silber->r 5,6 Teilen Kaliumhydroxyd auf
28 Teile m-Oxyphenyltrimethylammoniumbromid in i5o Teilen Alkohol und Entfernen
des anorganischen jodids durch Filtration, setzt man 17 Teile Methylphenylcarbaminsäurechlorid.
Die Reaktion findet unter Selbsterwärmung statt und wird durch 2stündiges Kochen
auf dem Dampfbad beendet, wobei das anfangs alkalische Reaktionsgemisch neutral
wird. Das gebildete quartäre Chlorid ist in Alkohol sehr leicht löslich und wird
zweckmäßig in das Bromid umgewandelt, wofür man den Alkohol im Vakuum abdestilliert
und den- Rückstand mit einer Lösung von ii Teilen Natriumbromid in iooTeilen Methylalkohol
umsetzt. Dabei wird Natriumchlorid ausgeschieden; dieses wird entfernt, die Lösung
zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 5o Teilen heißem, absolutem Alkohol aufgenommen,
von geringen Mengen Natriumchlorid und -bromid durch Filtration befreit-und abgekühlt.
Es scheidet sich der Methylphenylcarbaminsäureester des m-Oxyphenoltrimethylammoniumbromids
aus. Beispiel ¢ Ein Gemisch von 28 Teilen m-Dimethylaminophenol und i8,5 Teilen
Methylbenzylcarbaminsäurechlorid, weiches auf analoge Weise wie das Chlorid in Beispiel
i erhalten worden ist, wird auf dem Dampfbad 6 Stunden erhitzt und nach Zusatz von
Benzol wie in Beispiel i aufgearbeitet. Der Methylbenzylcarbaminsäureester des m-Dimethylaminophenols
siedet bei 27o° und 14111111. Mit Methylbromid bildet sich nach ?tägigem Stehen
das bei 154° schmelzende quart,äre Bromid.Example 2 A mixture of 165 parts of m-diethylaminophenol and i i
o Share dimethylcarbamine: acid chloride is slowly heated in a graphite bath. At about
There is a vigorous reaction and the mixture soon boils. To
2 hours of heating is cooled, shaken with 300 parts of ether and zoo parts of water,
the ether layer was separated and treated with 50 parts of 10% sodium hydroxide solution and then again
washed with water, dried with potash and distilled in vacuo. The dimethylcarbamic acid ester
of the m-diethylaminophenol boils at 20 ° and 15 mm and forms a water-soluble one
iodomethylate with a melting point of 139 °, which is more effective than physostigmine.
Example 3 To an alcoholic solution of m-Oxyphenyltrimethylammoniumhydroxyd,
obtained by the action of 12.5 parts of silver -> r 5.6 parts of potassium hydroxide
28 parts of m-oxyphenyltrimethylammonium bromide in 150 parts of alcohol and removal
of the inorganic iodide by filtration, 17 parts of methylphenylcarbamic acid chloride are added.
The reaction takes place with self-heating and is made by boiling for 2 hours
Completed on the steam bath, the initially alkaline reaction mixture being neutral
will. The quaternary chloride formed is very easily soluble in alcohol and will
expediently converted into the bromide, for which purpose the alcohol is distilled off in vacuo
and the residue with a solution of ii parts of sodium bromide in 100 parts of methyl alcohol
implements. Sodium chloride is excreted in the process; this is removed, the solution
evaporated to dryness, the residue taken up in 50 parts of hot, absolute alcohol,
freed from small amounts of sodium chloride and bromide by filtration and cooled.
The methylphenylcarbamic acid ester of m-oxyphenoltrimethylammonium bromide separates
the end. Example [A mixture of 28 parts of m-dimethylaminophenol and 18.5 parts
Methylbenzylcarbamic acid chloride, soft in a manner analogous to the chloride in Example
i has been obtained, is heated on the steam bath for 6 hours and, after the addition of
Benzene worked up as in Example i. The methylbenzylcarbamic acid ester of m-dimethylaminophenol
boils at 27o ° and 14111111. Forms with methyl bromide after standing for a day
quart, which melts at 154 °, is bromide.